2021年APASL免疫抑制治療相關(guān)HBV再激活指南重點(diǎn)內(nèi)容

2021年APASL免抑制治療相關(guān)HBV再激活指南重點(diǎn)內(nèi)容慢性乙型肝炎）是一個(gè)全球性的健康問(wèn)題。近年來(lái)，隨著免疫抑制治療IST）在瘤、風(fēng)濕性疾病、炎癥性腸病、實(shí)體器官移植等各種疾病的廣泛應(yīng)用攜帶乙型肝炎?。℉BV的患者在接受IST后出現(xiàn)的HBV再激活是導(dǎo)致急慢性肝臟衰竭甚至死亡的重要原因，這也是亞太地區(qū)一個(gè)主要的健康問(wèn)題。為了幫助幫助臨床醫(yī)生更有效地預(yù)防和管理IST相關(guān)HBV再活，降低其發(fā)生率和死亡率，亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（）指導(dǎo)委員會(huì)邀請(qǐng)了來(lái)自亞太地區(qū)個(gè)國(guó)家政域多個(gè)領(lǐng)（包括肝病腫風(fēng)濕病移植、腎病和介入等）的專(zhuān)家，共同制定了IST相關(guān)HBV再激活臨床踐指南（以下簡(jiǎn)稱(chēng)指南）。目前該指南已于2021年8月表在HepatologyInternational雜志上1]。相關(guān)HBV再激指南的推薦意見(jiàn)本次APASL關(guān)于IST相關(guān)HBV再活指南的推意見(jiàn)主要圍繞著HBV再激活的定義重篩查人群篩查項(xiàng)目疾管理以及肝功能檢查展開(kāi)，整理如下。一、HBV再激活的定

1.慢性HBV感染的加重（陽(yáng)性）。①HBVDNA較基線升高2log。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]②基線HBVDNA不可測(cè)者，出現(xiàn)HBVDNA>100IU/mL。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]2.IST療后，既往HBV感染的患者陰性，-陽(yáng)性）現(xiàn)HBV再激活。發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)，從HBsAg陰變成了陽(yáng)性。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]維持陰性的情況下HBVDNA不可測(cè)變?yōu)榭蓽y(cè)。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]

二、重點(diǎn)篩查人群所有計(jì)劃接受IST的者均應(yīng)接受篩查。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]三、篩查項(xiàng)目1.應(yīng)篩查HBsAg抗HBs、抗HBc[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]2.HBsAg陽(yáng)性的患，需考慮增加HBsAg和HBV定量檢測(cè)。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]3.所有HBsAg陽(yáng)性和HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性的患者均應(yīng)由肝病專(zhuān)家評(píng)估肝纖維化程度。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)2]四、疾病管理

1.針對(duì)下列人群，應(yīng)強(qiáng)制立即進(jìn)行預(yù)防性核苷（酸）類(lèi)似物）治療，能挽救患者的生命（再激活風(fēng)險(xiǎn)分層詳見(jiàn)下文）：①高風(fēng)險(xiǎn)組，所有HBsAg陽(yáng)性或HBsAg性但抗HBc陽(yáng)性的患者。[證據(jù)等級(jí)—I推薦等級(jí)1]②中風(fēng)險(xiǎn)組，所有HBsAg陽(yáng)性和抗HBc陽(yáng)性且伴有晚期肝纖維/肝硬化患者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]2.針對(duì)下列人群，必須進(jìn)行預(yù)防性NA治療：低風(fēng)險(xiǎn)組，所有HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性但抗HBc陽(yáng)性且伴有晚期肝纖維化肝硬的患者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]3.NA優(yōu)選恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯TDF）和富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）。

[證據(jù)等級(jí)—I推薦等級(jí)1]4.針對(duì)下列人群，應(yīng)在完成IST個(gè)月考慮NA停：陽(yáng)性、無(wú)晚期肝纖維/肝硬化的患者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]②NA治前HBVDNA低載（IU/mL的HBsAg陽(yáng)性患。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]③維持HBsAg陰性但抗HBc陽(yáng)性的患者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]五、肝功能檢查1.下列患者應(yīng)進(jìn)行肝功能檢查12周檢一次括谷丙轉(zhuǎn)氨谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、膽紅素、白蛋白、球蛋白等。①中風(fēng)險(xiǎn)組，HBsAg陰性但抗-陽(yáng)性且無(wú)晚期肝纖維化/硬化的患

者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]②低風(fēng)險(xiǎn)組，HBsAg陽(yáng)性或HBsAg陰性但抗HBc陽(yáng)性且無(wú)晚期肝纖維化肝硬化的患者。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)2]③若ALT＞2倍線值，需檢測(cè)血清HBsAg和HBV水平，若患者發(fā)生血清學(xué)逆轉(zhuǎn)和/或出現(xiàn)HBVDNA可測(cè)即進(jìn)行NA治療。[證據(jù)等級(jí)—推薦等級(jí)1]再激活的免疫發(fā)病機(jī)制目前認(rèn)為，IST引起HBV再激及其導(dǎo)致的嚴(yán)重炎發(fā)生與肝細(xì)胞中cccDNA的持續(xù)存在有關(guān)，但具體機(jī)制未被闡明。該指南中給出了部分答案。IST相HBV再激活主要分為2個(gè)階（下圖第一個(gè)階為免疫抑制階段常與宿主的免疫水平有關(guān)IST可以通過(guò)削弱宿主免疫反（尤

其是細(xì)胞免疫）間接增加HBV復(fù)制從而導(dǎo)致HBV的再激活。此外，有研究顯示HBV再激活也可能發(fā)生在HBV/丙型肝炎病毒）感染患者中直接抗病毒藥（DAA治療快速抑制HCV復(fù)制對(duì)的抑制作用減弱或消失，從而導(dǎo)致HBV再激活的發(fā)生[2]。第二階段則是發(fā)生在IST停止后的免疫重建期宿主的免疫反應(yīng)增強(qiáng)，快速地對(duì)感染HBV細(xì)胞進(jìn)行攻擊肝細(xì)胞破裂損傷現(xiàn)為血清ALT升高伴輕度肝炎、肝衰竭甚至死亡。相關(guān)HBV再激的發(fā)生機(jī)制IST相HBV再激活的發(fā)生率陽(yáng)患者接受IST后在較高的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)。例如，在未接受抗病毒治療的情況下行造血干細(xì)胞移植）的患者，HBV再活

風(fēng)險(xiǎn)達(dá)45%-100%[3，在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑ICIs治療的腫瘤患者，其風(fēng)險(xiǎn)在，6]而在HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者中，接受經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)TACE的HBV相關(guān)HCC患者，發(fā)生HBV再活風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)32%（30%~43%）[7，8]。HBV/HCV共感者中也存在有HBV激活的風(fēng)險(xiǎn)有數(shù)據(jù)顯示共感患者在接受DAA治療后，HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)為41.1%（范圍為14%~100%）[1]。同樣，在陰、抗-陽(yáng)性患者中，也在不同比例的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)，例如，在未接受抗病毒治療的情況下行HSCT再激活的風(fēng)險(xiǎn)為6％~29％[9-11]；在接受利妥昔單抗治療的淋巴瘤患HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)為10%[12]。但目前接受或ICIs的患者HBV再激風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)有限還需要進(jìn)一步研究至于HBV/HCV共感患者在接受治療后HBV再活的風(fēng)險(xiǎn)在0%-2.6%之間13]再激活的風(fēng)險(xiǎn)因素及其風(fēng)險(xiǎn)分層與HBV激活相關(guān)的影響因素主要有以下3點(diǎn)，分別是病毒因素、宿主因素以及IST類(lèi)型和程度。病毒學(xué)因素中高基線HBVDNA平性HBeAg陽(yáng)性，并感染HCV丁型肝炎病毒（HDV）或人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）等都是HBV再激活的危險(xiǎn)因素。宿主因素主要包括性別齡硬化和需要免疫抑制治療的疾病類(lèi)如

骨髓移植或?qū)嶓w器官移植），其中男性是與HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)增加關(guān)系最密切的宿主因素14]。最后是IST的因，包括類(lèi)型和劑量?；谝陨?種因素HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)可分為高風(fēng)險(xiǎn)（HBV再激活率≥10%）、中等風(fēng)險(xiǎn)HBV再激率1%-10%）、低風(fēng)險(xiǎn)（HBV再激活率＜1%）3個(gè)等級(jí)（風(fēng)險(xiǎn)分層如下圖所示）。

HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)分層再激活的預(yù)防及管理基于以上的介紹，我們需要積極預(yù)防HBV再激活的發(fā)生，在啟動(dòng)IST之前進(jìn)行篩查，盡早啟動(dòng)預(yù)防性抗病毒治療，這有助于降低由此帶來(lái)的肝衰竭發(fā)生率和死亡率。目前，該指南對(duì)啟動(dòng)IST之前進(jìn)行篩查的指標(biāo)進(jìn)行了修訂，并特別注明在IST治前應(yīng)檢測(cè)所有患者血清HBsAg抗HBs和-平以便更全面地了解患者既往是否存在HBV感。在抗病毒治療方面，陽(yáng)性的患者無(wú)疑是最明確的人選，