微生物制藥工藝學(xué)(第二節(jié))-1

1、分類2、化學(xué)結(jié)構(gòu)、共性3、各藥特點(diǎn)二.氨基糖苷類抗生素SelmanA.

Waksman⑵分類鏈霉素streptomycin妥布霉素tobramycin卡那霉素kanamycin大觀霉素spectinomycin新霉素neomycin慶大霉素

gentamicin小諾霉素micronomicin阿司米星

astromicin西索米星sisomicin天然來(lái)源aminoglycosides半合成阿米卡星

amikacin地貝卡星dibekacin阿貝卡星arbekacin

半合成奈替米星

netilmicin依替米星etilmicin異帕米星isepamicin2、化學(xué)結(jié)構(gòu)氨基糖氨基環(huán)醇苷鍵1、共性⑴抗菌作用及機(jī)制⑵病原菌耐藥機(jī)制⑶氨基糖苷類抗生素不良反應(yīng)⑴氨基糖苷類﹒抗菌作用aminoglycosides﹒antibacterial

effects

抗菌譜(antibacterialspectrum)：1.對(duì)需氧G-桿菌作用強(qiáng)大；大部分對(duì)銅綠假單胞菌有效（鏈霉素、卡那霉素除外）2.對(duì)G+、G-球菌有一定抗菌作用3.少數(shù)對(duì)結(jié)核桿菌有抗菌作用（鏈霉素、卡那霉素）4.對(duì)需氧菌有效，對(duì)厭氧菌無(wú)效，（厭氧菌天然耐藥）

⑴氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制Aminoglycosidesantibacterialmechanisms

肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosidesaminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成起始階段：抑制70S起始復(fù)合物形成肽鏈延伸階段：造成mRNA密碼錯(cuò)譯，合成異常、或無(wú)功能的蛋白質(zhì)終止階段：阻止肽鏈的脫落和核糖體循環(huán)aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosides與核糖體30S亞基結(jié)合干擾細(xì)菌蛋白合成的全過(guò)程⑴氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

干擾細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用G-cellenvelope⑴氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosides﹒antibacterialmechanisms

干擾細(xì)菌胞漿膜通透性通過(guò)離子吸附作用于菌體表面,造成細(xì)胞膜缺損,使細(xì)胞膜通透性增加,

細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤核苷酸、酶等重要物質(zhì)外漏,從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。⑴氨基糖苷類﹒抗菌機(jī)制aminoglycosdes﹒antibacterialmechanisms

抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成全過(guò)程干擾細(xì)菌胞漿膜的通透性⑵氨基糖苷類﹒耐藥性aminoglycosides﹒resistance

靶位改變膜對(duì)藥物通透性降低產(chǎn)生鈍化酶：如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶G-cellenvelope抗藥性研究新進(jìn)展-1復(fù)旦大學(xué)歷經(jīng)3年多艱辛，在耐藥性病原菌中首次發(fā)現(xiàn)了一種由氨基糖苷類抗生素藥物調(diào)控的新型“核糖開(kāi)關(guān)”，該“開(kāi)關(guān)”對(duì)控制此類抗生素的“耐藥性”有重大作用。終于發(fā)現(xiàn)兩個(gè)“破壞分子”氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶和氨基糖苷腺苷酰轉(zhuǎn)移酶編碼基因的“5’非翻譯區(qū)RNA序列”區(qū)域存在核糖開(kāi)關(guān)元件。它能夠“一對(duì)一”地識(shí)別氨基糖苷類抗生素，并與之結(jié)合，從中“搗亂”，改變核糖開(kāi)關(guān)的自身結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)相應(yīng)耐藥基因的表達(dá)。產(chǎn)生耐藥性。

⑶氨基糖苷類抗生素不良反應(yīng)aminoglycosides﹒adversereactions耳毒性ototoxicity腎毒性nephrotoxicity神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade過(guò)敏反應(yīng)allergy1、耳毒性；前庭功能損害損害耳蝸聽(tīng)神經(jīng)新霉素>卡那霉素>阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素“千手觀音”21名聾人演員中有18人是因藥致聾2、腎毒性nephrotoxicity

損傷腎近曲小管上皮細(xì)胞表現(xiàn)：蛋白尿，管型尿、血尿、腎功能不良新霉素>卡那霉素>慶大霉素>阿米卡星>妥布霉素>鏈霉素>奈替米星

3、神經(jīng)肌肉接頭阻斷

neuromuscularblockade

多在胸、腹腔給藥時(shí)產(chǎn)生；大量、快速靜脈滴注時(shí)易引起發(fā)生率：新霉素>鏈霉素>阿米卡星>卡那霉素>慶大霉素>妥布霉素

過(guò)敏：以鏈霉素過(guò)敏反應(yīng)最明顯過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率不如青霉素G高，但休克、死亡率高于青霉素Ｇ皮試準(zhǔn)確性不如青霉素Ｇ治療：腎上腺素+鈣劑氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致耳聾和腎功能損壞將有“解藥”

氨基糖苷類抗生素進(jìn)入內(nèi)耳的機(jī)制可能通過(guò)鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白“偷渡”到內(nèi)耳以及腎臟，殺死內(nèi)耳和腎臟細(xì)胞，導(dǎo)致耳聾和腎功能損壞。美國(guó)斯特格實(shí)驗(yàn)室研究人員，在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制藥物能抑制15%的慶大霉素吸收。依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在內(nèi)耳分布比較少，抑制劑對(duì)氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性抑制作用更為明顯。此類抑制藥物很有潛力開(kāi)發(fā)成保護(hù)耳朵不受氨基糖苷類抗生素的傷害的藥物，以挽救病人的聽(tīng)力。

科技日?qǐng)?bào)

2014年5月9日3、各藥特點(diǎn)⑴鏈霉素理化性質(zhì)、制備⑵卡那霉素⑶慶大霉素⑷妥布霉素⑸阿米卡星鏈霉素分子中有三個(gè)堿性基團(tuán)，其中兩個(gè)是鏈霉胍上的強(qiáng)堿性胍基（pK=11.5），第三個(gè)是葡萄糖胺上的弱堿性甲氨基（pK=7.7）。①化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱R1R2R3R4鏈霉素CHOCH3CH3H雙氫鏈霉素CH2oHCH3CH3H甘露糖鏈霉素CHOCH3CH3D-甘露吡喃糖鏈霉素族結(jié)構(gòu)鏈霉素(streptomycin)：第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。治療結(jié)核病、鼠疫、百日咳、細(xì)菌性痢疾、泌尿道感染和有G﹣引起的其它感染副作用：易引起過(guò)敏反應(yīng)，引起前庭功能障礙和聽(tīng)覺(jué)喪失，但腎毒性少見(jiàn)。②鏈霉素理化性質(zhì)酸堿性：強(qiáng)堿性；溶解性：含有親水性基團(tuán)，易溶于水，難溶于有機(jī)溶劑；鏈霉素鹽酸鹽易溶于甲醇、難溶于乙醇；但硫酸鹽在甲醇中也很難溶解。P448③

鏈霉素理化性質(zhì)穩(wěn)定性：1、鏈霉素比較穩(wěn)定，含水量3%的成品在室溫下放置兩年，活性無(wú)顯著變化；但鏈霉素游離堿或鹽吸收空氣中的水分而潮堿，穩(wěn)定性下降。2、鏈霉素水溶液比較穩(wěn)定，但其穩(wěn)定性受溫度和PH影響較大3、硫酸鹽水溶液在PH4-7時(shí)，室溫放置數(shù)周，冰箱中保存3個(gè)月，活性無(wú)變化；70℃加熱半小時(shí)，對(duì)活性無(wú)影響；100℃加熱10分鐘，活性降低50%；PH4.0-4.5最穩(wěn)定。④鏈霉素的制備（離子交換法）影響工藝的因素1.發(fā)酵液的過(guò)濾處理.2樹(shù)脂的吸附、洗脫.3活性炭脫色、低溫濃縮⑵卡那霉素-理化性質(zhì)

臨床上使用的主要成分是卡那霉素A（因?yàn)槎拘暂^高，B＜5%，C含量極微）。白色、類白色粉末，味苦，有吸濕性，易溶于水，不溶于有機(jī)溶劑。穩(wěn)定性：PH2～11范圍內(nèi)較穩(wěn)定，PH6～8加熱煮沸，活力可維持30min;暴漏陽(yáng)光中變黑，效價(jià)沒(méi)有影響?？咕V：卡那霉素與鏈霉素類似，對(duì)多數(shù)常見(jiàn)G-菌和結(jié)核桿菌有效。臨床應(yīng)用：僅與其他抗結(jié)核病藥物合用，治療有耐藥性的結(jié)核桿菌患者。⑶慶大霉素

慶大霉素主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌、痢疾桿菌等革蘭陰性菌引起的感染。可與青霉素或其他抗生素合用，協(xié)同治療嚴(yán)重的球菌感染?？捎糜谛g(shù)前預(yù)防和術(shù)后感染。還可局部用于皮膚、粘膜表面感染和眼、耳、鼻部感染。

慶大霉素X2是慶大霉素多組分合成的一個(gè)關(guān)鍵中樞。慶大霉素C2、C2a和C1；慶大霉素C1a和C2b。

pathway⑷妥布霉素

妥布霉素對(duì)肺炎桿菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單孢菌的抑菌或殺菌作用較慶大霉素強(qiáng)；且對(duì)耐慶大霉素菌株有效，通常與青霉素類或頭孢菌素類藥物合用?？稍谀I臟中大量積聚。⑸阿米卡星

阿米卡星是卡那霉素的半合成衍生物。是抗菌譜最廣的氨基糖苷類抗生素。對(duì)多種氨基糖苷類抗生素滅活酶穩(wěn)定，故對(duì)耐藥菌感染仍能有效控制，常作為首選藥。β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合可獲協(xié)同作用。三.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素1、共性2、紅霉素理化性質(zhì)及其制備1、共性

⑴理化性質(zhì)⑵抗菌作用及機(jī)制⑶耐藥機(jī)制⑴化學(xué)結(jié)構(gòu):

由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性抗生素（大約為pH8），；

大環(huán)內(nèi)酯作為糖配體（母體），以糖苷鍵和1-3個(gè)糖分子相連；大環(huán)內(nèi)酯為12，14，16元環(huán)；螺旋霉素柱晶白霉素14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、地紅霉素等；

16元大環(huán)內(nèi)酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、羅他霉素、麥白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米歐卡霉素等。柱晶白霉素⑴理化性質(zhì)無(wú)色的弱堿性化合物，易溶于有機(jī)溶劑；可與酸成鹽（葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、硬脂酸鹽、十二烷基硫酸鹽），其鹽易溶于水。化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生糖苷鍵水解，在堿性條件下其內(nèi)酯環(huán)易破裂。發(fā)酵過(guò)程中常產(chǎn)生多種結(jié)構(gòu)近似、性質(zhì)相仿的成分；菌種或生產(chǎn)工藝的不同，影響產(chǎn)品各組分的比例、質(zhì)量。⑵抗菌作用及機(jī)制⑵抗菌作用

應(yīng)用僅次于β-內(nèi)酰胺類抗生素；對(duì)G+和一些G-、支原體等有較強(qiáng)的作用；特別是β-內(nèi)酰胺類抗生素?zé)o效的支原體、衣原體等感染有效。治療艾滋病患者的弓形蟲(chóng)感染。⑵抗菌機(jī)理：

抑制細(xì)菌核糖體50S亞基的形成；抑制蛋白質(zhì)翻譯干擾蛋白質(zhì)延伸過(guò)程；促進(jìn)tRNA脫落，釋放未成熟的多肽；⑶耐藥機(jī)制①改變細(xì)胞膜滲透性;攝入減少細(xì)菌能夠改變膜成分，使進(jìn)入菌體內(nèi)的量減少外排增多某些細(xì)菌通過(guò)編碼基因改變細(xì)胞膜成分，是外排增多②甲基化修飾改變了核糖體靶位結(jié)構(gòu);③產(chǎn)生滅活酶酯酶、甲基化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸化酶等，使抗生素水解／甲基化／磷酸化／乙?；セ钚浴?、紅霉素理化性質(zhì)及其制備⑴紅霉素結(jié)構(gòu)及組成⑵紅霉素理化性質(zhì)；⑶紅霉素制備工藝⑷羅紅霉素⑴紅霉素結(jié)構(gòu)及組成紅霉素：1952年發(fā)現(xiàn)的有紅色鏈霉菌產(chǎn)生抗生素⑵紅霉素理化性質(zhì)

紅霉素為白色或類白色結(jié)晶或粉末；味苦，微有吸濕性；堿性易溶于醇類、丙酮、三氯甲烷等，酸性條件下易溶于水，在55℃熔點(diǎn)最小。

PH6～8時(shí)水溶液最穩(wěn)定。［預(yù)處理、過(guò)濾］⑶紅霉素制備