鹽酸多柔比星脂質體注射液說明書楷萊-1

鹽酸多柔比星脂質體注射液說明書【藥品名稱】通用名：鹽酸多柔比星脂質體注射液商品名：楷萊英文名：DoxorubicinHydrochlorideLiposomeInjection漢語拼音：YanSuanDuoRuoBiXingZhiZhiTiZhuSheYe【成份】本品主要成分及其化學名稱為：鹽酸多柔比星，(1S,3S)-3-乙醇酰-1,2,3,4,6,11-六氧-3,5,12--10甲氧基-6,13-1基-3氨基-2,3,6三去氧-L其構造式為：11分子式：C27H29NO分子量：579.9911

.HClCASNo.：25316-40-9【性狀】〔MPS〕識別，從而延長其在血液循環(huán)中的時間。本品為無菌、半透亮的紅色混懸液，每瓶10mL，含鹽酸多柔比星2mg/mL，是用于單種〔streptomycespeucetiusvar.caesius〕培育液中提取得到的蒽環(huán)類細胞毒性抗生素?！具m應癥】本品可用于低CD4〔<200CD4淋巴細胞/mm3〕及有廣泛皮膚粘膜內臟疾病的與艾滋病相關的卡波氏肉瘤〔AIDS-KS〕病人。本品可用作一線全身化療藥物，或者用作治療病情有進展的AIDS-KS病人的二線化療藥物，也可用于不能耐受下述兩種以上藥物聯(lián)合化療的病人：長春堿、博萊霉素和多柔比星〔或其他蒽環(huán)類抗生素?！疽?guī)格】20mg/ml/支【用法用量】2-320mg/m210天，由于不能排解藥物蓄積和毒性增加的可能。病人應持續(xù)治療2-3個月以產(chǎn)生療效。為保持肯定的療效，在需要時連續(xù)給藥。2505%30分鐘以上。制止大劑量注射或給用未經(jīng)稀釋的藥液。建議本品滴注管與5%葡萄糖滴注管相連接以進一步稀釋并最大限度地削減血栓形成和外滲危急。本品禁用于肌肉和皮下注射。肝功能不全病人：〔4mg/dl〕20mg/m2本品，慮削減用量：血清膽紅素1.2-3.0mg/dl，用常用量的1/2；大于3mg/dl1/4。腎功能不全病人：由于多柔比星由肝臟代謝和經(jīng)膽汁排泄，故使用本品時劑量不需作調整。脾切除病人：目前尚無本品用于脾切除病人的閱歷，故不推舉使用。使用和操作留意以下事項：制止使用有沉淀物或其他雜質的器材。依據(jù)推舉劑量和病人的體外表積確定本品的劑量。用滅菌注射器吸取適量本品。由于本品中未加防腐劑或抑菌劑，故必需嚴格遵守無菌操作。2505%葡萄糖注射液稀釋。除5%葡萄糖注射液外的其他稀釋劑或任何抑菌劑都可能使本品產(chǎn)生沉淀。5%葡萄糖靜脈滴注管相連通。配伍禁忌：不得與其他藥物混合使用?！静涣挤错憽繉IDS-KS病人的臨床開放和比照爭論顯示，與本品相關的最常見的不良反響是骨髓抑制，幾乎近一半病人發(fā)生。需要削減用量或暫停及推遲治療。當中性粒細胞計數(shù)<1000/mm3，或血小板計數(shù)<5萬/mm3時應暫停使用本品。當中性粒細胞計數(shù)<1000/mm3G-CSFGM-CSF來維持血液細胞數(shù)目。在臨床爭論中使用本品常見有臨床意義的試驗室檢查特別〔≥5%〕包括堿性磷酸酶增報道，血紅蛋白和血小板削減的發(fā)生率較低〔<5%，白細胞削減導致的膿毒病更為少見<1。以上某些特別的產(chǎn)生可能與HI感染有關，而非本品造成。其他發(fā)生率較高〔≥5%〕的不良反響有：惡心，無力，脫發(fā)，發(fā)熱，腹瀉，與滴注有關的急性反響和口腔炎等。滴注反響主要有潮紅，氣短，面部水腫，頭痛，寒戰(zhàn)，背痛，胸部和喉部收窄感，低血速率后經(jīng)過幾個小時即可消退這些反響。據(jù)報道，連續(xù)滴注常規(guī)鹽酸多柔比星的病人可見口腔炎，承受本品的病人亦時有報道。長給藥間期或減量。本品臨床爭論中常發(fā)生呼吸系統(tǒng)不良反響，這可能與AIDS病人的時機性感染有關。KS病人使用本品后可見時機性感染，在HIV引起的免疫缺陷病人中常見發(fā)生。在臨及單純鳥分支桿菌感染。其他不很常見的不良反響〔<5%〕有手掌-足底紅斑性感覺遲鈍，口腔念珠菌病，惡心，嘔吐，體重下降，皮疹，口腔潰瘍，呼吸困難，腹痛，過敏反響包括過敏癥，血管擴張，頭暈，厭食，舌炎，便秘，感覺特別，視網(wǎng)膜炎和意識模糊。手掌-6周或更多時間后會消滅這種反響。該反響似乎與劑量和用法有關，通過延長給藥間期1-2周或減量后得以緩解。多數(shù)病人1-2周后便會消退，可使用皮質激素。這種反響在一些病人身上顯得嚴峻并使人格外衰弱，因而可能需要停藥。用常規(guī)多柔比星制劑治療時充血性心衰的發(fā)生率高。雖然對 10例承受本品累積用量>460mg/m2的AIDS-KS病人作心肌內膜活組織檢查時，9例并未顯示蒽環(huán)類藥物性心肌病，但進一步的證明，使用本品發(fā)生心肌病變的風險與多柔比星相近。建議AIDS-KS病人的用藥劑量為每2或3周20mg/m2。當累積劑量>400mg/m2時要留意心臟毒性，這要經(jīng)過20個療程，歷時約40-60周。雖然至今尚見由于本品外滲而造成局部壞死的報道，但本品仍被認為是一種刺激性藥外滲的跡象〔如刺痛，紅斑〕都應馬上中止滴注，而從另一靜脈重開頭。用冰敷外滲部位30分鐘有助于減輕局部反響。本品不行用于肌肉和皮下注射。由于從前的放療而產(chǎn)生的皮膚不良反響在使用本品時偶見復發(fā)。【禁忌癥】干擾素進展局部或全身治療有效的AIDS-KS病人，禁用本品。【留意事項】如T波平坦，S-T段壓低和心律失常等時不必馬上中止本品治療。然而，QRS復合波減小的方法進展檢查，如心肌內膜活檢。造影術〔MUGA〕測定左室射血分數(shù)。在使用本品前應常規(guī)承受這些方法檢測，在治療期間應定期復查。當本品累積劑量超過450mg/m2時必需在每次用藥前考慮評定左室?！不騼r。后數(shù)周才消滅。在用蒽環(huán)類藥物治療期間，上述各種監(jiān)測心臟功能的評定試驗和方法應按以下次序使用：心電圖監(jiān)測，左室射血分數(shù)，心肌內膜活檢時，應認真權衡連續(xù)治療的好處與心臟損傷的利害關系。對于有心血管病史的病人，只有當利大于弊時才能承受本品治療。心功能不全病人承受本品治療時要慎重。從前〔或同時〕使用的心臟毒性藥物，如其他蒽環(huán)類/蒽醌類藥物諸如氟尿嘧啶。骨髓抑制：很多使用本品治療的AIDS-KS病人均有艾滋病或很多合用藥物等引起的根底故在用藥期間應常常檢查血細胞計數(shù)，至少在每次用藥前作檢查。持續(xù)性骨髓抑制可導致重復感染和出血。糖尿病人：應留意本品每瓶內含蔗糖，而且滴注時用5%葡萄糖注射液稀釋。滴注有關的反響：見不良反響局部。消滅〔<5%〕頭暈和嗜睡。所以有上述反響的病人應避開駕車和操作機器。【孕婦及哺乳期婦女用藥】6個月內避孕。目前尚不清楚乳汁中是否分泌本品，鑒于授乳嬰兒可能因本品而致嚴峻不良反響，因而母親在承受本品前應停頓哺乳。【兒童用藥】關于18歲以下病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！纠夏昊颊哂盟帯?0歲以上病人使用本品的安全性和有效性尚未確定?！舅幬锵嗷プ饔谩康母渭毎拘浴Ｋ酝瑫r合用其他細胞毒性藥物，特別是骨髓毒性藥物時需慎重。【藥物過量】療粘膜炎。【藥理毒理】多柔比星抗腫瘤的精準機理尚不清楚。一般認為它具有抑制DNA、RNA和蛋白合成的細胞毒作用。這是由于這種蒽環(huán)類抗生素能嵌入DNA雙螺旋的相鄰堿基對之間，從而抑制其解鏈后再復制。用本品對動物進展多劑量給藥的爭論中所顯示的毒性與人體長期滴注鹽酸多柔比星的心臟毒性：兔的爭論說明，合用本品的心臟毒性低于使用一般鹽酸多柔比星制劑。皮膚毒性：在大鼠和狗進展的重復給藥試驗中，用相當于臨床應用的劑量可見嚴峻的生率和減輕嚴峻程度。在長期靜脈滴注用藥的病人中也可見近似的皮膚損害，如手掌-足底紅斑性感覺遲鈍。過敏反響：在狗的重復給藥毒理爭論中，賜予脂質體〔勸慰劑〕可見以下急性反響：狗在停藥后可快速恢復正常。局部毒性：皮下耐受性試驗顯示本品與鹽酸多柔比星相比，在發(fā)生藥液外滲下所產(chǎn)生的局部刺激或損害較輕。致突變性和致癌性：雖然本品尚未進展該方面爭論，但本品的藥理活性成份鹽酸多柔比星具有致突變作用和致癌作用。脂質體〔勸慰劑〕無致突變作用和致癌作用。生殖毒性：小鼠賜予本品單劑量〔36mg/kg〕導致輕至中度的卵巢或睪丸萎縮。大鼠重復給藥〔≥mg/kg/天〕會導致睪丸重量下降和精子削減。狗重復給藥〔1mg/kg/天〕后觀看到曲細精管彌散性變性和精子顯著削減。【藥代動力學】本品是一種長循環(huán)周期的鹽酸多柔比星脂質體，它在卡波氏肉瘤中的濃度比正常皮膚高。脂質體外表含有親水聚合物甲氧基聚乙二醇MPE。這些線性排列的MPEG可以延長本品脂質體在血循環(huán)中的時間，這些脂質體很小〔100n，足以通過腫瘤的給養(yǎng)血管完整地滲透出來。在對C-26結腸癌腫瘤小鼠卡波氏肉瘤樣損害的轉基因小性類脂基質與內部水性緩沖系統(tǒng)，兩者協(xié)同保持鹽酸多柔比星在血循環(huán)中處于包裹狀態(tài)。2320mg/m2，歷時3020mg/m2本品〔主要是脂質體包裹的鹽酸多柔比星和少量的游離體〕后得到的藥動學參數(shù)20mg/m2(n＝23)30分鐘時測定參數(shù)血漿峰濃度〔mg/mL/h〕血漿去除率〔L/h/m2〕分布容積〔L/m2〕AUC〔mg/mL/h〕λ1半衰期〔小時〕λ2半衰期〔小時〕

平均值±標準差8.34±0.490.041±0.0042.72±0.120590.00±58.75.2±1.455.0±4.8本品與文獻報道的鹽酸多柔比星常規(guī)制劑的人體藥代動力學有顯著差異〔大約5小時〔大約55小時，占曲線下面積AU〕的大局部。鹽酸多柔比星的組織分布廣泛〔700-1100L/m，消退速率快24-73L/m始