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第14章氯霉素的生產(chǎn)工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝內(nèi)容1概述2合成路線及其選擇3氯霉素及其中間體的生產(chǎn)工藝原理及其過程4綜合利用與三廢處理2023/2/4化學(xué)制藥工藝第一節(jié)概述氯霉素氯霉素是廣譜抗菌素,主要用于傷寒桿菌、痢疾桿菌、腦膜炎球菌、肺炎球菌等感染。對多種厭氧菌感染有效,也可用于立克次體感染。近年來,由于氯霉素本身的毒副作用以及其他抗生素迅速發(fā)展的影響,使氯霉素的臨床應(yīng)用受到一定的限制。但是,其療效確切,尤其對傷寒等疾病仍是目前臨床首選藥物,依然是一個不可替代的抗生素品種。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝氯霉素于1947年從委內(nèi)瑞拉鏈霉菌(Streptomyces

venezuelae)培養(yǎng)液中獲得,目前用合成的方法得到.中國科學(xué)家沈家祥和邢其毅為氯霉素的工業(yè)化生產(chǎn)做出了重要貢獻.2023/2/4化學(xué)制藥工藝第二節(jié)合成路線及其選擇合成分析:2023/2/4化學(xué)制藥工藝一、以具有苯甲基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線路線1:以對硝基苯甲醛與甘氨酸為起始原料的合成路線。(一)以對硝基苯甲醛為起始原料的合成路線2023/2/4化學(xué)制藥工藝路線評價:優(yōu)點:合成步驟少,所需物料品種與設(shè)備少。缺點:縮合時消耗過量的對硝基苯甲醛,若減少用量,則得到的產(chǎn)物全是不需要的赤型對映體,另外,還需要解決還原劑鈣硼氫等原料的來源問題。2023/2/4化學(xué)制藥工藝路線2:以對硝基肉桂醇的合成路線評價:本路線使用符合立體構(gòu)型要求的反式對硝基肉桂醇為中間體合成步驟不多,各步收率不低是一條有發(fā)展前途的合成路線。2023/2/4化學(xué)制藥工藝(二)以苯甲醛為起始原料的合成路線評價:最后引入硝基,需要在低溫下進行,需要制冷設(shè)備,這是其缺點。2023/2/4化學(xué)制藥工藝二、以具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物為原料的合成路線(一)以乙苯為原料的合成路線1.以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮的合成路線評價:起始原料價廉易得,各步反應(yīng)收率較高,技術(shù)條件要求不高。缺點:合成步驟較多,產(chǎn)生大量的中間體及副產(chǎn)物。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2、以乙苯為起始原料經(jīng)對硝基苯乙酮肟的合成路線評價:硝基乙苯的異構(gòu)體不需分離,成肟后對位體沉淀析出,而鄰位體留在母液中,可省去分離步驟。缺點:本法工藝過程復(fù)雜,原料品種種類較多,而且鄰位體的綜合利用較困難。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝(二)以苯乙烯為起始原料的合成路線1.從苯乙烯出發(fā)經(jīng)a-羥基苯乙胺的合成路線評價:該路線優(yōu)點是原料苯乙烯價廉易得,合成路線較簡單且各步收率較高。若硝化反應(yīng)采用連續(xù)化工藝,則收率高,耗酸少,生產(chǎn)過程安全。缺點:胺化一步收率不夠理想。2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.從苯乙烯出發(fā)制成β-鹵代苯乙烯經(jīng)Prins反應(yīng)的合成路線2023/2/4化學(xué)制藥工藝Prins

反應(yīng):評價:合成步驟較短,從苯乙烯出發(fā)經(jīng)8步反應(yīng)得到氯霉素,較從乙苯出發(fā)少了3步反應(yīng)。缺點:需用高壓反應(yīng)設(shè)備及高真空蒸餾設(shè)備。2023/2/4化學(xué)制藥工藝小結(jié):氯霉素的合成路線中有工業(yè)價值的中間體甚多。本章將對以乙苯為原料經(jīng)對硝基苯乙酮生產(chǎn)氯霉素的工藝原理分節(jié)敘述。2023/2/4化學(xué)制藥工藝第三節(jié)對硝基苯乙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一、對硝基乙苯的制備1.工藝原理討論:可能的副產(chǎn)物有哪些???2023/2/4化學(xué)制藥工藝副產(chǎn)物分析:副產(chǎn)物:二硝基乙苯酚2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.反應(yīng)條件及影響因素(1).溫度對反應(yīng)的影響溫度控制在40-45℃,要有良好的攪拌和冷卻措施.(2).配料比乙苯:硝酸=1:1.05(接近理論量)

2023/2/4化學(xué)制藥工藝3.工藝過程(1).混酸的配制將水加入到92%的濃硫酸中,不斷攪拌及冷卻,至35℃以下,繼續(xù)加96%的硝酸,使硫酸和硝酸的含量達到規(guī)定濃度.2023/2/4化學(xué)制藥工藝(2).反應(yīng)過程鑄鐵硝化鍋中,先加入乙苯,降溫至28℃,滴加混酸,控溫30-35℃,之后升溫至40-45℃,攪拌保溫1h,冷卻至20℃,靜置分層.2023/2/4化學(xué)制藥工藝(3).產(chǎn)品分離硝化反應(yīng)結(jié)束后,冷卻至20℃,靜置分層,分去下層廢酸,用水洗去硝化產(chǎn)物中的殘留酸,再用堿洗去酚類,最后用水洗去殘留堿,送往蒸餾崗位.將水及未反應(yīng)的乙苯減壓蒸出,余下的部分送往高效分餾塔,壓力5.3×103Pa以下,塔頂餾出鄰硝基乙苯,塔底的高沸物再進行一次減壓蒸餾,得對硝基乙苯.2023/2/4化學(xué)制藥工藝二、對硝基苯乙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝1、工藝原理2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.工藝過程醋酸錳的制法:CaCO3和10%的醋酸錳溶液混勻,

發(fā)生吸附,過濾,干燥得到.硬脂酸鈷的制法:硬脂酸鈉醇溶液加入到硝酸鈷溶液中,析出硬脂酸鈷的沉淀,洗去NO3-,干燥得到.催化劑用量:硬脂酸鈷,醋酸錳各為對硝基乙苯的十萬分之五.反應(yīng)溫度:升溫到150℃激發(fā)反應(yīng),反應(yīng)開始后,維持135℃反應(yīng).對硝基苯甲酸的去除:Na2CO3溶液洗.2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝第四節(jié)對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的生產(chǎn)工藝原理及其過程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一.對硝基-α-溴代苯乙酮的制備1.工藝原理討論:反應(yīng)機理如何分析???2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝反應(yīng)歷程2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝2.工藝過程:溴化罐中加入對硝基苯乙酮和氯苯(含水量低于0.2%),攪拌下加少量溴素(全量的2-3%).

紅棕色的溴素顏色消失時,表示反應(yīng)開始.保溫27±1℃,逐漸加入其余的溴素.加溴素時產(chǎn)生的溴化氫用真空抽出,以水吸收,制成氫溴酸.溴素加完后繼續(xù)反應(yīng)1h,升溫至35-37℃,通壓縮空氣排除反應(yīng)液中的溴化氫.靜置半小時,將澄清的反應(yīng)液進行下一步成鹽反應(yīng),罐底殘液用氯苯洗滌、套用.2023/2/4化學(xué)制藥工藝二.對硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺鹽的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝

工藝過程:將對硝基-α-溴代苯乙酮的氯苯溶液加入干燥的反應(yīng)罐中,攪拌下加入六次甲基四胺,33~38℃反應(yīng)1h.成鹽的產(chǎn)物無需過濾,冷至18~29℃,直接應(yīng)用于下步反應(yīng).2023/2/4化學(xué)制藥工藝三.對硝基-α-氨基苯乙酮鹽酸鹽的制備討論:為何不直接用NH3進行氨化???2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝工藝過程:將濃鹽酸加入到搪玻璃的反應(yīng)罐中,降溫至7-9℃,攪拌下加入“成鹽物”,成鹽物轉(zhuǎn)化成顆粒狀,停止攪拌,分出氯苯.氯苯經(jīng)氯化鈉干燥,循環(huán)使用.加入乙醇,32-34℃反應(yīng)5h,反應(yīng)液中酸含量保持在2.5%左右.反應(yīng)完畢后,分出二乙醇縮甲醛,加適量水攪拌,冷至-3℃,離心分離,得水解物.2023/2/4化學(xué)制藥工藝四.對硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝加料順序2023/2/4化學(xué)制藥工藝乙?;噭┑倪x擇2023/2/4化學(xué)制藥工藝

工藝過程:

反應(yīng)釜中加水,冷至0-3℃,加入“水解物”,將結(jié)晶塊打碎成漿狀,加入乙酸酐,攪拌均勻后,再先慢后快加入38-40%的乙酸鈉溶液.在18-22℃反應(yīng)1h,反應(yīng)液冷至10-13℃,析出乙?;锏慕Y(jié)晶.2023/2/4化學(xué)制藥工藝小結(jié)2023/2/4化學(xué)制藥工藝五.對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮的制備2023/2/4化學(xué)制藥工藝2023/2/4化學(xué)制藥工藝工藝過程:將乙?;锛铀{(diào)成糊狀,pH=7,甲醇加入反應(yīng)罐中,升溫至28-33℃,加入甲醛溶液,隨后加入乙?;锛疤妓釟溻c,pH=7.5.顯微鏡觀察結(jié)晶的形狀,確認反應(yīng)終點.反應(yīng)結(jié)束后,降溫至0-5℃,離心過濾,得到對硝基-α-乙酰胺基-β-羥基苯丙酮.2023/2/4化學(xué)制藥工藝第五節(jié)氯霉素的生產(chǎn)工藝原理及其過程2023/2/4化學(xué)制藥工藝一.DL-蘇型-

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