結(jié)直腸癌靶向治療

結(jié)直腸癌靶向治療：EGFRORVEGF2015-3-17EGFR通路表皮生長因子受體（EGFR）主要位于細(xì)胞膜上，是一種蛋白酪氨酸激酶受體（RTK）。EGFR被配體激活后啟動(dòng)胞內(nèi)該通路上的信號(hào)傳導(dǎo)，經(jīng)過細(xì)胞質(zhì)中銜接蛋白、酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子激活基因的轉(zhuǎn)錄，指導(dǎo)細(xì)胞的遷移、黏附、增殖、分化和凋亡1,2EGFR下游的主要信號(hào)通路，為RAS/RAF/MEK/ERK-MAPK通路，及PI3K/Akt/mTOR通路1,2EGFR通過以下機(jī)制，激活下游信號(hào)，誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移3EGFR配體過表達(dá)EGFR擴(kuò)增EGFR的突變活化1.Ullrich,etal.

Nature1984.2.Cunningham,etal.EnglJMed2004.3.Jianhong,etal.ChineseBulletinofLifeSciences2006.EGFR通路http://EGFR胞吞IP3信號(hào)細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)Rho通路Rab5調(diào)節(jié)通路肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架重排Akt信號(hào)MAPK信號(hào)細(xì)胞存活FAK1通路細(xì)胞活性E-鈣粘素指南推薦變化–mCRC治療前的(K)RAS檢測SchmollHJ,etal.AnnOncol2012;23:2479-2516.VanCutsemE,etal.AnnOncol2014;00(0):iii1-iii9.20122014KRAS突變妨礙了抗EGFR抗體的治療效果，因此，在治療開始前應(yīng)當(dāng)明確KRAS突變狀態(tài)抗EGFR抗敵的活性僅限于KRAS野生型腫瘤(傳統(tǒng)上為外顯子2密碼子12和13突變)最近證據(jù)顯示突變檢測應(yīng)當(dāng)擴(kuò)展到其他更多的RAS突變類型：KRAS外顯子3密碼子60KRAS外顯子4密碼子114和146NRAS的外顯子2、3、4抗EGFR抗體的活性僅限于RAS野生型腫瘤(不只是KRAS野生型腫瘤)，西妥昔單抗或帕尼單抗單藥或聯(lián)合含伊立替康或含奧沙利鉑方案時(shí)都已經(jīng)得到證實(shí)全RAS突變患者比例50%左右,接受抗EGFR抗體治療甚至對(duì)患者有害，尤其當(dāng)聯(lián)合奧沙利鉑時(shí)(I,A)KRASRASRAS基因潛在突變位點(diǎn)：FIRE3研究可能的突變密位點(diǎn)EGFRRASRAFMEKMAPKAktPIK3CA細(xì)胞增殖細(xì)胞存活0%2.0%3.8%WTKRASNRAS12131213611465961117146EXON1EXON2EXON3EXON44.3%4.9%EXON1EXON2EXON3EXON4Stintzing,etal.ECC2013.AbstractLBA#17KRAS,BRAF,NRAS,PIK3CA和PTEN在一項(xiàng)大型國際性隊(duì)列研究中的突變率該研究是第一項(xiàng)大型隊(duì)列研究，包含了7186例CRC患者，利用標(biāo)準(zhǔn)檢測方式得出EGFR信號(hào)傳導(dǎo)通路上，不同生物標(biāo)記物的突變比例Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399ASCOGI2014原KRAS突變39.6%，包括外顯子2的12和13密碼子突變?nèi)玆AS突變51.7%，除了原KRAS突變外，還包括KRAS外顯子3和4以及NRAS的外顯子2，3和4KRAS突變NRAS突變作者結(jié)論：這些數(shù)據(jù)證實(shí)了規(guī)范化生物標(biāo)志物檢測的重要性，因?yàn)槊つ渴褂肊GFR抑制劑，全RAS突變的患者可能不能從中獲益，甚至生存受損。Basu,etal.ASCOGI2014.Abstract399KRAS和NRAS突變的比例所有mCRC患者中全RAS突變患者比例50%左右KRASWTKRASMTRASWT

RASMT對(duì)來自各隨機(jī)臨床試驗(yàn)的>5,000例患者進(jìn)行薈萃分析RASWT患者比例從58%減少至47%11%帶有其他RAS突變(KRAS外顯子3和4，以及NRAS突變)Sorich,etal.AnnOncol2014+CALGB80405CALGB80405：研究設(shè)計(jì)整個(gè)研究歷經(jīng)10年VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.最初設(shè)計(jì)(未篩選)化療+貝伐珠單抗v.化療+西妥昔單抗v.化療+貝伐珠單抗/西妥昔單抗最終設(shè)計(jì)(KRAS野生型)化療+貝伐珠單抗v.化療+西妥昔單抗20042005-082008-092010201220131/2014[------OPEN------][------OPEN------]數(shù)據(jù)發(fā)布mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)分層因素FOLFOX/FOLFIRI既往輔助化療既往XRT化療+西妥昔單抗化療+貝伐珠單抗RN=1140主要終點(diǎn)：OSCALGB80405：主要入組標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的mCRC腫瘤KRAS野生型（密碼子12&13）輔助治療后>12個(gè)月ECOGPS0-1器官功能均保存VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要終點(diǎn)：OS(ITT)部分次要終點(diǎn)：PFS、化療/靶向藥物的交互作用目標(biāo)入組：1140例，實(shí)際入組：1137例方案調(diào)整前計(jì)劃入組326例，實(shí)際入組333例方案調(diào)整后計(jì)劃入組814例，實(shí)際入組804例VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.CALGB80405：基線特征KRAS密碼子12/13野生型總體n=1137可進(jìn)行RAS狀態(tài)評(píng)估n=670特征化療+BV

n=559化療+CET

n=578化療+BV

n=324化療+CET

n=346中位年齡，歲(范圍)59(21–85)59(20–89)60(23–84)59(21–90)男性，%62.360.464.062.1非高加索人，%14.616.512.413.9FOLFOX，%73747574既往放療，%8.99.09.09.0既往輔助化療，%14.513.715.414.2姑息目的，%86.482.583.079.5原發(fā)腫瘤，%28272217僅肝轉(zhuǎn)移，%29.331.832.735.8Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;CALGB80405：OSVenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Cetux578(375)29.927.0-32.9化療+Bev559(371)29.025.7-31.2時(shí)間

(月)%無事件P=0.34HR=0.925(0.78-1.09)29.029.9100806040200012243648607284化療+Cetux化療+BevCALGB80405：PFS(研究者判斷)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CI化療+Bev559(498)10.89.7-11.4化療+Cetux578(499)10.49.6-11.3100806040200012482436P=0.55HR=1.04(0.91-1.17)%無事件時(shí)間

(月)化療+Cetux化療+BevCALGB80405：OS(FOLFOX亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFOX+Cetux426(277)30.126.6-34.8FOLFOX+Bev409(290)26.924.7-30.0100806040200012243648607284%無事件時(shí)間

(月)P=0.09HR=0.9(0.7-1.0)FOLFOX+CetuxFOLFOX+BevCALGB80405：OS(FOLFIRI亞組)VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.分組N(事件)中位OS(月)95%CIFOLFIRI+Bev150(81)33.427.3-41.3FOLFIRI+Cetux152(98)28.925.6-34.21008060402000122436486072%無事件時(shí)間

(月)P=0.28HR=1.2(0.9-1.6)FOLFIRI+BevFOLFIRI+CetuxCALGB80405：3/4級(jí)毒性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.毒性化療+BevN=534(%)化療+CetuxN=547(%)所有3級(jí)

血液系統(tǒng)

非血液系統(tǒng)278(52)142(26.6)234(43.8)295(54)150(27.4)259(47.3)所有4級(jí)66(12.4)75(13.7)所有5級(jí)7(1.3)3(0.5)≥3級(jí)神經(jīng)病變71(14)68(12)3級(jí)皮疹040(7)≥3級(jí)腹瀉45(8)59(11)≥3級(jí)高血壓35(7)3(1)≥3級(jí)消化道事件10(2)2(0.5)CALGB80405：中止治療的原因VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.A組化療+BevN=559(%)B組化療+CetuxN=578(%)總計(jì)N=1137(%)疾病進(jìn)展152(27.2)184(31.8)336(29.6)其它：不良事件/退出/治療改變315(56.3)316(54.6)631(55.5)研究過程中死亡15(2.7)12(2.1)27(2.4)正在研究中/等待數(shù)據(jù)72(12.9)60(10.3)132(11.6)CALGB80405：生活質(zhì)量與癥狀假設(shè)：西妥昔單抗將降低外觀滿意度和總體生活質(zhì)量方法：EORTCQLQ-C30,皮膚特異性生活質(zhì)量問卷(DSQL)評(píng)估：基線、6周、3/6/9個(gè)月VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.100806040200基線6周3月6月9月基線6周3月6月9月EORTCGLOBALQOLP=0.0546DSQL皮膚滿意度P<0.0001BevCetBevCet評(píng)分(0-100分，分?jǐn)?shù)越高代表QOL越好)CALGB80405：作者結(jié)論對(duì)于KRAS

WT(密碼子12/13)mCRC患者，一線化療聯(lián)合西妥昔或貝伐珠的OS無顯著差異FOLFIRI或FOLFOX聯(lián)合貝伐珠或西妥昔均可作為KRASWTmCRC一線治療的選擇兩組OS均超過29個(gè)月，與之前諸多研究的結(jié)果一致，可廣泛適用于臨床實(shí)踐VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.

80405研究的擴(kuò)展分析Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;KRASWT密碼子12/13N=1137化療+BevN=559化療+CetN=578可進(jìn)行RAS分析N=324(26NA)可進(jìn)行RAS分析N=346(23NA)RASWTN=256RASmutN=42RASWTN=270RASmutN=53RAS亞組比較:療效亞組化療+BVN化療+CETN緩解率%*BVvs.CETp-值PFSHR,95%CIp-值OSHR,95%CIp-值KRAS密碼子12/13野生型55957857.2vs.65.6p=0.0210.8vs.10.4?1.040.91–1.17

p=0.5529.0vs.29.9?

0.920.78–1.09

p=0.34RAS可評(píng)估?32434656.0vs.68.8p<0.0111.4vs.10.9?1.10p=0.3130.3vs.30.8?0.90p=0.40Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501ORASWT25627053.8vs68.6p<0.0111.3vs11.4?1.10p=0.3131.2vs32.0?0.90p=0.40*733例KRAS密碼子12/13WT和406RAS可評(píng)估患者可進(jìn)行療效評(píng)估?中位數(shù)，月；?KRAS密碼子12/13野生型腫瘤患者的腫瘤DNA樣本可用于其他RAS突變?cè)u(píng)估8.4％12.8％14.8％按治療組的PFS(所有RAS野生型患者)100806040200%無事件0122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)25611249231362701264918521風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+Bev256(221)11.3(10.3-12.6)1.1(0.9-1.3)

0.31化療+Cetux270(241)11.4(9.6-12.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化療亞組的PFS

(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治療組中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev11.0(9.5-13.1)1.1(0.9-1.4)

0.311.9(10.3-14.8)1.1(0.7-1.5)

0.7化療+cetux11.3(9.4-13.1)12.7(8.9-14.1)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%無事件自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)FOLFOXFOLFIRI10080604020001224364860721008060402000122436486072按治療組的OS(所有RAS野生型患者)100806040200%無事件0122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)849625619914777351652270205164884124711治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+Bev256(178)31.2(26.9-34.3)0.9(0.7-1.1)

0.40化療+Cetux270(177)32.0(27.6-38.5)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O;按化療亞組的OS(所有RAS野生型患者)FOLFOXFOLFIRI治療組中位(95%CI)HR(95%CI)p中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev29.0(24.0-32.8)0.86(0.6-1.1)0.235.2(28.3-41.3)1.1(0.7-1.6)0.7化療+cetux32.5(26.1-40.4)32.0(25.6-42.9)Lenz,etal.ESMO2014.Abstract501O%無事件FOLFOXFOLFIRI100806040200012243648607284961008060402000122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)CALGB/SWOG80405:基線特征

–手術(shù)切除患者特征KRASWT密碼子12/13n=1137手術(shù)切除患者n=180化療+bev

n=559化療+cetux

n=578化療+bev

n=75化療+cetux

n=105中位年齡，歲(范圍)59(21–85)59(20–89)55(24–82)55(21–79)男性，%62.360.464.060.0非高加索人，%14.616.59.320.0FOLFOX，%*73747781既往放療，%*14.513.78.06.7既往輔助化療，%*8.99.06.79.5姑息目的，%86.482.562.760.0原發(fā)腫瘤，%28273020僅肝轉(zhuǎn)移，%29.339.853.350.0Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10CALGB/SWOG80405:overallsurvival

(KRASwildtype,NEDpost-surgery,n=132)100806040200%EventFree0122436486072ArmN(Events)中位(95%CI)AllPatients132(45)64.7(59.8-78.9)8496MonthsFromStudyEntryVenook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10;CALGB/SWOG80405:

OS

KRAS野生型,手術(shù)后達(dá)到NED,n=132)100806040200%無事件0122436486072自進(jìn)入研究的時(shí)間(月)84治療組N(事件)中位(95%CI)HR(95%CI)p化療+bev50

(15)67.4(50.6-NA)1.2(0.6-2.2)0.56

化療+cetux82

(30)64.1(51.1-78.9)96Venook,etal.ESMO2014.AbstractLBA10FIRE-3FIRE-3：主要入組標(biāo)準(zhǔn)未經(jīng)治療的mCRC腫瘤KRAS野生型（密碼子12&13）輔助治療后>6個(gè)月ECOGPS0-2實(shí)驗(yàn)室檢查正常VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.主要終點(diǎn)：ORR部分次要終點(diǎn)：PFS、OS、緩解深度、手術(shù)切除率、安全性及耐受性VenookA,etal.2014ASCOAbstractLBA3.研究設(shè)計(jì)mCRC一線治療KRAS野生型(密碼子12,13)FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗FIRE-3：結(jié)果(KRAS外顯子2野生型)西妥昔單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFIRI事件數(shù),n/N(%)158/297(53.2)185/295(62.7)中位(月)28.725.0HR(95%CI)；P值0.77(0.62–0.96)；p=0.017mPFS(月)10.010.3研究者評(píng)估ORR62%58%HeinemannV,etal.2013ASCOAbstractLBA3506.OS1.00.750.500.250時(shí)間(月) 0 12 24 36 48 60 7228.725.0處危險(xiǎn)患者

297 218 111 60 29 9

295 214 111 47 18 2+3.7個(gè)月FIRE3

研究：ORR和PFS

最終RAS*野生型人群*KRAS和NRAS外顯子2,3和4野生型N=400西妥昔單抗+FOLFIRI(n=199)貝伐珠單抗+FOLFIRI(n=201)OR/

(95%CI)p-值ORR,%(95%CI)65.3

(58.3–51.6)58.7

(51.6–65.5)1.33

(0.88–1.99)0.181.0生存率自治療開始的時(shí)間(月)0.750.500.250.0012243648607219920170701611104513風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)：FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐珠單抗事件

n/N(%)164/199

(82.4%)169/201

(84.1%)中位

(月)10.3

10.295%CI

9.5–11.8

9.3–11.7HR0.97(95%CI:0.78–1.20)

p(log-rank)=0.77Stintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA110246072FIRE-3:overallsurvival

FinalRAS*wild-typepopulation*KRASandNRAS

exon2,3and4wild-typeMonthssincestartoftreatment1.0Probabilityofsurvival0.20No.atrisk:FOLFIRI+cetuximab 199 147 79 46 23 7FOLFIRI+Avastin 201 147 82 34 11 10483612Eventsn/N(%)Median(months)95%CIFOLFIRI+cetuximab107/199(53.8%)33.124.5–39.4FOLFIRI+Avastin133/201(66.2%)25.023.0–28.1HR0.697(95%CI:0.54–0.90)p(log-rank)=0.0059=8.1monthsStintzing,etal.ESMO2014.AbstractLBA11MorepronounceddifferencebetweenmOSbetweenarmsduetoupwardsshiftofcurvesrelatedto12patientsdifferencebetweenbotharms結(jié)論西妥昔單抗相比較于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI并不能提高mCRC的ORR及PFS西妥昔單抗相比較于貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI提高KRAS-2野生型及RAS野生型患者OSOS差異原因PFS，ORR無差異，證實(shí)一線治療療效相當(dāng)曲線在24個(gè)月時(shí)分開，可能是后續(xù)治療的差異帶來后續(xù)靶向與化療藥物配伍的問題？靶向治療的順序問題?EGFR單抗的使用可上調(diào)VEGF(動(dòng)物模型)？RECIST標(biāo)準(zhǔn)的問題？不足以判定靶向藥物的療效？CALGB/SWOG80405：按治療組的OS(所有R