晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識 2023版

晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識2023版肺癌是目前全球最常見和致死率最高的惡性腫瘤。2020年全球肺癌新發(fā)病例高達220.7萬余例，肺癌造成的死亡人數(shù)高達179.6萬余例；肺癌是我國男性最常見的癌癥，2020年我國約有81.6萬的新增肺癌病例，約有71.5萬人死于肺癌。非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，在肺癌中占比超過85%。國內(nèi)約70%的肺癌患者確診時已是晚期，失去手術(shù)機會。以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)標(biāo)準方案，但對應(yīng)的5年生存率依然不足5%。在過去幾十年間，越來越多的證據(jù)顯示腫瘤新生血管生成在多種實體腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用?？寡苌伤幬锟勺饔糜谀[瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時抑制腫瘤新生血管生成。臨床數(shù)據(jù)顯示，抗血管生成藥物與其他NSCLC系統(tǒng)治療藥物（包括化療、小分子靶向治療、免疫治療）聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應(yīng)可控。目前已有3個抗血管生成藥物在我國獲批用于治療晚期NSCLC，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）抑制劑貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素和小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）安羅替尼。這3種藥品均已進入國家醫(yī)保目錄。因此，隨著我國抗血管生成藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，抗血管生成藥物已經(jīng)成為晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段之一，有必要總結(jié)符合我國臨床實際的共識內(nèi)容，以指導(dǎo)我國肺癌治療相關(guān)的臨床科室合理規(guī)范使用抗血管生成藥物，進一步提高我國肺癌規(guī)范化診療水平。第一部分

方法學(xué)本共識在《晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識（2020版）》的基礎(chǔ)上，由共識專家組組長與執(zhí)筆作者基于近兩年來更新或發(fā)表的晚期NSCLC領(lǐng)域抗血管生成藥物相關(guān)的臨床研究證據(jù)，并結(jié)合臨床實踐，整理出共識初稿。之后由34名指南撰寫專家組成員經(jīng)過專家組會議對共識更新內(nèi)容進行討論和修改，最終確定共識推薦內(nèi)容。因此，本共識提出的推薦內(nèi)容是基于現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家組廣泛認可的臨床經(jīng)驗。通過PubMed、EMBASE、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)進行文獻檢索，檢索截止時間為2022年5月31日。在PubMed和EMBASE使用的檢索式為：“bevacizumabORavastin”AND“non-smallcelllungcancer”“recombinantendostatinORendostar”AND“non-smallcelllungcancer”“AnlotinibANDnon-smallcelllungcancer”。在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國知網(wǎng)使用的檢索式為：“摘要-貝伐單抗或摘要-貝伐珠單抗”和“標(biāo)題-肺癌”“摘要-重組人血管內(nèi)皮抑制素或摘要-重組人血管內(nèi)皮抑素或摘要-重組血管內(nèi)皮抑制素”和“標(biāo)題-肺癌”“摘要-安羅替尼”和“標(biāo)題-肺癌”。檢索的文獻限于系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機對照臨床研究，剔除重復(fù)文獻、述評、編輯點評、來信、新聞報道、敘述性綜述以及后續(xù)未發(fā)表于同行評審期刊的會議摘要。最后得到貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼相關(guān)的英文文獻分別為74篇、13篇、30篇；中文文獻分別為76篇、56篇、52篇。本共識推薦內(nèi)容參照中國臨床腫瘤學(xué)會（ChineseSocietyofClinicalOncology，CSCO）證據(jù)級別及推薦等級（表1、2）。表1

中國臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于證據(jù)級別分類級別說明1A類證據(jù)1B類證據(jù)2A類證據(jù)2B類證據(jù)3類證據(jù)基于高水平證據(jù)（嚴謹?shù)乃C萃分析或RCT結(jié)果），專家組有統(tǒng)一共識基于高水平證據(jù)（嚴謹?shù)乃C萃分析或RCT結(jié)果），專家組有小爭議基于低水平證據(jù)，專家組有統(tǒng)一認識基于低水平證據(jù)，專家組無統(tǒng)一認識，但爭議不大專家組存在較大爭議注：RCT為隨機對照試驗表2

中國臨床腫瘤學(xué)會關(guān)于推薦等級的分類級別說明Ⅰ級推薦可及性好的普適性診治措施（包括適應(yīng)證明確），腫瘤治療價值相對穩(wěn)定，基本為國家醫(yī)保所收錄；Ⅰ級推薦的確定，不因醫(yī)療保險而改變，主要考慮的因素是患者的明確獲益性Ⅱ級推薦在國際或國內(nèi)已有隨機對照的多中心研究提供的高級別證據(jù)，但是可及性差或者效價比低，已超出平民經(jīng)濟承受能力的藥物或治療措施；對于獲益明顯但價格昂貴的措施，以腫瘤治療價值為主要考慮因素，也可作為Ⅱ級推薦Ⅲ級推薦正在探索的治療手段；雖然缺乏強有力的循證學(xué)證據(jù)，但是專家組具有一定共識第二部分

晚期NSCLC的抗血管生成藥物的發(fā)展現(xiàn)狀當(dāng)前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：（1）靶向VEGF及其受體（VEGFR）的大分子單克隆抗體；（2）靶點包括VEGFR的多靶點小分子TKI；（3）重組人血管內(nèi)皮抑制素。一、靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體針對VEGF-VEGFR通路的大分子單克隆抗體類藥物是研究較早、應(yīng)用較為成熟的血管靶向藥物。貝伐珠單抗是首個被批準應(yīng)用于晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。貝伐珠單抗是人源化抗VEGF的單克隆抗體，可通過中和VEGF從而達到抑制腫瘤血管生長的作用。多項大型、前瞻性研究證實，貝伐珠單抗與細胞毒類藥物、TKI及免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）聯(lián)合使用，可顯著延長患者的疾病無進展生存時間（progression-freesurvival，PFS）和（或）總生存時間（overallsurvival，OS）。雷莫蘆單抗是另一種可用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的藥物，該藥主要靶向阻斷VEGF與VEGFR2的結(jié)合，從而抑制血管的生成及遷移。目前也有多項針對雷莫蘆單抗的臨床試驗證實了該藥物聯(lián)合化療用于晚期NSCLC二線以及聯(lián)合TKI用于EGFR突變晚期NSCLC的治療價值。此外，近期也有一些小型研究顯示了雷莫蘆單抗與ICI聯(lián)合使用能夠延長既往ICI經(jīng)治患者的生存。但是由于雷莫蘆單抗在國內(nèi)不可及，因此本共識推薦內(nèi)容不涉及雷莫蘆單抗。二、包括VEGFR的多靶點小分子TKI小分子TKI可與胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競爭性結(jié)合，抑制其磷酸化過程，阻斷細胞下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成。除了與血管生成關(guān)系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生長因子/受體（platelet-derivedgrowthfactor/receptor，PDGF/PDGFR）、成纖維細胞生長因子/受體（fibroblastgrowthfactor/receptor，F(xiàn)GF/FGFR）及c-Kit等均是這類藥物的作用靶點。由于不具有明顯的選擇性，因此這一類藥物的不良反應(yīng)通常較單靶點藥物明顯，從而限制了其在臨床試驗中的劑量。目前，除安羅替尼等少數(shù)藥物獲得陽性結(jié)果外，大部分VEGFR-TKI藥物在臨床試驗中顯示單獨應(yīng)用或與細胞毒類藥物聯(lián)合應(yīng)用并不能改善晚期NSCLC患者預(yù)后。安羅替尼是國內(nèi)目前唯一一個獲批用于晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類藥物。三、重組人血管內(nèi)皮抑制素腫瘤血管的生長過程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向調(diào)節(jié)，也受到血管內(nèi)皮抑制素等的負向調(diào)節(jié)，因此外源性補充抑制血管生長的細胞因子亦可有效針對腫瘤血管生成。我國自主生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度已獲批應(yīng)用于肺癌臨床。第三部分

NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦本共識旨在為我國的臨床醫(yī)師在臨床使用抗血管生成藥物治療NSCLC患者提供規(guī)范指引，因此只涉及已在我國批準NSCLC治療適應(yīng)證的3種藥物，即貝伐珠單抗、安羅替尼及重組人血管內(nèi)皮抑制素展開，推薦意見基于國內(nèi)外重要臨床研究結(jié)果。對于其他無適應(yīng)證的抗血管生成類藥物的重要臨床研究，暫未推薦或只限于文中提及。一、一線治療及其維持治療（一）貝伐珠單抗用于晚期非鱗狀NSCLC一線治療及維持治療的臨床證據(jù)和推薦意見多項臨床研究證實了貝伐珠單抗聯(lián)合不同的含鉑雙藥化療方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效。Ⅲ期ECOG4599研究共納入878例復(fù)發(fā)性或晚期非鱗狀NSCLC患者，數(shù)據(jù)顯示，卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗一線治療較單純化療方案顯著延長患者中位OS（12.3比10.3個月，HR=0.79，95%CI：0.67~0.92，P=0.003）和中位PFS（6.2比4.5個月，HR=0.66，95%CI：0.57~0.77，P<0.001），提高客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）（35%比15%，P<0.001）。另一項多中心、開放標(biāo)簽的Ⅱ期臨床研究（CARNAVAL研究）證實了貝伐珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇方案在晚期非鱗狀NSCLC患者中的療效及安全性。臨床試驗納入46例晚期非鱗狀NSCLC患者，接受貝伐珠單抗+卡鉑+白蛋白紫杉醇治療后達到主要終點，ORR為56.5%；中位PFS及中位OS分別為7.79個月和18.9個月。研究期間所有不良反應(yīng)均可控，且未發(fā)生相關(guān)致死性不良事件。2009年發(fā)表的一項Ⅲ期隨機對照研究（AVAiL研究）支持貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑+吉西他濱雙藥化療方案一線治療在歐洲晚期非鱗狀NSCLC患者中的效果。該臨床試驗在1043例患者中開展，受試者被隨機分配接受僅有順鉑+吉西他濱化療或貝伐珠單抗（兩個劑量組：7.5、15mg/kg）聯(lián)合雙藥化療方案。數(shù)據(jù)顯示，相比單用化療方案組（中位PFS為6.1個月），貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案組的中位PFS顯著延長（較低劑量組為6.7個月，較高劑量組為6.5個月），P值分別為0.003和0.03，ORR也較單用化療組提高，7.5mg/kg組、15mg/kg組和單純化療組的ORR分別為34.1%、30.4%和20.1%。貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑/順鉑對晚期NSCLC患者的療效在兩項大型Ⅲ期研究（Pointbreak研究和AVAPERL研究）中得到確認。Pointbreak研究的意向治療人群分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑方案一線治療與貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑方案達到疾病控制而接受后續(xù)維持治療的患者比例相當(dāng)（62%比64%）。從AVAPERL研究的誘導(dǎo)治療期（貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑治療4個周期）數(shù)據(jù)來看，這一線治療方案用于Ⅲb期/Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者可達到較高的疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）為71.9%，ORR達到22.7%。近期一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（UMIN000013354/CLEAR）的結(jié)果顯示，在EGFR野生型晚期或復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLC且美國東部合作腫瘤小組（EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG）的體能狀態(tài)（performancestatus，PS）評分0~1分患者，CisPemBev組與標(biāo)準治療組的中位PFS為7.6比7.0個月（HR=0.825，95%CI：0.600~1.134），中位OS為23.4比21.6個月（HR=0.845，95%CI：0.583~1.242），ORR為57%比55%。CisPemBev組患者的耐受性良好，3級以上不良事件分別為67%比82%。此外，對于亞裔或中國的晚期非鱗狀NSCLC患者人群，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案顯示出較西方患者人群更好的療效。中國的多中心隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期BEYOND研究，納入276例局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期非鱗狀NSCLC患者。結(jié)果顯示，與單純化療組比較，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療組的ORR顯著提高（54%比26%），中位PFS（9.2個月比6.5個月，HR=0.40，P<0.001）及中位OS（24.3個月比17.7個月，HR=0.68，P=0.015）顯著延長。AVAiL研究的亞組分析探索了105例亞裔患者的療效（總體人群1043例），結(jié)果顯示應(yīng)用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案的中位PFS結(jié)果（7.5mg/kg組8.5個月，15mg/kg組8.2個月）優(yōu)于研究總?cè)巳航Y(jié)果（7.5mg/kg組6.7個月，15mg/kg組6.5個月）。上述臨床試驗結(jié)果也得到了臨床實踐數(shù)據(jù)的支持。全球多中心Ⅳ期SAiL研究納入2212例局部晚期、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性非鱗狀NSCLC初治患者，其中有198例是中國患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國患者亞組的中位OS（18.5個月）和中位至疾病進展時間（timetoprogression，TTP）（8.8個月）均優(yōu)于研究總?cè)巳簲?shù)據(jù)（中位OS和TTP分別為14.6個月和7.8個月）。一項中國真實世界數(shù)據(jù)研究對149例晚期非鱗狀NSCLC患者的病歷資料進行分析，比較一線使用含或不含貝伐珠單抗方案對臨床結(jié)局的影響。發(fā)現(xiàn)與一線不含貝伐珠單抗方案組比較，含貝伐珠單抗一線治療將患者的中位PFS從7.0個月延長至9.7個月（P=0.018）；在野生型基因患者中，含貝伐珠單抗方案的中位PFS同樣優(yōu)于對照組（11.3比5.5個月，P=0.023）。一項納入6項RCT、共2465例患者的薈萃分析表明，接受貝伐珠單抗+含鉑化療一線治療的晚期NSCLC患者可在OS（HR=0.87，95%CI：0.79~0.96）、PFS（HR=0.65，95%CI：0.54~0.77）、ORR（ES=0.40，95%CI：0.31~0.48）方面獲益。其中，高劑量（15mg/kg）貝伐珠單抗與卡鉑+紫杉醇一線治療的OS和PFS均更顯著延長。一線治療結(jié)束后，單用貝伐珠單抗維持治療：2011年，一項回顧性分析美國癌癥網(wǎng)絡(luò)電子病歷資料的臨床試驗表明，晚期非鱗狀NSCLC患者接受一線標(biāo)準化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持的中位OS與中位PFS顯著優(yōu)于未接受維持治療（20.9比10.2個月，10.3比6.5個月，P值均<0.001）。ARIES研究（標(biāo)準一線化療晚期非鱗狀NSCLC患者1967例）表明，貝伐珠單抗維持治療的OS顯著優(yōu)于未接受維持治療（15.6個月比11.3個月，P<0.001）。貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療：2013年發(fā)表的AVAPERL研究比較了晚期非鱗狀NSCLC患者一線培美曲塞+順鉑+貝伐珠單抗治療后貝伐珠單抗單藥維持與聯(lián)合方案（培美曲塞+貝伐珠單抗）維持治療的療效。自隨機后，聯(lián)合維持組的中位PFS顯著長于單藥維持組[7.4比3.7個月（HR=0.48，95%CI：0.35~0.66，P<0.001）]。一項多中心、隨機開放標(biāo)簽Ⅲ期PointBreak研究納入939例未經(jīng)治療Ⅲb期或Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，隨機接受一線貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞（PemCBev組）或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（PacCBev組）治療，如一線治療后無進展或達到穩(wěn)定則維持治療（PemCBev組：貝伐珠單抗+培美曲塞，PacCBev組：貝伐珠單抗）至腫瘤進展。結(jié)果顯示，維持治療PemCBev組（292例）的中位OS和PFS分別為17.7個月和8.6個月，PacCBev組（298例）分別為15.7個月和6.9個月。研究中未觀察到新的安全性問題。一項隨機、開放標(biāo)簽、平行組、多中心Ⅲ期COMPASS研究進一步確認聯(lián)合維持的療效?？傮w人群中，貝伐珠單抗+培美曲塞組的中位PFS均較貝伐珠單抗組顯著延長，分別為（5.7比4.0個月，HR=0.67，95%CI：0.57~0.79，P<0.001），OS有延長趨勢；EGFR野生型患者亞組（HR=0.821，95%CI：0.678~0.994，P=0.020）及<70歲亞組（HR=0.792，95%CI：0.640~0.980）患者中，貝伐珠單抗+培美曲塞聯(lián)合治療較貝伐珠單抗組的OS顯著延長。多項前瞻性Ⅱ期，如UMIN0000106811/TORG1321臨床試驗亦表明，維持治療培美曲塞聯(lián)合貝伐珠單抗組的PFS較培美曲塞單藥組顯著延長[211d比162d，HR=0.559（0.336~0.929），Log-rank

P=0.025]，與AVAPEAL研究結(jié)果基本一致。因此，一線貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療后未發(fā)生疾病進展的患者，這些研究提示繼續(xù)使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療能夠取得顯著生存獲益。此外，另一項主要入組高加索裔人群的Ⅲ期臨床試驗（ECOG-ACRIN5508研究）納入1516例ECOGPS0~1分的初治Ⅲb期或Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，在接受卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗治療后，1∶1∶1隨機給予貝伐珠單抗單藥、培美曲塞單藥或二者聯(lián)合維持治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+培美曲塞作為維持治療較貝伐珠單抗單藥維持并未顯著延長患者的中位OS（16.4比14.4個月，HR=0.90，97.5%CI：0.73~1.12，P=0.28），且3~4級總體嚴重不良事件（seriousadverseevent，SAE）發(fā)生率增加（51%比29%）。因此，在高加索裔人群中，這項研究提示使用貝伐珠單抗單藥維持治療方案。綜合以上證據(jù)，推薦如下：推薦意見1

在驅(qū)動基因突變陰性且ECOGPS0~1分的晚期非鱗狀NSCLC患者中，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇（Ⅰ級推薦，1A類證據(jù)），4~6個療程后達到緩解或疾病穩(wěn)定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進展（Ⅰ級推薦，1A類證據(jù)）。如患者一線使用貝伐珠單抗+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進展（Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)）。IMpower150研究是一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機、對照Ⅲ期臨床研究，納入1202例既往未經(jīng)治療的Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，隨機分配至阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP方案）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP方案）、阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP方案）治療，4~6個周期（21d為1個周期）后患者分別接受阿替利珠單抗或貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合維持治療。結(jié)果顯示，在意向治療（Intentiontotreat，ITT）人群中，ABCP組的中位PFS（8.3比6.8個月，HR=0.61，95%CI：0.52~0.72）及中位OS（19.8比14.9個月，HR=0.76，95%CI：0.63~0.93）均優(yōu)于BCP組。在ITT野生型（intentiontotreat-wildtype，ITT-WT）人群中，ABCP組的中位PFS（8.3比6.8個月，HR=0.62，95%CI：0.52~0.74，P<0.001）與中位OS（19.5比14.7個月，HR=0.8，95%CI：0.67~0.95，P=0.010）較BCP組均顯著改善。ABCP組的ORR也較BCP組明顯提高（63.5%比48%）。一項前瞻性Ⅲ期臨床試驗（NCT03307785）納入550例無EGFR/ALK/ROS1基因敏感突變的ⅢB/Ⅳ期或復(fù)發(fā)非鱗狀NSCLC患者，隨機分為2組，分別接受納武利尤單抗+卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗（273例）或安慰劑+卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗（275例）治療6個周期（每3周為1個周期），維持治療納武利尤單抗+貝伐珠單抗或安慰劑+貝伐珠單抗至疾病進展或不可接受的毒性。主要終點為獨立影像評估委員會（independentradiologyreviewcommittee，IRRC）的PFS。中位隨訪13.7個月的中期分析顯示，納武利尤單抗組與安慰劑組的ORR分別為61.5%比50.5%，且納武利尤單抗組的PFS顯著延長（12.1比8.1個月，HR=0.56，96.4%CI：0.43~0.71，P<0.001），任何PD-L1表達水平的患者均可獲益。但是此研究暫未觀察到兩組OS的差異。推薦意見2

在驅(qū)動基因突變陰性且ECOGPS0~1分的晚期非鱗狀NSCLC患者中，推薦阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇方案作為一線治療選擇（Ⅱ級推薦，1A類證據(jù)）；納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇方案（Ⅲ級推薦，2A類證據(jù)）。EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?、阿法替尼、奧希替尼是EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC患者的一線治療藥物，然而EGFR-TKI治療后終將出現(xiàn)耐藥，這也成為目前臨床實踐中使用EGFR-TKI的瓶頸。兩項日本臨床試驗為解決這一問題提供了方向。Ⅱ期JO25567研究納入152例EGFR基因敏感突變（19外顯子缺失或L858R突變陽性）的Ⅲb期/Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或單用厄洛替尼的療效及安全性。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于單用厄洛替尼組（16.4比9.8個月，HR=0.52，95%CI：0.35~0.76，P<0.001）；且SAE差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率高于厄洛替尼單藥組（90.7%比53.2%，P<0.05），這主要歸因于≥3級高血壓事件。但絕大部分的高血壓事件可通過抗高血壓治療得到控制。2021年，最終研究結(jié)果顯示，在EGFR基因敏感突變亞組，OS和5年OS率均有延長趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義：外顯子19缺失亞組為53.2比50.3個月（HR=0.79，95%CI：0.44~1.44），45%比39%；外顯子21點突變亞組為43.6比42.1個月（HR=0.83，95%CI：0.46~1.49），37%比32%。2019年4月Ⅲ期隨機對照臨床試驗（NEJ026研究）進一步確認了JO25567研究的結(jié)果。臨床試驗納入228例未經(jīng)治療的EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC患者，包括無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。中位12.4個月隨訪的分析數(shù)據(jù)顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位PFS相比單用厄洛替尼組顯著延長（16.9個月比13.3個月，HR=0.605，P=0.016）。亞組分析發(fā)現(xiàn)L858R突變患者中位PFS（17.4個月比13.7個月，HR=0.57，95%CI：0.33~0.97）優(yōu)于19外顯子缺失患者（16.6個月比12.4個月，HR=0.69；95%CI，0.41~1.16）。安全性方面，≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率在貝伐珠單抗聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組分別為88%與46%，聯(lián)合治療組最常見的不良反應(yīng)是皮疹（88%比87%），其次分別為腹瀉（47%比41%）、高血壓（46%比10%）、蛋白尿（32%比5%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（27%比30%）和出血（除外肺動脈高壓；23%比3%）。研究期間未觀察到治療相關(guān)的死亡事件。2020年發(fā)表的截至2019年11月30日的OS分析數(shù)據(jù)顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組和單用厄洛替尼組分別為50.7個月（95%CI：37.3~未達到）、46.2個月（95%CI：38.2~未達到），生存時間均有延長，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR=1.00，95%CI：0.68~1.48）。2022年1月，《柳葉刀-呼吸醫(yī)學(xué)》（LancetRespiratoryMedicine）再次發(fā)表了與此基本一致的OS分析數(shù)據(jù)。中國人群中也觀察到類似的結(jié)果。2021年發(fā)表的開放標(biāo)簽、隨機、多中心、Ⅲ期臨床研究（ARTEMIS-CTONG1509），納入中國14個中心的311例EGFR基因敏感突變（外顯子19缺失或L858R突變）的NSCLC患者，隨機給予貝伐珠單抗+厄洛替尼（聯(lián)合組）或厄洛替尼（單藥組）治療，結(jié)果顯示，與厄洛替尼單藥治療組相比，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療組獨立影像評估（independentreviewcommittee，IRC）的中位PFS顯著延長（17.9比11.2個月，HR=0.55，95%CI：0.41~0.73，P<0.001）。ITT人群的治療失敗時間（timetotreatmentfailure，TTF）分析，聯(lián)合組109例（69.4%）中斷治療，中位TTF為18.2個月；單藥組126例（81.8%）中斷治療，中位TTF為12.4個月。更值得關(guān)注的是21L858R及腦轉(zhuǎn)移亞組分析結(jié)果，21外顯子L858R突變患者中，聯(lián)合組以及單藥組IRC評估的PFS分別為19.5和9.7個月（HR=0.50，95%CI：0.32~0.77，P=0.001），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。腦轉(zhuǎn)移患者中，聯(lián)合組的PFS亦有顯著改善（17.9對11.1個月，HR=0.48，95%CI：0.27~0.84，P=0.008），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。安全性方面，聯(lián)合組和單藥組≥3級不良反應(yīng)發(fā)生率分別為54.8%與26.1%，此研究OS數(shù)據(jù)尚未成熟。除此之外，還有多項研究在貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼/阿法替尼治療EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者中進行了探索，均為Ⅱ期單臂研究，樣本量較小。其中貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果（1年P(guān)FS率為56.7%，ORR為73.8%，中位PFS為14.4個月）、貝伐珠單抗聯(lián)合阿法替尼的Ⅱ期臨床試驗（ChiCTR2000034451）結(jié)果（ORR為84.2%；DCR為100%）。另外一項Ⅱ期研究（UMIN000030206/WJOG9717L）也探索了貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼用于EGFR突變晚期NSCLC一線治療的療效，結(jié)果不盡如人意。BICR評估中位PFS：貝伐聯(lián)合奧希替尼、單藥奧希替尼組為22.1比20.2個月（HR=0.862，95%CI：0.531~1.397，P=0.213）；研究者評估中位PFS：貝伐聯(lián)合奧希替尼、單藥奧希替尼組為24.3比17.1個月（HR=0.801，95%CI：0.504~1.272，P=0.173）。其中，吸煙患者貝伐珠單抗聯(lián)合奧希替尼組的BICR評估中位PFS有更好的趨勢（HR=0.481，95%CI：0.227~1.019）。納入5項研究（其中，ARTEMIS、NEJ026、J025667、Stinchcombeetal為貝伐珠單抗+厄洛替尼，RELAY為雷莫蘆單抗+厄洛替尼）的薈萃分析表明，與厄洛替尼單藥相比，聯(lián)合抗血管生成藥物顯著延長PFS（HR=0.59，95%CI：0.51~0.69，P<0.001）。亞組分析證實，亞洲患者獲益顯著（HR=0.59，95%CI=0.50~0.69，P<0.001）。聯(lián)合治療3~5級不良事件增加（OR=5.772，95%CI：2.38~13.94，P<0.001）。此外，一項前瞻性Ⅲ期臨床試驗（NCT04028778/FL-ALTER）旨在比較吉非替尼聯(lián)合安羅替尼相對吉非替尼的療效和安全性，主要終點為PFS。計劃入組310例患者，目前正在招募中。推薦意見3

在EGFR基因敏感突變的晚期非鱗狀NSCLC患者中，推薦厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗作為一線治療選擇（Ⅱ級推薦，1A類證據(jù)）。（二）重組人血管內(nèi)皮抑制素用于晚期NSCLC一線治療的推薦意見我國開展的一項隨機、雙盲、對照、多中心臨床研究納入了493例初治或經(jīng)治的Ⅲ期/Ⅳ期NSCLC患者，隨機分配給予長春瑞濱和順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（YH-16）（試驗組）與NP聯(lián)合安慰劑（對照組）治療。在486例可評價療效的患者中，試驗組和對照組的ORR、臨床獲益率（clinicalbenefitrate，CBR）、中位TTP分別為35.4%比19.5%（P<0.001）、73.3%比64.0%（P=0.035）、6.3個月比3.6個月（P<0.001）。在初治患者中，兩組患者ORR、CBR、中位TTP分別為40.0%比23.9%（P=0.003）、76.5%比65.0%（P=0.023）、6.6個月比3.7個月（P<0.001）；在經(jīng)治患者中，兩個治療組的ORR、CBR、中位TTP分別為23.9%比8.5%（P=0.034）、65.2%比61.7%（P=0.680）、5.7比3.2個月（P<0.001）。此外，試驗組的臨床癥狀緩解率較對照組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但試驗組在治療后生活質(zhì)量（qualityoflife，QoL）評分有顯著提高（P=0.016）。該研究表明，相比單用NP方案，YH-16聯(lián)合NP方案能改善初治以及經(jīng)治的晚期NSCLC患者的治療結(jié)局，且安全性良好。推薦意見4

對于驅(qū)動基因突變陰性，ECOGPS0~1分的晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗狀NSCLC），可一線使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑治療2~4個周期（Ⅱ級推薦，2B類證據(jù)）。在2~4個周期聯(lián)合治療后，可選擇重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療（Ⅲ級推薦，2B類證據(jù)）。二、二線及以上治療一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗（IFCT-1103ULTIMATE），在166例既往接受過含鉑化療的晚期非鱗狀NSCLC患者中比較了貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和單用多西他賽的療效。隨訪28.9個月的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇作為二線或三線治療的中位PFS較單用多西他賽顯著改善（5.4比3.9個月，HR=0.61，P=0.005），ORR也顯著提高（22.5%比5.5%，P=0.006）。另一項多中心回顧性研究進一步支持了上述研究結(jié)果。該研究納入了76例晚期非鱗狀NSCLC患者，其中包括了ICI治療后進展的患者。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇二線及三線治療的ORR分別為39%與42%，中位PFS分別為4個月與6個月；二線治療的中位OS為9.4個月，三線治療的中位OS未達到。此外，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽或培美曲塞二線治療的療效已得到確認。一項Ⅱ期臨床試驗共納入28例既往接受治療的晚期非鱗狀NSCLC患者。隨訪23.9個月的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽二線治療的中位PFS為7.2個月，緩解率達66.7%。另一項納入48例既往接受過一種化療方案的晚期非鱗狀NSCLC患者的多中心Ⅱ期臨床試驗顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療的中位PFS為4.1個月，CBR為50%。對于驅(qū)動基因陽性的患者，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療在既往靶向治療失敗患者中的療效也已得到證實。一項前瞻性、多中心、單臂Ⅱ期臨床試驗表明貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇方案可成為EGFR-TKI失敗后的治療選擇。該研究納入30例EGFR基因敏感突變的Ⅲb/Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，結(jié)果顯示ORR與DCR分別為37%與83%，中位PFS與OS分別為6.6與18.2個月。一項回顧性隊列研究（NCT04640935AVATAX）納入334例轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，接受紫杉醇+貝伐珠單抗二線及以上治療。主要終點為安全性、有效性。結(jié)果顯示，ORR為40%，DCR為77%，中位PFS為5.7個月，中位OS為10.8個月。亞組分析顯示，先期ICI治療的患者，二線的PFS顯著延長[7.0比5.2個月，P=0.01]。多項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（NCT03726736/ALTER-L016、NCT036243093/ALTER-L018）也表明，安羅替尼聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC患者二線治療有獲益。主要終點PFS均顯著延長。推薦意見5

既往化療或ICI治療失敗，且未使用過貝伐珠單抗的晚期非鱗狀NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療（Ⅰ級推薦，1B類證據(jù)）。既往經(jīng)TKI治療失敗的患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療（Ⅰ級推薦，2A類證據(jù)）。IMpower150研究亞組分析的結(jié)果顯示，在EGFR基因敏感突變?nèi)巳褐校珹BCP組較BCP組的中位PFS有獲益趨勢（10.2比6.9個月，HR=0.61；95%CI：0.36~1.03）；在EGFR敏感突變患者中，ABCP組較BCP組的OS（29.4比18.1個月，HR=0.6；95%CI：0.31~1.14）也有獲益趨勢。IMpower150研究，是首個證實免疫聯(lián)合貝伐珠單抗和化療相比貝伐珠單抗和化療聯(lián)合在EGFR基因敏感突變晚期非鱗狀NSCLC人群中獲益的臨床試驗。ORIENT-31研究為一項前瞻性Ⅲ期臨床研究，共入組444例EGFR基因敏感突變患者，包括一、二代EGFR-TKI治療進展且T790M陰性患者；一、二代EGFR-TKI治療進展后T790M陽性且接受三代EGFR-TKI治療進展患者；以及一線接受三代TKI治療進展患者。隨機分為3組治療：A組接受信迪利單抗聯(lián)合IBI305（貝伐珠單抗生物類似物）以及培美曲塞和順鉑方案；B組接受信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞及順鉑方案；C組僅接受培美曲塞和順鉑化療。主要終點為PFS。中位隨訪9.8個月，A組較C組的中位PFS顯著延長[6.9（6.0~9.3）比4.3（4.1~5.4）個月，HR=0.464，95%CI：0.337~0.639，P<0.001]；且A組較C組的關(guān)鍵次要療效終點ORR、緩解持續(xù)時間（DOR）均有提高。目前正在中國人群中開展的IMpower151研究是一項隨機、多中心、雙盲Ⅲ期的臨床試驗，納入304例初治Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者或具有EGFR基因敏感突變或ALK基因重排既往接受靶向治療進展患者。隨機分為兩組，A組（阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇/培美曲塞+卡鉑治療4個周期，維持治療阿替利珠單抗+貝伐珠單抗±培美曲塞，每21d為1個周期）、B組（貝伐珠單抗+紫杉醇/培美曲塞+卡鉑治療4個周期，維持治療貝伐珠單抗±培美曲塞，每21d為1個周期）。主要終點為ITT人群的PFS。另一項基于IMpower150設(shè)計的前瞻性Ⅲ期臨床試驗（NCT039914031/ATLAS）已納入228例EGFR基因敏感突變或ALK融合的Ⅳ期非鱗狀NSCLC，至少1種TKI治療后進展（如一、二代TKI后T790M突變則必須三代TKI，T790M突變患者限制在30%以內(nèi)），分為A組（ABCP4或6周期+維持貝伐珠單抗，每3周1次，152例）和B組（培美曲塞+順鉑/卡鉑4或6周期+維持培美曲塞，每3周1次，72例）。主要終點為PFS。期待這兩項臨床試驗的結(jié)果。另有多項Ⅱ期臨床研究也證實了阿替利珠單抗+貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于TKI經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC的療效。2020ESMOASIA報道的ML40560研究納入至少一種EGFR-TKI治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，給予阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+卡鉑治療，直至疾病進展。結(jié)果顯示，ORR為62.5%，中位PFS為9.43個月，1年OS率為72.5%。2022ASCO公布一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（NEJ043研究）給予既往TKI治療EGFR基因敏感突變ⅢB~Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者ABCP誘導(dǎo)+AB維持治療，中位PFS為7.4個月（95%CI：5.7~8.2）、中位OS為18.9個月（95%CI：13.1~未達到）、ORR率為56%（95%CI：43%~69%）。推薦意見6

EGFR敏感突變經(jīng)TKI治療發(fā)生疾病進展后，且無證據(jù)提示T790M突變的患者，或伴T790M突變經(jīng)奧希替尼治療失敗后的患者排除其他靶向藥物治療機會后，推薦使用阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及卡鉑和紫杉醇四藥方案（Ⅲ級推薦，2A類證據(jù)）；或者信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及培美曲塞和順鉑作為后線治療選擇（Ⅲ級推薦，2A類證據(jù)）。一項安慰劑對照、隨機、雙盲、多中心Ⅱ期臨床試驗（ALTER0302研究）旨在明確安羅替尼用于復(fù)發(fā)性晚期NSCLC三線及以上的治療效果和安全性。研究納入117例至少接受過二線方案治療的復(fù)發(fā)性Ⅲb期/Ⅳ期肺鱗癌或肺腺癌患者，ECOGPS0~2分，隨機分配給予安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組患者（n=60）的中位PFS（4.8比1.2個月，HR=0.32，P<0.001）與ORR（10.0%比0，P=0.028）均顯著優(yōu)于安慰劑組（n=57），但兩組的中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（9.3比6.3個月，HR=0.78，P=0.232）。后續(xù)開展的一項前瞻性、大型、多中心、隨機、雙盲的Ⅲ臨床試驗（ALTER0303研究）共437例患者接受隨機分配并完成了研究治療?？傮w人群數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑組（n=143），安羅替尼組（n=294）的中位OS延長3.3個月（9.6比6.3個月，HR=0.68，P=0.002）；中位PFS延長4.0個月（5.4比1.4個月，HR=0.25，P<0.001）。安羅替尼組的ORR（9.2%比0.7%，P<0.001）和DCR（81.0%比37.1%，P<0.001）等次要終點也均顯著優(yōu)于對照組。安羅替尼在研究中最常見的≥3級不良反應(yīng)是高血壓和低血鈉癥。亞組分析顯示，既往抗血管生成藥物（貝伐單抗或恩度）治療對安羅替尼的PFS和OS無影響（貝伐珠單抗組、恩度組與未接受貝伐珠單抗/恩度組的中位PFS分別為2.8、5.6和5.5個月，P=0.701；中位OS分別為9.57、9.87和9.40個月，P=0.905）；有胸部放療（CRT）史的患者從安羅替尼的治療中PFS獲益更多（中位PFS：5.93比4.63個月，P=0.027）；接受安羅替尼治療的患者，EGFR-TKI和化療史對OS的影響大于PFS。此外，一項前瞻性臨床研究納入96例系統(tǒng)化療后ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，與安慰劑相比，接受安羅替尼的患者ORR改善（12.5%比0；P=0.011），DCR（68.8%比31.3%；P<0.001）和生活質(zhì)量評分（QLQ-C30）顯著改善。一項納入11項研究，共2180例患者的薈萃分析旨在評價中國晚期NSCLC患者，安羅替尼三線及以上治療的效果和安全性。結(jié)果顯示，安羅替尼單藥或聯(lián)合傳統(tǒng)治療的PFS、OS、DCR均改善，但治療相關(guān)不良事件主要為高血壓、肝功能障礙、腹瀉、咳血的風(fēng)險則顯著增加。另一項納入5項研究的薈萃分析比較了目前多個小分子多靶點TKI在三線治療的療效，發(fā)現(xiàn)安羅替尼在PFS方面更具優(yōu)勢。推薦意見7

對于驅(qū)動基因突變陰性以及EGFR基因敏感突變的復(fù)發(fā)性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推薦安羅替尼作為三線及以上治療。對于存在EGFR基因敏感突變或ALK突變陽性的患者，應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進展且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)后使用安羅替尼（Ⅰ級推薦，1A類證據(jù)）。三、特定人群的治療推薦（一）伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗狀NSCLC患者IMpower150腦轉(zhuǎn)移亞組的探索性分析將1202例腦轉(zhuǎn)移患者按1∶1∶1隨機分為3組，分別接受阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP組，400例）、阿替利珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP組，402例）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP組，400例）治療。主要終點為PFS、OS；腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率、惡化發(fā)生時間（timetodeterioration，TTD）。中位隨訪39.3個月。100例患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，新發(fā)生率為ACP（48例、11.9%）高于ABCP（28例、7.0%）及BCP（24例、6.0%）；TTD延遲趨勢，ABCP比BCP有獲益趨勢（HR=0.68，95%CI：0.39~1.19）。一項前瞻性非對照Ⅱ期臨床試驗（BRAIN研究），在91例無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗狀NSCLC患者中分析了貝伐珠單抗治療的效果及安全性。其中67例患者接受貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇一線治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗方案一線治療患者的中位PFS為6.7（95%CI：5.7~7.1）個月，中位OS為16.0個月，ORR為62.7%。一線治療相關(guān)不良反應(yīng)均可控。一項回顧性研究顯示，對于腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，在培美曲塞+鉑類的聯(lián)合方案基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐珠單抗可明顯獲益。該研究中71例腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，其中26例聯(lián)合貝伐珠單抗治療。結(jié)果顯示，與培美曲塞+鉑類組相比，貝伐珠單抗+培美曲塞+鉑類組的中位PFS顯著延長（9.2比8.2個月，P=0.029），顱內(nèi)PFS（iPFS）亦顯著延長（24.3比10.9個月，P=0.008）。另一項回顧性研究納入51例初治或經(jīng)治晚期腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者并接受貝伐珠單抗治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者ORR為62.7%，中位PFS與OS分別為6.2（95%CI：5.0~7.4）和14.0（95%CI：9.6~18.4）個月，顱內(nèi)中位PFS為7.8（95%CI：7.1~8.5）個月。以上研究表明貝伐珠單抗可有效治療合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC。而至于安全性，一項納入17項研究的回顧性探索性分析顯示，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、腎癌、結(jié)直腸癌）接受貝伐珠單抗治療后的顱內(nèi)出血發(fā)病率為0.8%~3.3%，且與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這表明貝伐珠單抗并未增加腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險。另一項針對伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的系統(tǒng)文獻綜述也發(fā)現(xiàn)，未治或經(jīng)治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗等抗VEGF靶向藥物治療后，顱內(nèi)出血風(fēng)險增加無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此外，對于EGFR基因敏感突變患者，一些研究表明貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI具有一定的效果。ARTEMIS-CTONG1509的Ⅲ期臨床研究包括91例腦轉(zhuǎn)移患者，腦轉(zhuǎn)移亞組結(jié)果顯示，貝伐珠單抗+厄洛替尼聯(lián)合治療較厄洛替尼單藥治療可降低58%腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險（HR=0.42，95%CI：0.26~0.84）。一項回顧性研究納入208例EGFR基因敏感突變伴多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，并分析了EGFR-TKI+貝伐珠單抗（59例）和EGFR-TKI單藥（149例）治療的療效。結(jié)果顯示，與EGFR-TKI單藥治療相比，EGFR-TKI+貝伐珠單抗聯(lián)合治療的顱內(nèi)ORR（66.1%比41.6%，P=0.001）和全身ORR（74.6%比57.1%，P=0.019）顯著增加，顱內(nèi)PFS（14.0比8.2個月，P<0.001）、全身PFS（14.4比9.0個月，P<0.001）以及OS（29.6比21.7個月，P<0.001）顯著延長。推薦意見8

對驅(qū)動基因突變陰性的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，可選用基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案（Ⅰ級推薦，1B類證據(jù)）；對EGFR基因敏感突變的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的治療方案（Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)）。ALTER0303研究的事后分析納入其中97例合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，安羅替尼治療后中位PFS顯著延長（4.17比1.30個月，HR=0.29，95%CI：0.15~0.56，P<0.001），顱內(nèi)ORR為14.3%，DCR達85.7%。推薦意見9

對接受過2種系統(tǒng)化療后的伴腦轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者，推薦使用安羅替尼（Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)）。（二）伴經(jīng)放射性治療引起的腦水腫或腦壞死等晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者貝伐珠單抗在該類型患者中積累了較為豐富的臨床經(jīng)驗。一項隨機、多中心、開放標(biāo)簽、對照臨床試驗納入112例放射性腦壞死患者，隨機分配給予貝伐珠單抗（5mg/kg靜脈滴注，每2周1次）或激素治療。結(jié)果顯示，在治療第8周，貝伐珠單抗較激素治療可顯著提高有效率（65.5%比31.5%，P<0.001），臨床獲益的患者人數(shù)也顯著增加（62.1%比42.6%，P=0.039）。此外，其他幾項小型的臨床研究報道了同樣的結(jié)果。貝伐珠單抗在經(jīng)放射性治療引起的癥狀性腦轉(zhuǎn)移患者中取得PFS、OS及影像學(xué)的積極結(jié)果。一項納入13例臨床或影像學(xué)進展的晚期腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的臨床試驗顯示，貝伐珠單抗+吉西他濱+卡鉑治療，患者中位PFS達9.1個月，中位OS達9.6個月；經(jīng)治療后患者腦水腫消失，且無1例患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血、腦血管意外事件及嚴重高血壓等不良反應(yīng)。另一項回顧性研究納入11例立體定向放射治療后發(fā)生放射性腦壞死的患者（其中6例為轉(zhuǎn)移性NSCLC患者），予以貝伐珠單抗治療后，行MRI發(fā)現(xiàn)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)相腦壞死體積平均減少64.3%。推薦意見10

對伴腦水腫或腦壞死等癥狀性腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者，貝伐珠單抗可顯著緩解瘤周水腫引起的癥狀，降低影像學(xué)顯示的水腫程度（Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)）。（三）伴肝轉(zhuǎn)移晚期NSCLC患者IMpower150研究預(yù)設(shè)肝轉(zhuǎn)移作為分層因素。該研究最終分析的肝轉(zhuǎn)移亞組（161例）結(jié)果顯示，ABCP組較BCP組的OS有獲益趨勢[13.2（95%CI：11.6~22.3）比9.1（95%CI：7.9~11）個月，HR=0.67，95%CI：0.45~1.02]，療效及安全性良好。一項前瞻性Ⅲ期臨床試驗（NCT02388919/ALTER0303）事后分析顯示，在納入439例晚期NSCLC患者中，伴肝轉(zhuǎn)移的驅(qū)動基因陰性患者78例。隨機（2∶1）分為兩組，分別接受三線或后線安羅替尼和安慰劑治療。主要終點為PFS和OS。安羅替尼組的PFS更長，3.0對0.9個月（HR=0.23，95%CI：0.12~0.42，P<0.001）；且OS更優(yōu)，6.6對4.0個月（HR=0.61，95%CI：0.36~1.02，P=0.055）。不良反應(yīng)手足綜合征發(fā)生增加，但無3級以上不良事件。推薦意見11

對伴肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗狀NSCLC患者，阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇治療的療效及安全性良好，可作為一線選擇方案（Ⅱ級推薦，2A類證據(jù)）。（四）伴惡性胸腔積液的晚期非鱗狀NSCLC患者一項中國研究納入72例伴發(fā)惡性胸腔積液的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者，分析局部胸腔灌注貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑的療效。受試者胸膜內(nèi)給予30mg順鉑+300mg貝伐珠單抗或30mg順鉑單藥治療，每兩周1次，進行3周期的治療。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的胸腔積液控制率顯著高于順鉑單藥治療組（88.33%比50.00%，P<0.05）；胸水中的VEGF水平在聯(lián)合治療后也顯著降低（P<0.01），且兩組之間VEGF水平的降低幅度差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；此外，在VEGF高表達患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療局部灌注治療的治療有效率更高（P<0.001）。治療過程中患者的耐受性良好。日本一項多中心Ⅱ期臨床試驗納入20例導(dǎo)管引流或胸膜固定術(shù)治療失敗、伴發(fā)惡性胸腔積液的Ⅳ期非鱗狀NSCLC患者，給予貝伐珠單抗（15mg/kg，每3周1次）聯(lián)合化療的方案。結(jié)果顯示，80%的患者胸腔積液得到控制，胸腔中位PFS和OS分別為16.6與19.6個月。此外，胸腔積液中高VEGF水平較低VEGF水平患者的胸腔中位PFS（1.2比17.2個月，P=0.010）與OS（P=0.002）均顯著降低。2017年，中國一項前瞻性、隨機對照、多中心Ⅲ期臨床試驗納入317例伴有中等量以上惡性胸腹腔積液的患者，旨在觀察和證實腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液和（或）順鉑治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性。入選中等量以上惡性胸腹腔積液患者，隨機分為A組（重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥組）、B組（順鉑單藥組）和C組（重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合順鉑組）。3組均在充分穿刺抽液或引流后給藥。A組腔內(nèi)注射重組人血管內(nèi)皮抑制素，45mg/次（胸腔）或60mg/次（腹腔）；B組腔內(nèi)注射順鉑，40mg/次；C組為上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，劑量相同；3組給藥時間均為用藥第1、4、7天（d1、d4、d7），連用3次為1個療程。最多可接受2個療程的治療。結(jié)果顯示，重組人血管內(nèi)皮抑制素單藥組（A組）、順鉑單藥組（B組）和聯(lián)合用藥組（C組）的ORR分別為48.51%、46.39%和63.00%（P=0.037），兩兩比較，C組較A組、B組高（P<0.05）；對于血性胸腔積液，A組、C組ORR分別為71.42%和88.88%，均顯著優(yōu)于B組的40.00%（P<0.05）。A、B、C組的中位TTP分別為68.869、44.951和69.030d（P=0.012），兩兩比較，A組、C組的中位TTP均長于B組（P值分別為0.024，0.005）。安全性方面，A組不良事件發(fā)生率顯著低于B組（P<0.001），B組、C組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.287）。推薦意見12

伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗狀NSCLC患者，可在全身治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合或局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素（Ⅱ級推薦，ⅡB類證據(jù)）。（五）老年晚期非鱗狀NSCLC患者多項研究探索了貝伐珠單抗在老年晚期非鱗狀NSCLC患者中應(yīng)用的療效，Ⅳ期MO19390（SAiL）研究在623例晚期非鱗患者中進行的年齡亞組分析顯示，年齡較高（≥65歲）和較低（<65歲）患者一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合任意標(biāo)準化療方案（含鉑或不含鉑）治療的結(jié)局差異無統(tǒng)計學(xué)意義：中位OS均為14.6個月，中位TTP分別為8.2與7.6個月，ORR分別為49.3%和52.4%，DCR分別為89.3%和88.4%。而且兩組出血、高血壓、蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義。一項法國的非干預(yù)性、前瞻性、多中心的真實世界研究（AVANTAGE研究）納入了249例一線接受貝伐珠單抗+化療聯(lián)合治療的老年晚期非鱗狀NSCLC患者。結(jié)果顯示，患者的中位PFS為7.1個月，中位OS為12.3個月（65~70歲患者的中位OS為14.9個月，≥70歲患者的中位OS為11.3個月）。一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機Ⅱ期臨床試驗（TORG1323研究）入組了103例既往未接受治療的老年（≥75歲）晚期非鱗狀NSCLC患者，隨機給予貝伐珠單抗+多西他賽（51例）或貝伐珠單抗+培美曲塞（52例）治療。目前研究因入組速度較慢而終止。結(jié)果顯示，兩組中位PFS（6.1比4.6個月，HR=1.03，95%CI：0.66~1.61，P=0.901）和中位OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義（18.7比26.6個月，HR=0.69，95%CI：0.36~1.30，P=0.247）。ARIES研究的年齡亞組分析結(jié)果則顯示，一線接受含貝伐珠單抗方案治療后，≥65歲或者≥75歲患者的中位PFS與<65歲或者<75歲的患者類似，分別為6.4比6.8個月與6.6比6.6個月；OS分別為14.2比12.1個月與13.5比11.6個月。推薦意見13

對于老年晚期非鱗狀NSCLC患者（年齡≥65歲），一線治療可選擇含貝伐珠單抗方案（Ⅰ級推薦，2A類證據(jù)）。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗（NCT03778853）納入41例≥70歲非鱗狀NSCLC患者，接受安羅替尼治療至疾病進展或不可接受的毒性。評估的19例患者中，中位PFS為5.2個月（95%CI：2.8~7.6）；中位OS未達到；ORR為0（0/19）；DCR為89.5%（17/19）。最常見1~2級不良事件為高血壓（31.6%）。ALTER0303Ⅲ期研究中包括了28例老年患者，老年患者亞組結(jié)果顯示，安羅替尼治療患者的OS（14.5比6.3個月，HR=0.34，P=0.03）較安慰劑組顯著改善。ALTER0303研究的亞組分析表明，安羅替尼可作為晚期NSCLC老年患者的三線治療選擇。推薦意見14

對于老年晚期NSCLC患者（年齡≥70歲），三線治療可選擇安羅替尼（Ⅰ級推薦，2A類證據(jù)）。四、不良反應(yīng)管理從臨床研究的數(shù)據(jù)來看，抗血管生成藥物用于晚期NSCLC患者治療期間的不良反應(yīng)可控，安全性良好。常見的3級及以上不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。值得一提的是，貝伐珠單抗目前已在全球獲批10個腫瘤適應(yīng)證，已有數(shù)百萬人群在實際臨床中使用過該藥物，臨床對其安全性的預(yù)控性更高。（一）高血壓使用貝伐珠單抗或安羅替尼的NSCLC患者，≥3級高血壓的發(fā)生率分別為5%~9%、10.0%~13.6%。究其原因，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，VEGF被阻斷，導(dǎo)致一氧化氮水平下降，進而導(dǎo)致血管無法擴張，增加外周阻力，引發(fā)高血壓。此外，一氧化氮水平較低還與腎排泄量減少相關(guān)，繼而導(dǎo)致水鈉潴留。推薦意見15

使用貝伐珠單抗或安羅替尼治療時，需動態(tài)監(jiān)測患者血壓值；如發(fā)生高血壓，或患者血壓值較基線明顯升高，則推薦開始使用降壓藥，達到良好的血壓控制，推薦低?；颊叩难獕嚎刂颇繕?biāo)是140mmHg/90mmHg（1mmHg=0.133kPa），高?；颊邞?yīng)為130mmHg/80mmHg；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-convretingenzymeinhibiyor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensinⅡreceptorantagonist，ARB）、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑都是可選擇的降壓藥物；如出現(xiàn)中度以上的高血壓（高于160mmHg/100mmHg），且降壓藥暫不能控制，則應(yīng)暫停貝伐珠單抗或安羅替尼，直至血壓恢復(fù)至可控狀態(tài)，如果高血壓經(jīng)過治療1個月仍未得到控制或出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病，則需停用貝伐珠單抗或安羅替尼。（二）蛋白尿據(jù)統(tǒng)計，治療方案中選擇了貝伐珠單抗或安羅替尼的NSCLC患者，≥3級蛋白尿的發(fā)生率分別為<1%~4%和0~2.4%，主要是因為這兩類抗血管藥物能抑制VEGF通路，導(dǎo)致腎小球毛細血管內(nèi)皮失窗孔化、內(nèi)皮水腫和脫離，進而破壞濾過屏障的完整性，出現(xiàn)蛋白尿。推薦意見16

在每次開始貝伐珠單抗或安羅替尼治療前都應(yīng)進行尿蛋白的檢測；如果出現(xiàn)24h蛋白尿水平>2g，應(yīng)該暫停貝伐珠單抗或安羅替尼治療，并密切觀察，直至24h蛋白尿水平<2g；腎病綜合征（24h蛋白尿水平>3.5g）患者建議停用貝伐珠單抗或安羅替尼；ACEI和ARB類降壓藥可降低蛋白尿的嚴重程度和終末期腎病的風(fēng)險，推薦使用。必要時請?？漆t(yī)生會診。（三）出血在貝伐珠單抗或安羅替尼治療的NSCLC人群中，≥3級咯血的發(fā)生率分別為1.0%~4.4%和0~3.1%。一方面，阻斷VEGF使其失活，導(dǎo)致一氧化氮水平下調(diào)，可能會影響血小板的活化；另一方面，抑制VEGF通路會影響內(nèi)皮細胞存活和增殖，導(dǎo)致血管完整性受損，特別是在具有高VEGF依賴性的組織中，如氣道黏膜受損。推薦意見17

在開始治療前應(yīng)評價潛在風(fēng)險因素，鑒別出血高風(fēng)險人群，如：存在活動性胃潰瘍會增加胃腸道出血風(fēng)險；空洞型肺鱗癌患者使用安羅替尼存在肺出血風(fēng)險；近期瘤塊中有出血征象的患者，使用抗血管生成藥物時應(yīng)持謹慎態(tài)度；3個月內(nèi)發(fā)生過肺出血、咯血（>3ml的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用貝伐珠單抗或者安羅替尼治療；監(jiān)測患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血癥狀和體征，一旦出現(xiàn)顱內(nèi)出血應(yīng)該中斷貝伐珠單抗或者安羅替尼治療；治療過程中發(fā)生1級出血事件，不需調(diào)整抗血管生成藥物劑量；發(fā)生2級出血事件，需暫停治療；發(fā)生≥3級出血事件，應(yīng)該永久停用貝伐珠單抗或安羅替尼。（四）血栓栓塞事件貝伐珠單抗通過阻斷VEGF影響受損血管內(nèi)皮表面的修復(fù)過程，導(dǎo)致內(nèi)皮組織暴露以及內(nèi)皮細胞的凋亡，同時刺激凝血酶原因子Ⅲ，進而引發(fā)凝血級聯(lián)反應(yīng)，形成血凝塊。血管內(nèi)皮細胞凋亡可能導(dǎo)致抗凝血因子血栓調(diào)節(jié)蛋白和硫酸乙酰肝素的下調(diào)以及磷脂酰絲氨酸的重新分布，后者可增強凝血酶原因子X的促凝活性。在貝伐珠單抗經(jīng)治的NSCLC患者中，≥3級血栓栓塞的發(fā)生率為0~7%。推薦意見18

對使用抗血管生成藥物治療中出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥（venousthromboembolism，VTE）的晚期NSCLC患者，應(yīng)停止治療，并推薦使用低分子量肝素（lowmolecularweightheparin，LMWH）進行抗凝治療；對于出現(xiàn)≤3級VTE的患者，在開始LMWH后可恢復(fù)抗血管生成藥物治療；對于出現(xiàn)≥4級VTE或抗凝治療后復(fù)發(fā)性或難治性血栓栓塞的患者，應(yīng)終止抗血管生成藥物治療；所有使用貝伐珠單抗的患者都應(yīng)考慮存在動脈血栓栓塞癥（arterialthromboembolism，ATE）風(fēng)險，有ATE史、糖尿病或年齡>65歲以及易發(fā)血管?。ㄈ缧呐K支架植入史）的患者，使用貝伐珠單抗時應(yīng)慎重；治療過程中出現(xiàn)任何級別的ATE事件，急性期應(yīng)中止貝伐珠單抗治療；近期發(fā)生過ATE的患者，至少在ATE發(fā)生后6個月內(nèi)不能使用貝伐珠單抗治療，開始貝伐珠單抗治療前應(yīng)確定患者處于穩(wěn)定狀態(tài)或無癥狀。必要時請專科醫(yī)生會診。五、注意事項NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用有以下注意事項：（1）了解用藥風(fēng)險因素，規(guī)范使用抗血管生成藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險的重要前提，對于某些特殊人群需要用到抗血管生成藥物時建議慎重評估患者風(fēng)險，必要時請研究者在專科醫(yī)生參與指導(dǎo)下用藥。（2）以下因素可能增加出血/咯血風(fēng)險，使用抗血管生成藥物時應(yīng)慎重：伴有空洞或者中央型鱗狀細胞NSCLC、長期或大劑量使用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療或抗凝治療的患者、原發(fā)病灶比較大且該病灶接受過放射治療的患者、既往具有動脈硬化癥病史的患者、具有消化性潰瘍的患者等。（3）3個月內(nèi)發(fā)生過肺出血/咯血（>3ml的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用抗血管生成藥物治療。（4）有ATE史，房顫、血管支架植入術(shù)后或糖尿病的患者，在抗血管治療過程中發(fā)生ATE的風(fēng)險增高。在采用抗血管生成藥物對此類患者進行治療時，應(yīng)該慎重。（5）有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成藥物時應(yīng)謹慎。（6）重大手術(shù)后至少28d之內(nèi)不應(yīng)該開始抗血管生成藥物治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始?？寡苤委熯^程中發(fā)生了傷口不愈合等并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫停抗血管生成藥物治療，直到傷口完全愈合。需要進行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委煟?~6周）。（7）貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護方法。妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?。?）建議婦女在采用貝伐珠單抗進行治療時停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。第四部分

抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的臨床應(yīng)用總結(jié)抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的臨床應(yīng)用推薦意見匯總見附錄1?？寡苌伤幬镌谕砥贜SCLC患者中的臨床應(yīng)用不良反應(yīng)管理見附錄2。具體實踐可參考抗血管生成藥物臨床不良反應(yīng)處理手冊（http：///10.3779/j.issn.1009-3419.2019.07.11）。第五部分

總結(jié)與展望從傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療到近年的分子靶向治療以及逐漸興起的腫瘤免疫治療，晚期NSCLC的治療理念不斷發(fā)生變化?？寡苌伤幬锟墒雇砥贜SCLC患者廣泛獲益，同時通過其特有的抗血管通透機制在惡性胸腔積液和腦水腫患者中發(fā)揮治療作用。并且，相比歐美人群，東亞患者可從抗血管生成藥物治療中取得更大獲益。貝伐珠單抗在全球臨床應(yīng)用10余年，已獲批10個適應(yīng)證，目前已逾數(shù)百萬患者使用。2006年，美國食品和藥品管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準其用于晚期NSCLC一線治療。貝伐珠單抗在我國的獲批則是基于大樣本的中國人群數(shù)據(jù)。貝伐珠單抗作為首個抗血管生成單克隆抗體已成為晚期非鱗狀NSCLC一線治療的重要組成部分，與化療、分子靶向治療以及ICI聯(lián)合還具有協(xié)同抗腫瘤作用。重組人血管內(nèi)皮抑制素和安羅替尼則是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物。這3個藥物在中國晚期NSCLC患者中的療效和安全性均已獲得強有力的證據(jù)支持。雷莫蘆單抗，作為靶向VEGFR-2的重組人IgG1單克隆抗體，2014年，雷莫蘆單抗獲FDA批準，聯(lián)合多西他賽二線治療晚期NSCLC患者。2020年，F(xiàn)DA批準其用于EGFR基因敏感突變晚期NSCLC患者一線治療。由于藥物可及性及在國內(nèi)并未獲批適應(yīng)證，雷莫蘆單抗應(yīng)用較少，可作為后線個體化治療的選擇。尼達尼布為一種TKI，主要靶向抗血管生成信號的關(guān)鍵受體VEGFR、FGFR、PDGFR，2014年其也已經(jīng)歐洲藥品管理局（EuropeanMedicinesAgency，EMA）批準聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者。對于抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用，還有許多問題有待進一步研究探討。首先，探討最佳的聯(lián)合治療新方案是下一步重要的研究方向。目前，抗血管生成藥物聯(lián)合新型靶向藥物以及新興的腫瘤免疫治療是臨床治療晚期NSCLC的重要策略，尤其是貝伐珠單抗與ICI聯(lián)合在晚期NSCLC一線治療的應(yīng)用前景廣闊。未來的臨床研究還需要確定，在不同種類的抗血管生成藥物、靶向藥物、ICI的最佳組合，以及在不同亞組人群和不同治療階段的最佳應(yīng)用。第二，抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者的最佳給藥模式，如不同劑量強度優(yōu)劣需要明確，以及優(yōu)化藥物劑量和給藥順序來實現(xiàn)最佳療效、關(guān)注毒性、耐藥等。第三，確定療效生物標(biāo)志物是選擇優(yōu)勢人群和實現(xiàn)精準抗血管生成治療的前提。目前，臨床證實可靠的關(guān)于貝伐珠單抗治療應(yīng)答和耐藥的生物標(biāo)志物仍難以確定，尚期待更加個體化的藥物應(yīng)用。雖然關(guān)于抗血管生成藥物耐藥的機制理解不斷提高，但仍未發(fā)現(xiàn)對于貝伐珠單抗耐藥的有效臨床方法。希望轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進一步開展工作，發(fā)掘新型治療及耐藥靶點、療效及不良反應(yīng)生物標(biāo)志物等，為抗血管生成藥物優(yōu)化精準治療打下基礎(chǔ)。本共識制定專家組成員組長：李凱（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科）；韓寶惠（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；周彩存（同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科）執(zhí)筆者：儲天晴（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）專家組成員（按姓氏漢語拼音排名）：白玉賢（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化內(nèi)科）；蔡修宇（中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科）；操樂杰（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；常建華（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院深圳醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；陳麗昆（中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤內(nèi)科）；陳明（中山大學(xué)腫瘤防治中心放療科）；陳曉霞（同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科）；儲天晴（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；董曉榮（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院胸部腫瘤科）；高紅軍（中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心腫瘤內(nèi)科）；韓寶惠（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；姜達（河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；康世均（廣州泰和腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；李凱（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；梁文華（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科）；梁曉華（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腫瘤科）；凌揚（蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；羅鋒（四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）；馬學(xué)真（青島市中心醫(yī)院腫瘤科）；錢朝南（廣州泰和腫瘤醫(yī)院/中山大學(xué)腫瘤防治中心鼻咽癌科）；秦叔逵（中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院秦淮醫(yī)療區(qū)腫瘤內(nèi)科）；王晶（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）；王啟鳴（河南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科）；夏曙（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤科）；楊秋安（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院腫瘤放療科）；于壯（青島大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤科）；余科科（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院病理科）；張翠翠（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院肺部腫瘤內(nèi)科）；張俊（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腫瘤科）；張偉（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科）；趙偉新（復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科）；鄭鴻（四川大學(xué)華西醫(yī)院腫瘤綜合科）本文來源：中華醫(yī)學(xué)雜志,2022,102(48):3819-3835.本文編輯：呂相征附錄1抗血管生成藥物在晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者中的臨床應(yīng)用推薦意見匯總一線治療及后續(xù)維持治療l

驅(qū)動基因突變陰性、ECOGPS0分-1分晚期非鱗NSCLC患者：（1）貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇[Ⅰ級，1A]。4~6個療程后達到緩解或疾病穩(wěn)定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進展[Ⅰ級，1A]。如患者一線使用貝伐珠單抗+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進展[Ⅱ級，2A]。（2）阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇方案作為一線治療選擇[Ⅱ級，1A]。（3）納武利尤單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇方案[Ⅲ級，2A]。l

驅(qū)動基因突變陰性、ECOGPS0分-1分晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC）：重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長春瑞濱和順鉑治療2~4個周期[Ⅱ級，2B]。在2~4周期聯(lián)合治療后，可選擇重組人血管內(nèi)皮抑制素維持治療[Ⅲ級，2B]。l

有EGFR敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者：厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗[Ⅱ級，1A]。二線治療l

既往化療或免疫檢查點抑制劑治療失敗，且未使用過貝伐珠單抗的晚期非鱗NSCLC患者：貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療[Ⅰ級，1B]。l

既往TKI治療失敗的患者：（1）貝伐珠單抗聯(lián)合化療用于二線及以上治療[Ⅰ級，2A]。（2）TKI耐藥后，可選擇阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗、卡鉑及紫杉醇進行治療[Ⅲ級，2A]；或信迪利單抗+貝伐珠單抗+培美曲塞+順鉑作為后線治療選擇[Ⅲ級，2A]。三線及以上治療l

驅(qū)動基因突變陰性以及EGFR基因敏感突變的復(fù)發(fā)性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者：安羅替尼單藥[Ⅰ級，1A]。l

存在EGFR基因敏感突變或ALK突變陽性的患者：應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進展且至少接受過兩種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進展或復(fù)發(fā)后使用安羅替尼[Ⅰ級，1A]。特定人群的治療l

伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC驅(qū)動基因突變陰性的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者：可選用基于貝伐珠單抗的聯(lián)合治療方案[Ⅰ級，1B]。對EGFR基因敏感突變的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療方案

[Ⅱ級，2A]。對接受過兩種系統(tǒng)化療后的伴腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC患者：安羅替尼單藥[Ⅱ級，2A]。l

伴腦水腫或腦壞死等癥狀性腦轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC貝伐珠單抗可顯著緩解瘤周水腫引起的癥狀，降低影像學(xué)顯示的水腫程度[Ⅱ級，2A]。l

伴肝轉(zhuǎn)移的晚期NSCLC伴有肝轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者：（1）阿