PCI圍手術期抗凝治療

1PCI圍手術期抗凝治療×××醫(yī)院×××教授急性冠脈綜合癥的治療ACUTECORONARYSYNDROMENoSTElevation-非ST段抬高STElevation-ST段抬高UnstableAngina不穩(wěn)定性心絞痛NSTEMI非ST段抬高型STEMIST段抬高型保守治療PCI治療CABG治療保守治療PCI治療CABG治療溶栓治療PCI治療CABG治療ACCF/AHAUA/NSTEMI指南修訂進行診斷性造影ASA(ClassI,A)若ASA無法耐受，予氯吡格雷(ClassI,A)UA/NSTEMI診斷高度可能或確診介入策略初始

阿司匹林+氯吡格雷(ClassI,A)可選擇:依諾肝素或UFH(ClassI,A)比伐盧定或磺達肝癸鈉(ClassI,B)選擇處理策略冠脈造影前開始給予下列藥物至少一種(ClassI,A)或同時(ClassIIa,B)：氯吡格雷靜脈GPIIb/IIIa抑制劑支持同時給予氯吡格雷和GPIIb/IIIa抑制劑的因素包括：造影延遲高?；颊咴缙诔霈F(xiàn)復發(fā)缺血癥狀選擇介入治療作為初始治療的UA/NSTEMI患者的處理原則4抗凝治療的靶標抗血小板抗凝治療組織因子血漿凝血級聯(lián)反應促凝血酶原凝血酶(IIa)纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構象激活膠原血栓素A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑FactorXaAT直接凝血酶抑制劑比伐盧定HORIZONS-AMI普通肝素低分子肝素STEEPLEExTRACT-TIMI25ATOLL間接Xa因子抑制劑磺達肝癸鈉OASIS-6抗凝治療在NSTE-ACS患者擇期PCI中的應用STEEPLE研究設計i.v.UFH主要終點:48小時的非CABG出血70–100IU/kg(-GP//IIb/IIIa拮抗劑)50–70IU/kg(+GP//IIb/IIIa拮抗劑)ACTi.v.依諾肝素i.v.依諾肝素0.75mg/kg0.50mg/kg以GPIIb/IIIa拮抗劑的使用作為分層條件N=3,528PCIACT=活化凝血時間;CABG=冠狀動脈旁路移植術;

GP=糖蛋白;UFH=普通肝素.MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17主要研究終點：與普通肝素相比,依諾肝素顯著降低大出血相對風險57%依諾肝素0.5mg/kg(n=1,070)依諾肝素0.75mg/kg(n=1,228)UFH(n=1,230)p=0.051p=0.01意向治療人群

(N=3,528)5.96.58.5012345678910輕微出血或大出血患者(%)p=0.007p=0.004p=0.30p=0.53–57%1.24.82.85.31.25.9大出血輕微出血MontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17依諾肝素組抗凝血水平達標的病人比例

是普通肝素組的4倍p<0.001p<0.001使用了GPIIb/IIIa拮抗劑時，ACT的目標=200-300秒；未使用

GPIIb/IIIa拮抗劑時,ACT的目標是300-350秒

抗Xa活性=0.5-1.8IUMontalescotG,etal.

NEnglJMed2006;355:1006-17STEEPLE研究小結計劃行擇期PCI的患者使用依諾肝素iv，與UFH相比，可顯著減少出血并且療效相似依諾肝素0.5mg/kg在PCI術中使用更安全,抗Xa水平在0.5-0.9IU/ml時安全性/有效性最好與UFH相比,依諾肝素0.5mg/kg及0.75mg/kg有效降低大出血相對風險57%與UFH相比，使用依諾肝素所觀察到的臨床利益為使用更輕松在PCI開始前單次iv沖擊用或不用GPⅡb／Ⅲa抑制劑時，劑量均相似無須抗凝監(jiān)測采用依諾肝素0.5mg/kg使得PCI后立即拔鞘成為可能抗凝治療在STEMI患者擇期PCI中的應用ExTRACT-TIMI25

研究設計STEMI<6小時

符合溶栓指征由醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓藥物普通肝素

60U/kg負荷劑量，

12U/kg/h維持48小時以上

依諾肝素

<75歲：30mgIV負荷劑量

皮下1.0mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

≥75歲：無負荷劑量

皮下0.75mg/kgq12h(最多8天或用至出院)

肌酐清除率（CrCl）≤30：1.0mg/kgq24h雙盲雙模擬期30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗

主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件阿司匹林(ASA)最嚴謹?shù)脑O計：充分考慮不同人群的實際情況，更接近真實世界的應用最嚴格的隨訪：整個研究20,506例患者，僅3例失訪PCI-ExTRACT亞組研究：

ExTRACT-TIMI25研究中共有4676例患者接受了PCI治療

10,256例分入依諾肝素組ExTRACT-TIMI25研究中共有20479例患者被隨機分組

30天中共有2,272例患者接受了PCI治療

10,223例分入普通肝素組

30天中共有2,404例患者接受了PCI治療JAmCollCardiol2007;49:2238–46兩組患者在年齡、先前是否接收過ASA治療、接受PCI治療的時間、是否吸煙、從癥狀發(fā)作到溶栓治療的時間、以及接受PCI治療的可能性大小等方面完全一致天051015202530死亡或心梗再發(fā)患者的百分比(％)RR0.77p=0.00113.8％普通肝素依諾肝素10.7％051015JAmCollCardiol2007;49:2238–46依諾肝素與普通肝素相比，顯著降低PCI患者死亡和再發(fā)心梗的風險達23％事件 依諾肝素 普通肝素 比值比 P值

n=2,236n=2,375TIMI嚴重出血 1.4％ 1.6％ 0.87(0.55-1.39) 0.561 TIMI輕度出血 3.3％ 2.4％ 1.34(0.95-1.88) 0.093 TIMI嚴重出血或4.6％4.0％1.15(0.88-1.51)0.310輕度出血 顱內出血 0.2％ 0.4％ 0.42(0.13-1.35) 0.182卒中 0.3％ 0.9％ 0.30(0.12-0.75) 0.006JAmCollCardiol2007;49:2238–46與普通肝素相比，依諾肝素不增加PCI患者的嚴重出血風險，且顯著降低了卒中的發(fā)生率PCI-ExTRACT研究小結在PCI-ExTRACT研究的4,676例患者中與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低30天死亡或心梗再發(fā)風險達23%依諾肝素組需行PCI術的時間延遲，并且需要行PCI的患者明顯少與普通肝素組在所有患者亞組分析中，臨床的預后結果都有明顯改善依諾肝素的安全性特征與普通肝素相似：在出血事件方面，兩者沒有明顯差異與普通肝素相比，依諾肝素明顯降低了卒中發(fā)生的風險（0.9%vs0.3%，P=0.006）抗凝治療在STEMI患者直接PCI中的應用17OASIS-6研究設計TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30溶栓治療,直接PCI或未實施再灌注隨機化第一層無普通肝素使用指征第二層有普通肝素使用指征磺達肝癸鈉

s.c.2.5mgqd/8天安慰劑8天普通肝素i.v.24-48h磺達肝癸鈉s.c.2.5mgqd/8天12,092STEMI

患者N=2822N=2835N=3212N=321618與普通肝素或安慰劑相比，磺達肝癸鈉減少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-30天數(shù)累積風險0.00.020.040.060.080.100.12036912151821242730

普通肝素或安慰劑磺達肝癸鈉P=0.00814%19然而，由于導管內血栓及手術并發(fā)癥的增加，磺達肝癸鈉在PCI患者中的應用受到一定限制磺達肝癸鈉組導管血栓發(fā)生率更高(0vs22;p<0.001)血管突然閉塞、新發(fā)血管造影血栓、無復流、或穿孔在磺達肝癸鈉組也更多(225vs270；p=0.04)0.50.70.81.01.21.41.62.0普通肝素或安慰劑更優(yōu)HazardRatio全部無溶栓直接PCI<112>=112120922867543637895958613411.215.113.64.94.318.09.712.210.96.04.614.5起始再灌注治療GRACE危險評分UFH/安慰劑磺達磺達肝癸鈉更優(yōu)

TheOASIS-6TrialGroup.JAMA2006;295:1519-3020STEMI患者行直接PCI術的抗凝困惑STEMI患者接受直接PCI術，其抗凝治療缺乏大規(guī)模的循證證據(jù)依諾肝素Extract-TIMI25研究的PCI亞組，進行的手術為擇期PCI。OASIS-6研究的直接PCI亞組中，與普通肝素相比，磺達肝癸鈉未能減少死亡與再梗，且增加了手術并發(fā)癥風險（無論是否應用普通肝素）。HORIZONS-AMI研究中，比伐盧定雖能顯著降低30天的大出血與死亡率，但也增加了24h內支架內血栓的風險。GibsonCM,etal.JAmCollCardiol2007;49:2238–46.YusufS,etal.JAMA2006;295:1519–30.StoneGW,etal.NEnglJMed2008;358:2218–30.21PCI術后是否需要抗凝也一直存有爭議既往的臨床研究中，均未評估PCI術后的抗凝治療。ACC/AHA指南：“如為簡單病變，PCI術后停用抗凝”，但指南中未對簡單病變作出定義?！狝TOLL研究（2011年8月Lancet）首個在接受直接PCI術的STEMI患者中對兩種肝素進行頭對頭比較的臨床研究，且抗凝治療持續(xù)至PCI術后22ATOLL研究設計STEMI→PrimaryPCIn＝910依諾肝素0.5mg/Kgiv.伴或不伴GPIIb/IIIan＝450普通肝素iv.伴GPIIb/IIIa:50-70IU不伴GPIIb/IIIa:70-100IU（根據(jù)ACT調節(jié)）n＝460PrimaryPCI依諾肝素40mgsc.qd普通肝素iv.或sc.30天隨訪直至出院直接PCIGillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.23基線情況盡早隨機化，反映真實世界人群情況（包括休克、心臟驟停患者）入組前均未用抗凝治療與溶栓治療抗血小板治療與真實世界相符，多數(shù)患者為雙聯(lián)甚至三聯(lián)抗血小板治療抗凝治療包括術后應用普通肝素（n=460）依諾肝素（n=450）橈動脈入路66％69％支架植入94％96％應用GPIIb/IIIa83％77％應用阿司匹林95％96％應用氯吡格雷93％93％術后繼續(xù)應用抗凝86％89％平均抗凝時間4.1天4.6天GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.24依諾肝素比普通肝素顯著降低三聯(lián)缺血事件（死亡/復發(fā)心梗/ACS＋急診血運重建術）的相對風險達41％GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.25術中應用依諾肝素不增加手術并發(fā)癥的發(fā)生，且導管內血栓罕見依諾肝素

n（％）普通肝素

n（％）P值ACS復發(fā)10（2％）20（4％）0.07緊急再次灌注5（1％）7（2％）0.5930天的支架內血栓4（1％）2（1％）0.45術后ST段回落<50％61（16％）62（16％）－術后未達TIMI3級血流44（12％）46（12％）－導管內血栓1（<1％）1（<1％）－GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.26依諾肝素顯著降低死亡＋心臟驟停復蘇的風險42％，且有降低全因死亡風險的趨勢全因死亡死亡＋心臟驟停復蘇GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.27安全性終點：無論何種出血定義，依諾肝素均不增加出血風險大出血小出血輸血大出血＋小出血TIMI大出血GUSTO中重度出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.28依諾肝素的臨床凈獲益顯著優(yōu)于普通肝素死亡＋心梗并發(fā)癥＋大出血GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.29至6個月時，依諾肝素降低死亡率的趨勢仍存在，死亡率絕對風險下降2.5％GillesMontalescot,etal.Lancet2011;378:693–703.30大出血↓57%(p=0.004)死亡＋再?！?3%(p<0.001)三聯(lián)缺血終點↓41%(p=0.02)ATOLL研究為接受直接PCI的STEMI患者術中及術后應用抗凝治療提供了療效與安全性證據(jù)，使得抗凝治療的循證證據(jù)貫穿PCI