化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求及常見問題分析

國家食品藥品(yàopǐn)監(jiān)督局藥品(yàopǐn)審評中心原副主任、研究員孔英梅化學(xué)藥品藥學(xué)研究的技術(shù)要求(yāoqiú)及常見問題分析

精品資料1、未在國內(nèi)外上市銷售(xiāoshòu)的藥品。

2、改變給藥途徑尚未在國內(nèi)外上市銷售(xiāoshòu)的制劑。

3、已在國外上市銷售(xiāoshòu)但尚未在國內(nèi)上市銷售(xiāoshòu)的藥

品。

4、改變已上市銷售(xiāoshòu)鹽類藥物的酸根、堿基（或者

金屬元素）,但不改變其藥理作用的原料藥及其

制劑。

5、改變國內(nèi)已上市銷售(xiāoshòu)藥品的劑型，但不改變給

藥途徑的制劑。

6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。注冊(zhùcè)分類：

幻燈片1精品資料注冊分類及申報(bào)(shēnbào)資料項(xiàng)目要求資料分類資料項(xiàng)目注冊分類及資料項(xiàng)目123456綜述資料１——６++++++藥學(xué)研究資料7++++++8+*5++*5*59++++-+10++++++119++++++12++++++15++++++藥理毒理研究資料16-27臨床研究資料28——32+++++△幻燈片1.1精品資料*5的要求

國產(chǎn)原料藥：1、原料藥生產(chǎn)企業(yè)的《營業(yè)執(zhí)照》；2、《藥品生產(chǎn)許可證》；3、《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認(rèn)證證書；4、銷售發(fā)票；5、檢驗(yàn)報(bào)告書；6、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。進(jìn)口原料藥：1、《進(jìn)口藥品注冊證》或者(huòzhě)《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》；2、口岸藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)報(bào)告書；3、藥品標(biāo)準(zhǔn)等。

幻燈片1.2精品資料No.8原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料;No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；No.10質(zhì)量(zhìliàng)研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；No.14藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料?；脽羝?精品資料No.8原料藥生產(chǎn)工藝(gōngyì)

1、工藝(gōngyì)路線有依據(jù)；2、操作步驟要具體；3、注意對中試工藝(gōngyì)的研究?；脽羝?精品資料工藝路線有依據(jù)1、創(chuàng)制的：說明設(shè)計(jì)的依據(jù)和原理；2、仿制的：提供(tígōng)幾種不同的文獻(xiàn)路線；分析比較各路線的優(yōu)缺點(diǎn)；說明不采用路線的原因；詳述采用路線的理由。注意：有無改進(jìn)，如有改進(jìn)，詳述如何改進(jìn)，改進(jìn)依據(jù)。幻燈片3.1精品資料操作步驟要具體1、合成流程圖；2、每步操作的文字說明（參數(shù)范圍(fànwéi)、收率）；3、詳述末步反應(yīng)及原料藥的分離純化過程；4、提供實(shí)際操作的一個(gè)實(shí)例?；脽羝?.2精品資料每一步操作的文字說明1、反應(yīng)所用典型設(shè)備；2、反應(yīng)物（起始原料、中間體）；3、采用的溶劑、催化劑或試劑名稱及其數(shù)量；4、反應(yīng)條件(tiáojiàn)：如：反應(yīng)溫度、時(shí)間、壓力、PH等；5、各步反應(yīng)終點(diǎn)的控制措施；6、混合及分離過程；7、起始原料及中間體可能純化過程；8、收率范圍（粗品/純品，純品重量和百分比）幻燈片3.2.1精品資料No.8制劑的處方和工藝1、完整的處方及依據(jù)；⑴臨床需要⑵原料藥理化特性2、詳細(xì)的處方篩選過程(guòchéng)3、工藝流程圖4、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)5、合理詳細(xì)制備工藝，尤其是中試生產(chǎn)規(guī)模工藝?；脽羝?精品資料制劑處方(chǔfāng)依據(jù)1、臨床需要⑴急癥用藥:硝酸甘油口含片⑵長期用藥:糖尿病患者服用控釋片⑶老年用藥⑷兒童用藥2、原料藥本身的理化特點(diǎn)，穩(wěn)定性情況?；脽羝?.1精品資料詳細(xì)的處方篩選1、主藥與輔料的相互作用研究；2、包裝材料對主藥和輔料的影響；3、篩選方法的建立⑴優(yōu)選法⑵拉丁方設(shè)計(jì)法⑶平行比較法4、選擇輔料的作用，選定輔料的依據(jù)，數(shù)量確定。（不同輔料）（同種作用的輔料）5、評價(jià)(píngjià)指標(biāo)，考察項(xiàng)目，據(jù)劑型特點(diǎn)而確定。⑴基本性能評價(jià)(píngjià)⑵穩(wěn)定性評價(jià)(píngjià)(影響因素試驗(yàn))幻燈片4.2精品資料制劑輔料的要求（藥監(jiān)注函568號文）1、國家標(biāo)準(zhǔn)（中國藥典、部頒）2、進(jìn)口輔料附進(jìn)口許可證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及口岸檢驗(yàn)報(bào)告3、習(xí)用輔料,提供依據(jù)并制訂相應(yīng)(xiāngyīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)4、特殊需要、用量較小輔料：指國外藥典上收載，國外制劑上使用過的輔料，提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)結(jié)果。5、食品添加劑：提供依據(jù)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。6、國內(nèi)外未使用過輔料，按新輔料與制劑同時(shí)申報(bào)。幻燈片4.2.1精品資料制劑中試生產(chǎn)規(guī)模1、基于小試制劑處方和制備工藝（儀器設(shè)備和操作流程）2、放大試驗(yàn)，盡量與大生產(chǎn)接近(jiējìn)，至少以10000為計(jì)。3、連續(xù)三批以上產(chǎn)品按全檢質(zhì)量評定。4、自檢和省級藥檢所復(fù)核后可用于臨床研究。幻燈片4.3精品資料在No.8原料藥申報(bào)(shēnbào)資料中存在的問題1、缺少中間體的質(zhì)控方法及指標(biāo)，亦無文獻(xiàn)參考數(shù)據(jù)，尤其是分子結(jié)構(gòu)中，有多個(gè)手性碳的立體異構(gòu)體。2、關(guān)鍵（外購）中間體無可靠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、無反應(yīng)終點(diǎn)控制的方法。4、三廢處理簡單。

（實(shí)例分析存在的問題）。幻燈片5精品資料在No.8制劑(zhìjì)申報(bào)資料中存在問題1、輔料選擇中未掌握主藥和輔料的相互作用。2、設(shè)計(jì)處方中未掌握主藥和輔料的理化性質(zhì)。3、缺少所研制劑(zhìjì)型特點(diǎn)評價(jià)。4、制劑(zhìjì)工藝不合理。5、缺少中試放大試驗(yàn)考察。

（實(shí)例分析存在問題）幻燈片6精品資料No.9確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組份1、測試(cèshì)樣品的要求：純度＞99%（按申報(bào)生產(chǎn)工藝所制訂）2、對照品的要求：合法的來源證明、批號、純度（包括提取、精制方法）3、測試(cèshì)的方法：元素分析，IR、UV、NMR、MS、單晶X-射線衍射，熱分析（差熱、熱重）4、選擇結(jié)構(gòu)確證方法：據(jù)樣品特點(diǎn)，區(qū)別對待5、解析要全面，分析須正確?；脽羝?精品資料元素分析要求1、詳細(xì)說明(shuōmíng)使用儀器、測試方法及條件（尤其測試樣品的預(yù)處理方法條件）2、除氧外，其余各元素均應(yīng)測定（除C、H、N外，其他元素測定采用的方法和條件）3、同一樣品測定兩次，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)同時(shí)列出，不可取平均值。4、列出計(jì)算理論值所依據(jù)的分子式（包括結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑）5、不含結(jié)晶水樣品可用高分辨質(zhì)譜代替元素分析?；脽羝?.1精品資料紅外吸收光譜（IR）分析要求1、對儀器的波數(shù)和分辨率進(jìn)行校正（附校正圖）2、供試品制備：溴化鉀壓片法（氯化鉀壓片法）糊法（避免晶型發(fā)生變化）3、制圖要求：基線控制在90%透光率以上，最強(qiáng)吸收峰在10%透光率以下，不得截止。4、解析：⑴歸屬，每一官能團(tuán)的特征譜及相關(guān)譜帶。⑵有幾何構(gòu)型和立體構(gòu)象(ɡòuxiànɡ)信息盡量解析。⑶注意合成過程中特定基團(tuán)的變化（如酯化、成鹽等）說明相對應(yīng)的特征譜帶的改變?；脽羝?.2精品資料紫外—可見吸收光譜（UV-VIS）分析要求1、按中國藥典規(guī)定進(jìn)行波長校正，并報(bào)告測定數(shù)據(jù)。2、供試品制備：⑴盡量采用易溶中性溶劑；⑵發(fā)色團(tuán)上存在酸性或堿性基因，化合(huàhé)物可增加0.1NHCL、0.1NNaOH的水溶液以觀察吸收帶移動(dòng)情況?；脽羝?.3精品資料3、制圖要求：⑴錄制紫外可見區(qū)的全部吸收峰，不得遺漏，不得截止，最強(qiáng)吸收度不得高于1.0。⑵必要時(shí)可分段以不同濃度試樣溶液錄制圖譜。4、精確計(jì)算摩爾吸收系數(shù)。5、對主要吸收譜帶進(jìn)行(jìnxíng)歸屬，如K帶，R帶，E帶，B帶等。

紫外—可見(kějiàn)吸收光譜（UV-VIS）分析要求幻燈片7.3(續(xù))精品資料核磁共振譜（NMR）分析要求1、儀器要求：200MH2以上高分辨率NMR儀；2、儀器型號：規(guī)格、溶劑、內(nèi)標(biāo)等測試條件清楚并說明。3、除?譜和13C譜外，如分子中含F(xiàn)、P等應(yīng)提供相應(yīng)的19F、31P譜，如分子中含活潑(huópo)氫，應(yīng)提供氘交換的?譜。

幻燈片7.4精品資料4、對復(fù)雜化合物?、13C譜不能對H、C原子明確歸屬時(shí)，須進(jìn)行?譜中各種去偶譜，H-HCOSY相關(guān)譜，Dept譜H-Ccosy譜，以達(dá)合理明確對全部H、C原子的解析歸屬。5、解析中所得數(shù)據(jù)應(yīng)按規(guī)定列表，對多重性明確的質(zhì)子，應(yīng)計(jì)算并列出相應(yīng)偶合常數(shù)，如有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)一并比較(bǐjiào)。6、結(jié)構(gòu)式中每一個(gè)C、H均應(yīng)標(biāo)明序號。核磁共振(hécíɡònɡzhèn)譜（NMR）分析要求幻燈片7.4(續(xù))精品資料質(zhì)譜（MS）分析要求1、盡量獲得分子離子峰，當(dāng)EI法未出現(xiàn)分子離子峰時(shí)，可試用其他電離流，如CI、FAB、FD、ESI、LD等。2、所獲數(shù)據(jù)按規(guī)定列表，并對重要的碎片離子峰的產(chǎn)生進(jìn)行解釋，提供離子裂解圖。3、對高熔點(diǎn)化合物必要時(shí)可采用衍生物化以增加揮發(fā)性，鹽類化合物難獲得分子離子峰，可對相應(yīng)的有機(jī)酸，游離堿進(jìn)行質(zhì)譜。4、高分辨質(zhì)譜可提供確證化合物分子式有力(yǒulì)的依據(jù)?；脽羝?.5精品資料單晶X-射線衍射（SXRD）1、測試儀器：單晶X射線四園衍射儀（國際通用）單晶X射線面探儀（國際通用）2、測定波長：CuKa（絕對(juéduì)構(gòu)型測定必用）MoKa3、衍射的Q角范圍：不低于57°（CuKa）24°（MoKa）

幻燈片7.6精品資料4、解析要求⑴晶體學(xué)參數(shù)⑵結(jié)構(gòu)測定(cèdìng)，軟件名、方法，可靠性因子⑶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)⑷結(jié)構(gòu)圖：分子相對構(gòu)型圖手性化合物的絕對構(gòu)型圖分子立體結(jié)構(gòu)投影圖體視圖晶胞內(nèi)分子排列圖溶劑分子（結(jié)晶水，溶劑）分布圖單晶X-射線(shèxiàn)衍射（SXRD）幻燈片7.6(續(xù))精品資料差熱分析（DSC）1、儀器型號參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量(zhòngliàng)，掃描溫度范圍）2、提供完整的差熱分析曲線圖：縱坐標(biāo)為熱流率（dp/dt）橫坐標(biāo)為溫度（℃）氣體，一般為氮?dú)饬魉伲?0ml/min3、多晶型樣品必須進(jìn)行差熱分析，對固態(tài)樣品做差熱分析以確證其熔點(diǎn)，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑等?；脽羝?.7精品資料熱重分析（TG）1、儀器型號，參數(shù)設(shè)定值（升溫速度，樣品重量，溫度范圍）2、固體樣品應(yīng)作熱重分析，以確證是否含結(jié)晶水，吸附水和結(jié)晶溶劑等。3、供試品與對照品應(yīng)在同一儀器和相同條件下測定。4、提供完整熱分析曲線圖縱坐標(biāo)為重量（mg）或重量百分?jǐn)?shù)橫坐標(biāo)為溫度（0C）氣體，一般為氮?dú)?dànqì)流速：40ml/min5、在提供完整的熱失重圖譜中，說明吸附水，結(jié)晶水，結(jié)晶溶劑分子所需的數(shù)據(jù)（如熱重起始溫度，終止溫度和熱失重量等）幻燈片7.8精品資料結(jié)構(gòu)確證綜合解析(jiěxī)綜合利用解析(jiěxī)元素分析、波譜數(shù)據(jù)和其它理化分析數(shù)據(jù)，確證化合物的結(jié)構(gòu)及構(gòu)型。⑴各種波譜和理化分析各自特點(diǎn)解決分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）中某一個(gè)或某一部分問題。⑵各種方法的總和和綜合解決有關(guān)分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）的全部問題。⑶清楚確證分子結(jié)構(gòu)（和構(gòu)型）不存在任何的疑問?；脽羝?.9精品資料在No.9結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料中存在問題⑴確證用樣品無來源，無純度。⑵測試條件差，儀器分辨率低，復(fù)雜分子中C、H歸屬(guīshǔ)不全，與分子結(jié)構(gòu)吻合不上。⑶測試結(jié)果無對照品對照，亦無文獻(xiàn)依據(jù),自圓其說，亦無說清楚。⑷結(jié)構(gòu)確證圖譜上出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，缺乏分析。⑸無專業(yè)人員合理綜合解析，甚至錯(cuò)誤解析。⑹對存在多晶型，立體異構(gòu)體化合物無深入細(xì)致研究。（實(shí)例分析存在的問題）幻燈片8精品資料No10和No11質(zhì)量研究工作(gōngzuò)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立

按現(xiàn)行版中國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)格式規(guī)范進(jìn)行主要研究項(xiàng)目：⑴性狀⑵鑒別⑶檢查⑷含量測定幻燈片9精品資料原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目

1、藥品名8、含量測定2、有機(jī)藥物結(jié)構(gòu)式9、類別3、分子式分子量10、劑量4、來源11、注意事項(xiàng)5、性狀(xìngzhuàng)12、貯存6、鑒別13、制劑7、檢查14、檢驗(yàn)用對照品幻燈片9.1精品資料制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目1、藥品名（加酸、堿或鹽制劑據(jù)含量濃度(nóngdù)測定或規(guī)格項(xiàng)的表示而定）2、來源與含量限度3、處方以1000計(jì)4、制法5、性狀6、鑒別7、檢查8、含量測定9、類別10、規(guī)格11、貯存12、檢驗(yàn)用對照品幻燈片9.2精品資料性狀：藥物特性和質(zhì)量的表征1、外觀：色澤、嗅、味、結(jié)晶形狀，一般穩(wěn)定性情況2、溶解度：采用藥典凡例(fánlì)中分等級方式,溶劑可采用極性不同與工藝相關(guān)的(尤其精制溶劑).3、物理常數(shù)：熔點(diǎn)：范圍3-4℃，熔矩＜2℃比旋度：光學(xué)活性化合物的固有特性及純度。注意：溫度、濃度對測定影響。藥典規(guī)定：200C，589um吸收系數(shù)：其它：液體藥物:凝點(diǎn)、沸程、相對密度、折光率、粘度等.脂肪或脂肪油等：碘值、酸值、皂化值、羥值等幻燈片9.3精品資料鑒別：藥物的真?zhèn)味ㄐ?/p>

1、化學(xué)方法:選擇功能團(tuán)的專屬的化學(xué)反應(yīng)。如:顯色(xiǎnsè)反應(yīng)，沉淀反應(yīng)，鹽類的離子反應(yīng)?；蛑苽溲苌?，采用衍生物的特征。2、色譜法：GC和HPLC法（TR值）如：氧氟沙星與左氧氟沙星;TLC（Rf值或顏色）如：大環(huán)丙酯類11種抗生素的分離。

幻燈片9.4精品資料鑒別：藥物(yàowù)的真?zhèn)味ㄐ?、光譜法：IR（首選）——“藥品紅外光譜集標(biāo)準(zhǔn)”（原料藥）對照品標(biāo)準(zhǔn)圖。UV法：若專屬性較差時(shí)，可采用(cǎiyòng)二個(gè)特定波長的吸收比值提高專屬性如：Vb2在267、375、444nm有吸收A375nm/A267nm=0.31-0.33A444nm/A267nm=0.36-0.39幻燈片9.4（續(xù)）精品資料原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查項(xiàng)（基于有效性、安全性、純度三方面(fāngmiàn)設(shè)置）1、無機(jī)雜質(zhì)：鹵化物、無機(jī)鹽、重金屬、砷鹽，熾灼殘?jiān)ㄋ幍湟?guī)定方法/限度）2、有機(jī)雜質(zhì)（有關(guān)物質(zhì)）：起始原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物，副反應(yīng)產(chǎn)物等（通常采用色譜法進(jìn)行半定量或定量）3、殘留溶劑：按1CH分類規(guī)定4、異構(gòu)體：立體異構(gòu)體，光學(xué)異構(gòu)體5、無效晶型：多晶型物質(zhì)可用溶點(diǎn)，紅外吸收光譜，X-射線粉末衍射，熱分析等方法控制。6、粒度：難溶性固體制劑和混懸劑?；脽羝?.5精品資料原料藥質(zhì)標(biāo)中檢查(jiǎnchá)項(xiàng)7、溶液(róngyè)的顏色、澄清度，溶液(róngyè)的PH值（原料藥固有性質(zhì)）8、干燥失重與水分：注意含結(jié)晶水的藥品水份應(yīng)有高低限，遇熱易變色或分解，藥品采用卡爾一費(fèi)休氏水分測定法或減壓干燥法。9、據(jù)研究品種情況，以及工藝和貯藏過程發(fā)生變化，有針對性地設(shè)置檢查項(xiàng)目，如：含氟化合物中檢查含氟量，聚合物中檢查平均分子量，甲丙氨脂中檢查氰化物，維生素E中檢查生育酚，鹽酸去氧腎上腺素中檢查酮體等等。10、抗生素類或供注射用原料藥，檢查異常毒性，熱源降壓物質(zhì)，無菌等等?；脽羝?.5（續(xù)）精品資料制劑質(zhì)標(biāo)中的檢查項(xiàng)1、含量均勻度口服固體制劑規(guī)格量小于10mg，主藥含量5%以下，安全范圍小的：2、溶出度（崩解度、釋放度）3、有關(guān)(yǒuguān)物質(zhì)4、PH值5、不溶性微粒（100ml以上注射液）6、異常毒性、過敏試驗(yàn)、降壓物質(zhì)、熱源或細(xì)菌內(nèi)毒素等（均按中國藥典附錄規(guī)定）7、微生物限度檢查8、有機(jī)溶劑殘留量（制劑工藝中采用有毒溶劑應(yīng)檢查）幻燈片9.5.1精品資料檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）1、通常采用HPLC法，藥典要求系統(tǒng)適用性試驗(yàn)2、檢查方法注意：專屬性、靈敏度專屬性研究：⑴設(shè)法獲得已知雜質(zhì)作對照，可在原料藥中加入適量，證明(zhèngmíng)能達(dá)分離。如:BP美洛昔康⑵不能獲得雜質(zhì)或未知雜質(zhì)，則可用含雜質(zhì)的樣品（未精制或粗品）進(jìn)行試驗(yàn)，證明(zhèngmíng)能達(dá)分離。⑶原料藥經(jīng)光照、高溫、高濕等影響或經(jīng)酸堿加熱、分解、氧化后的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，證明(zhèngmíng)能達(dá)分離?；脽羝?.5.2精品資料檢查項(xiàng)中主要關(guān)鍵問題之一有關(guān)物質(zhì)檢查（包括異構(gòu)體檢查）檢測限（靈敏度）測定：一般為相當(dāng)峰高三倍于基線噪音(zàoyīn)時(shí)注入的供試品量雜質(zhì)測定方法:⑴雜質(zhì)對照品法（外標(biāo)法）⑵加校正因子自身對照法⑶不加校正因子自身對照法⑷歸一化法幻燈片9.5.2（續(xù)）精品資料有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：1、破壞條件太劇烈，主藥峰太低，提供的色譜圖主峰與降解物或降解物間分離不好，甚至主峰消失，失去破壞性試驗(yàn)意義。一般樣品含量控制在80%—90%范圍（歸一化法）主成份含量占絕大部分，已產(chǎn)生一定量的降解產(chǎn)物與樣品長期放置的降解情況較接近，此情況下，分離度（專屬性）要求更具有實(shí)際意義，因此具體品種(pǐnzhǒng)具體模索，初步試驗(yàn)了解樣品對影響的因素，酸、堿、氧化等條件基本穩(wěn)定情況后，進(jìn)一步調(diào)整破壞試驗(yàn)條件，以充分反映出樣品的分離的結(jié)果。幻燈片9.5.2.1精品資料2、遺漏了藥品敏感條件下的破壞試驗(yàn),如：影響因素中發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)樣品易光解，但專屬性研究中，未進(jìn)行必要進(jìn)一步研究，檢查方法的可行性就存在問題。3、缺少制劑的輔料考核和未排除輔料產(chǎn)生的雜質(zhì)干擾。有關(guān)物質(zhì)(wùzhì)檢查方法學(xué)研究專屬性研究中存在問題：幻燈片9.5.2.1(續(xù))精品資料有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)研究靈敏度測定中常見的問題：方法定量限高于規(guī)定的限度

如：某沙星類藥物(yàowù)異構(gòu)體檢查中，最小檢出限0.25%折算成定量限0.75%，而規(guī)定的異構(gòu)體限度為0.5%。又如：某頭孢類藥物(yàowù)，最小檢出量0.3μg(按進(jìn)樣量10mg/ml進(jìn)樣1ul)折算成最小檢出限為3%，而在質(zhì)標(biāo)中限度要求為0.5%?；脽羝?.5.2.2精品資料檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：殘留溶劑檢查

1、方法測定要求同有關(guān)物質(zhì)(wùzhì)定量要求，GC、外標(biāo)法。2、方法學(xué)研究注意專屬性、靈敏度、準(zhǔn)確性、重現(xiàn)性、線性。

幻燈片9.5.3精品資料3、據(jù)ICH指導(dǎo)原則又基于國情：⑴對于苯、四氯化碳、1.2—二氯乙烷、1.1—二氯乙烯、1.1.1三氯乙烷此5種一類溶劑應(yīng)避免使用，若在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)仍無法避免，則用可靠的測定方法訂入質(zhì)標(biāo)中進(jìn)行控制。⑵對于氯仿，甲醇等27種二類溶劑，臨床研究期間(qījiān)進(jìn)行檢測積累數(shù)據(jù)，報(bào)生產(chǎn)時(shí)將后三步反應(yīng)中使用此類的溶劑訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制。⑶對于乙醇、丙酮、乙醚、乙酸乙酯等三類溶劑在a.終產(chǎn)品的重結(jié)晶；b.臨床服用劑量大，長期服用；c.靜脈注射劑在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)酌情訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之二：殘留(cánliú)溶劑檢查幻燈片9.5.3（續(xù)）精品資料檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查目的：1、保證在制備和貯存過程中藥物在劑型中物理化學(xué)性質(zhì)的穩(wěn)定性。2、提高藥物的生物利用度，增強(qiáng)治療效果。3、保證每批生產(chǎn)藥物間等效性。4、改善藥物粉末(fěnmò)的壓片性能5、防止藥物在制備或貯存過程中產(chǎn)生晶型轉(zhuǎn)變而影響產(chǎn)品的質(zhì)量。方法：熔點(diǎn)、IR、粉未X-射線衍射、熱分析、偏光顯微鏡、電鏡?；脽羝?.5.4精品資料檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查(jiǎnchá)1、已上市(shàngshì)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或文獻(xiàn)明確某種晶型、仿制時(shí)晶型應(yīng)保持一致，同時(shí)研究其控制方法，訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。如:⑴那格列奈，對β晶型用粉末、X-射線衍射時(shí)，進(jìn)行控制。

⑵吲哚美辛存在α、β和γ三種晶型，其中α和γ兩種晶型溶解度/速率不同，而β晶型不穩(wěn)定易轉(zhuǎn)為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故選γ晶型做藥用。USP采用粉末X-射線衍射法控制該晶型，要求與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。（中國藥典尚未規(guī)定）注意：幻燈片9.5.4（續(xù)1）精品資料⑶甲苯咪唑在A、B、C三種晶型中，C型為有效型，A型為無效型，B型尚未證明，不同晶型可相互轉(zhuǎn)化，IR、粉末、X-射線衍射圖及熱分析圖均有明顯的差異，國內(nèi)產(chǎn)品為C晶型，但其中存在混晶，主要為A晶型。中國藥典采用IR方法控制A晶型不得過10%，即用基線法求出，供試品中混晶A型在640cm-1波數(shù)處校正吸收度與C晶型在662cm-1波數(shù)處校正吸收度的比值，不得大于含A晶型為10%的對照品在相同(xiānɡtónɡ)條件下測定的比值。檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.4（續(xù)2）精品資料

2、無文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，若為難溶性口服固體制劑或混懸液等，應(yīng)在工藝及質(zhì)控上保證自制品晶型一致性，據(jù)臨床研究結(jié)果，評價(jià)該晶型是否可行。3、無效晶型的控制應(yīng)注意儀器校正(jiàozhèng)，測試品與對照品測定條件的一致性，以減少誤差。4、均一液體制劑用原料藥可不檢查晶型。注意(zhùyì)：幻燈片9.5.4（續(xù)3）檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之三：晶型檢查精品資料檢查項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查

溶出度試驗(yàn)是模擬口服(kǒufú)固體制劑在胃腸道崩解和溶出的體外試驗(yàn)。1、試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、漿法、小杯法（小規(guī)格，一杯中置1片）溫度：37℃±0.5℃轉(zhuǎn)速：一般100或50rpm介質(zhì)：應(yīng)以水，稀鹽酸（0.001-0.1mol/L）磷酸鹽緩沖液（PH值3-8）為主，盡可能不加或少加分散助溶劑（或有機(jī)溶劑）如加應(yīng)有詳細(xì)的篩選資料，溶出/釋放介質(zhì)的體積應(yīng)符合漏槽條件?；脽羝?.5.5精品資料

2、取同一批樣品測定6片的溶出/釋放(shìfàng)曲線，以考察溶出/釋放(shìfàng)的均一性。至少三批以上樣品的溶出/釋放(shìfàng)曲線，以考察批間溶出/釋放(shìfàng)的重現(xiàn)性。如是仿制藥，應(yīng)與被仿制制劑進(jìn)行溶出/釋放(shìfàng)均一性試驗(yàn)，并比較每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的溶出度數(shù)據(jù)和RSD值，必要時(shí)應(yīng)在不同PH值介質(zhì)中比較?；脽羝?.5.5.1檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)精品資料

3、溶出或釋放限度規(guī)定，應(yīng)根據(jù)溶出曲線(qūxiàn)，樣品實(shí)測結(jié)果，并結(jié)合穩(wěn)定性考察結(jié)果，制訂合理的限度，中國藥典規(guī)定如下：溶出度（常釋制劑）一般45′時(shí)溶出量應(yīng)為標(biāo)示量的70%。

檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2精品資料檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2(續(xù)1)釋放度(緩控釋制劑):時(shí)間點(diǎn)和釋放度范圍的選擇應(yīng)能反映制劑的釋放速度和程度特征，釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放率要求(yāoqiú)達(dá)到90%以上，必要時(shí)可根據(jù)生物利用度研究中體內(nèi)外相關(guān)性研究結(jié)果在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)做適當(dāng)修改。至少三個(gè)點(diǎn)，0.5-2小時(shí)（不得過30%，考察有否突釋），中間點(diǎn)（約50%，確定釋藥特性），最后點(diǎn)（大于75%，考察釋藥是否完全）。精品資料腸溶制劑：胃酸中釋放小于10%，PH值6.8磷酸緩沖液（或7.5-8.0磷酸緩沖液，結(jié)腸定位制劑）中大部分或全部溶出。4、溶出量測定方法：一般UV法、HPLC、顯色(xiǎnsè)法（如紅霉素衍生物制劑，硫酸顯色法，多肽類，茚三酮顯色(xiǎnsè)法.）應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究（線性、回收率、溶液穩(wěn)定性）膠囊劑應(yīng)考察空膠殼的干擾。檢查(jiǎnchá)項(xiàng)中關(guān)鍵問題之四：溶出度檢查(jiǎnchá)幻燈片9.5.5.2(續(xù)2)精品資料含量測定1、首選容量分析法：供試品符合滴定精度要求滴定終點(diǎn)明確空白試驗(yàn)校正盡量采用中國藥典收載試劑、試液等.2、紫外分光度對照品法：特征吸收波長明確，E值＞100，對照品嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)。3、HPLC法或GC法：高純度對照品色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)4、申報(bào)資料注意(zhùyì)：⑴代表性圖譜顯示專屬性，表明各成份峰及分離度；⑵測定線性，至少5份樣品附回歸方程和回歸曲線；⑶制劑注意(zhùyì)輔料的干擾?；脽羝?0精品資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是經(jīng)質(zhì)量研究后，藥學(xué)系統(tǒng)評價(jià)基礎(chǔ)上的高度概括，是新藥(xīnyào)研究的一顆閃亮結(jié)晶。新藥(xīnyào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1、臨床研究用2、生產(chǎn)用3、轉(zhuǎn)為正式的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)幻燈片11精品資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂(zhìdìng)新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂原則：1、確保質(zhì)量可控性：檢測項(xiàng)目的設(shè)定應(yīng)有針對性，全面性（考慮生產(chǎn)/流通）使用各環(huán)節(jié)的影響因素，如：制劑中的有關(guān)物質(zhì)問題單一光學(xué)活性異構(gòu)體鑒別（手性柱）2、檢測方法的確定：應(yīng)基于準(zhǔn)確、靈敏、簡便、快速原則，應(yīng)有方法學(xué)驗(yàn)證。3、限度的確定，在保證安全(ānquán)、有效的前提下，結(jié)合實(shí)際，寬嚴(yán)適度，保證藥品在生產(chǎn)、流通、使用中所必須達(dá)到的基本要求?；脽羝?1(續(xù))精品資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制訂注意問題1、按中國藥典(yàodiǎn)的格式及使用術(shù)語進(jìn)行規(guī)范化書寫；2、應(yīng)提供對照品的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如對照品自制，應(yīng)由初審藥檢部門復(fù)核并制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3、對于采用市售口服或局部用的原料藥研究注射劑和眼用制劑，均應(yīng)考慮將該原料藥標(biāo)準(zhǔn)提高（增設(shè)雜質(zhì)檢測項(xiàng)目，如：有機(jī)溶劑，提高雜質(zhì)限度）并提供精制方法，供注射用原料藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)附在制劑標(biāo)準(zhǔn)之后。4、標(biāo)準(zhǔn)的逐步完善：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，在不斷的試驗(yàn)與數(shù)據(jù)的積累基礎(chǔ)上，不斷地進(jìn)行完善、提高。幻燈片11.1精品資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的起草說明

1、起草說明是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的注釋；2、密切結(jié)合質(zhì)量研究的結(jié)果；3、結(jié)合生產(chǎn)樣品的實(shí)測情況；4、穩(wěn)定性考察結(jié)果。制訂項(xiàng)目和限度注意參照中國藥典(yàodiǎn)格式，語言精練、到位。

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)三期的側(cè)重點(diǎn)：一期保證安全二期保證安全、有效三期安全有效（穩(wěn)定、可控）幻燈片11.2精品資料穩(wěn)定性研究目的：原料藥和制劑在溫度、濕度、光照等的影響條件下，隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸(yùnshū)條件提供依據(jù)，同時(shí)確定藥品的有效期。方法：影響因素試驗(yàn)；加速試驗(yàn)長期穩(wěn)定性試驗(yàn)幻燈片12精品資料影響因素試驗(yàn)加速試驗(yàn)長期試驗(yàn)樣品及包裝狀態(tài)原料藥1批露置原料藥/制劑3批市售包裝原料藥/制劑3批市售包裝考察條件激烈條件10天高溫60℃→40℃，高濕（25℃）90±5%RH→75±5%RH，強(qiáng)光4500±500LX超常條件6個(gè)月40±2℃/75±5%RH→30±2℃/60±5%RH→25±2℃/60±10%RH正常條件12個(gè)月以上25±2℃/60±10%RH→6±2℃試驗(yàn)?zāi)康闹笇?dǎo)包裝/貯存條件選擇，指導(dǎo)制劑處方與工藝選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗(yàn)條件選擇指導(dǎo)長期試驗(yàn)條件選擇，預(yù)測藥物穩(wěn)定性制訂有效期幻燈片12.1精品資料穩(wěn)定性研究中注意問題1、制劑影響因素(yīnsù)試驗(yàn)歸入資料8中，因存在輔料/工藝的影響，試驗(yàn)?zāi)康氖窃u價(jià)處方與工藝、劑型選擇的合理性，指導(dǎo)包裝/貯存條件的選擇，指導(dǎo)加速及長期試驗(yàn)條件的選擇（考察對包裝條件露置與否，靈活處理）。2、當(dāng)劑型在接近或超過40℃時(shí)，