老年糖尿病患者他汀治療策略57

老年糖尿病患者他汀治療策略鄭安琳復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,估計(jì)糖尿病患病人數(shù)（百萬(wàn)）0204060801001201401601802002000203020-4445-6465+糖尿病來(lái)勢(shì)洶洶2000年全世界糖尿病人數(shù)為1.71億，預(yù)計(jì)2030年糖尿病發(fā)病率將翻倍，患病人數(shù)將高達(dá)3.66億！年齡組（歲）老年人罹患糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)高WILDS,etal.DiabetesCare2004;27:1047–1053,02468101214160-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6470-7465-7075-7980+年齡（年）糖尿病發(fā)病率百分比（%）男性女性2000年各年齡段的糖尿病發(fā)病率老年糖尿病患者通常多病纏身老年糖尿病患者通常合并多種疾病：冠心病卒中腎功能不全

……2009ADA回顧近十幾年糖尿病患者他汀試驗(yàn)：

他汀能顯著降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)DiabetesCare.2009;32:S13-S61.14項(xiàng)他汀隨機(jī)研究，18686名糖尿病患者（其中2型糖尿病17220名）終點(diǎn)HR95%CIp全因死亡0.910.82–1.010.02血管性死亡0.870.76–1.000.008非血管性死亡0.970.82–1.160.7主要血管事件0.790.72–0.86<0.0001MI/冠脈死亡0.780.69–0.87<0.0001冠脈血運(yùn)重建0.750.64–0.88<0.0001卒中0.790.67–0.930.0002*與未予他汀治療者相比CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降：2008LancetCTT薈萃分析：

他汀治療使糖尿病患者心腦血管顯著獲益無(wú)論基線血脂水平，

糖尿病患者均能從他汀治療中獲益CTTCollaboration.Lancet2008;371:117-125他汀使LDL-C每降低1mmol/L，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降：CTT薈萃分析引發(fā)的思考：

Statinsforeverydiabeticpatient？無(wú)論男女老少，肥胖與否，不管是否罹患輕度腎臟疾病，所有糖尿病患者均能從他汀治療中獲益。更為重要的是，即使基線LDL-C水平低于平均值的糖尿病患者，也能從他汀治療中獲益。

─Dr.ColinBaigent(CTT協(xié)作組成員，牛津大學(xué))CARDS-老年亞組：唯一一項(xiàng)專門針對(duì)65-75歲老年糖尿病的他汀研究H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384CARDS研究設(shè)計(jì)入選患者（n=2838）:2型糖尿病，無(wú)心梗和冠心病病史至少一個(gè)其它冠心病危險(xiǎn)因素，LDL-C≤4.14mmol/L

(160mg/dL)、TG≤6.78mmol/L(600mg/dL)40-75歲立普妥?10mg/天安慰劑304個(gè)主要終點(diǎn)事件隨機(jī)主要終點(diǎn)：到首次發(fā)生主要終點(diǎn)事件的時(shí)間包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括無(wú)癥狀型心梗、不穩(wěn)定性心絞痛）CABG或其它冠脈血管成形術(shù)、心臟驟停復(fù)蘇、腦卒中ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.老年亞組事后分析：比較老年糖尿病患者（年齡65-75歲，n=1129）和非老年糖尿病患者（年齡40-65，n=1709）的療效和安全性CARDS-老年亞組：

老年糖尿病患者中，他汀治療療效確切65-75歲（n=1129）vs.<65歲（n=1709）阿托伐他汀10mgvs.安慰劑H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-238436*343937*38*37*31561548*4948

0.0

1.00.50

1.5

2.0所有人群年齡≥65歲年齡<65歲所有人群年齡≥65歲年齡<65歲所有人群年齡≥65年齡<65所有人群年齡≥65年齡<65RRR(%)*阿托伐他汀

vs.安慰劑

p<0.05主要復(fù)合終點(diǎn)急性冠脈事件冠脈血管重建致死性或非致死性卒中相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低支持阿托伐他汀支持安慰劑CARDS-老年亞組：

老年糖尿病患者中，他汀治療耐受性良好≥65歲<65歲治療相關(guān)不良事件阿托伐他汀10mg/天25%21%安慰劑24%27%嚴(yán)重不良事件阿托伐他汀10mg/天1.2%0.9%安慰劑1.6%0.8%因不良事件退出研究阿托伐他汀10mg/天3%2.8%安慰劑3.9%3%肌痛阿托伐他汀10mg/天3.5%4.3%安慰劑4.8%4.7%H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-2384下列事件無(wú)一例報(bào)道：持續(xù)肝酶升高超過(guò)X3ULN，持續(xù)肌酶升高超過(guò)X10ULN，橫紋肌溶解CARDS結(jié)果影響了2006ADA指南的更新2006ADA指南：

無(wú)論LDL-C基線水平，對(duì)所有年齡≥40歲的2型糖尿病患者，包括老年患者均應(yīng)給予他汀治療。H.ANDREWetal.DiabetesCare2006,29:2378-23842008ACC/ADA共同指出：

糖尿病患者血脂控制力度還需加大JACC2008;51(15):1512-152470mg/dL(1.8mmo/L)LDL-C目標(biāo)值極高危患者：糖尿病，合并至少一個(gè)其它主要CVD危險(xiǎn)因素老年糖尿病患者如果合并多種心腦血管疾病，應(yīng)如何進(jìn)行他汀治療？GREACE-糖尿病亞組：評(píng)估糖尿病合并冠心病患者積極他汀治療能否更多降低心血管事件GREACE研究是一項(xiàng)不受任何制藥公司資助的獨(dú)立研究AthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.主要終點(diǎn)：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病事件發(fā)生率（非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）、卒中冠心病LDL-C>100mg/dL(2.6mmol/L)TG<400mg/dL(4.5mmol/L)立普妥?10-80mg/日(平均用量24mg/日)常規(guī)治療平均隨訪3年入選患者(n=1600)

GREACE-糖尿病亞組：313名糖尿病合并冠心病患者總死亡率冠脈死亡率非致死性心梗冠脈血運(yùn)重建腦卒中43%P=0.002147%P=0.001759%P=0.000151%P=0.001147%P=0034全部患者1（n=1600）52%P=0.04962%P=0.04262%P=0.04264%P=0.04668%P=0.046糖尿病合并冠心病患者2（n=313）1.ΑthyrosVGetal.CurrMedResOpin.2002;18:220-228.2.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690GREACE-糖尿病亞組：阿托伐他汀平均24mg/日顯著降低糖尿病合并冠心病患者心血管事件和死亡率TNT研究：為糖尿病合并心、腎等多器官損害患者的積極他汀治療提供了豐富的證據(jù)阿托伐他汀

10mg/日LDL-C目標(biāo)：100mg/dL(2.6mmol/L)阿托伐他汀80mg/日LDL-C目標(biāo)：75mg/dL(1.9mmol/L)有CHD病史LDL-C:130-250mg/dL(3.4-6.5mmol/L)TG600mg/dL

(6.8mmol/L)中位隨訪時(shí)間：4.9年主要終點(diǎn)：冠心病死亡、非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗、心臟驟停復(fù)蘇、致死或非致死性腦卒中10,001名患者LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.TNT研究設(shè)計(jì)22%P<0.001全部患者1（n=10001）25%P=0.026糖尿病合并冠心病患者2（n=1501）主要心血管事件阿托伐他汀積極降LDL-C，

糖尿病合并冠心病患者心血管獲益更多1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亞組0.51.01.5比值比（95%CI）有利于阿托伐他汀

80mg有利于阿托伐他汀

10mg主要心血管事件全部心血管事件主要冠脈事件全部冠脈事件腦血管事件充血性心力衰竭住院周圍動(dòng)脈疾病全因死亡事件比例（％）80mg10mg8.7%10.9%28.1%33.5%6.7%8.3%21.6%26.5%3.9%5.0%2.4%3.3%5.5%5.6%5.7%5.6%阿托伐他汀積極治療為

糖尿病合并冠心病患者提供多種心腦血管保護(hù)ShepherdJ,etal.DiabetesCare.2006;29:1220-1226.TNT-糖尿病合并冠心病亞組2520155100012345613.4%17.4%事件率糖尿病合并冠心病及腎功能損害糖尿病合并冠心病正常eGFR糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者

心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組主要心血管事件發(fā)生率（%）年22%P<0.001全部患者1（n=10001）主要心血管事件阿托伐他汀積極治療更顯著降低糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者的主要心血管事件*35%P=0.04糖尿病合并冠心病及腎功能損害2（n=546）1.LaRosaJCetal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.2.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組P=.001P=.06P=.001P=.12P=.001P<.00153210-112結(jié)束36244860基線阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d4eGFR自基線變化值（mL/min,每1.73m2）ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組阿托伐他汀積極治療更顯著改善

糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者腎功能隨訪時(shí)間（月）在腎功能損害患者中積極他汀治療

耐受性依然良好不良反應(yīng)人數(shù)和百分比（%）患者數(shù)(%)糖尿病+CKD糖尿病+正常eGFR阿托伐10mg(n=273)阿托伐80mg(n=273)阿托伐10mg(n=441)阿托伐80mg(n=444)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)11(4.0)22(8.1)25(5.7)28(6.3)因治療相關(guān)的不良反應(yīng)停藥1(0.4)9(3.3)14(3.2)15(3.4)ALT和/或AST3ULN*1(0.4)4(1.5)2(0.5)3(0.7)CPK10ULN*0000阿托伐他汀80mg組中，有和無(wú)CKD的糖尿病患者肝酶持續(xù)升高率較阿托伐他汀10mg組高，但總體來(lái)說(shuō)很低，且與TNT總?cè)巳旱陌l(fā)生率相似。*4-10

天內(nèi)測(cè)兩次.ShepherdJetal.MayoClinProc.2008;83:870-879.TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組TNT-糖尿病合并冠心病及腎功能損害亞組

專家述評(píng)隨著美國(guó)糖尿病發(fā)病率上升，我們看到慢性腎臟疾病患者例數(shù)迅速增加。這一趨勢(shì)使人警覺(jué)，既有糖尿病又有慢性腎病的患者，比起只有糖尿病的患者，更有可能發(fā)生心肌梗死或卒中，增加治療的緊迫性。該研究的發(fā)現(xiàn)支持現(xiàn)有指南所推薦的使用他汀治療來(lái)積極降低LDL膽固醇，如使用80mg阿托伐他汀來(lái)降低高?；颊咝募」Ｋ阑蜃渲械目赡苄?。——JamesShepher博士（TNT研究指導(dǎo)委員會(huì)成員，格拉斯哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理生物化學(xué)系的臨床學(xué)術(shù)咨詢專家）

TNT研究小結(jié)對(duì)于糖尿病合并冠心病、糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者，阿托伐他汀積極治療更多獲益阿托伐他汀積極治療顯著改善糖尿病合并冠心病及腎功能損害患者腎功能阿托伐他汀積極治療安全性好SPARCL：

唯一針對(duì)卒中二級(jí)預(yù)防的他汀研究入選患者雙盲階段全球200多個(gè)中心6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)卒中或TIA無(wú)CHD史LDL-C≥100mg/dl并≤190mg/dl阿托伐他汀80mg/d4731名患者540個(gè)主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)：致死性或非致死性腦卒中AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.安慰劑SPARCL-糖尿病亞組：

糖尿病合并卒中/TIA患者風(fēng)險(xiǎn)更高美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì)入選患者（n=794/4731）：近期有卒中或TIA病史&2型糖尿病&無(wú)已知的冠心病11.41.82.22.63.03.43.80.80.60.4風(fēng)險(xiǎn)較高風(fēng)險(xiǎn)較低卒中冠心病事件血運(yùn)重建1.61[1.32-1.97]1.84[1.40-2.40]2.41[1.80-3.22]P值0.00010.00010.0001SPARCL-糖尿病亞組：立普妥積極治療更大幅度降低糖尿病合并卒中患者的心腦血管事件冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心臟驟停復(fù)蘇、不穩(wěn)定性心絞痛血運(yùn)重建或需急診入院的胸痛主要冠脈事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停復(fù)蘇卒中冠心病事件和主要冠脈事件16%P=0.0335%P=0.003全部卒中/TIA患者1（n=4731）30%P=0.000151%

P=0.0001合并糖尿病的卒中/TIA患者2（n=794）1.AmarencoP,etal.NEnglJMed2006;355:549-559.2.美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì)

既往有卒中病史的2型糖尿病患者再次發(fā)生卒中和發(fā)生冠心病或血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)均高于沒(méi)有糖尿病的患者，這項(xiàng)在無(wú)冠心病史的2型糖尿病患者中進(jìn)行的分析顯示，阿托伐他汀能有效降低上述風(fēng)險(xiǎn)。

——MichaelWelch博士（SPARCL研究的主要負(fù)責(zé)人、RosalindFranklin醫(yī)學(xué)與科學(xué)大學(xué)校長(zhǎng)、神經(jīng)病學(xué)家）小結(jié)老年糖尿病患者如果合并心腦血管疾病，積極他汀治療可更多獲益阿托伐他?。?/p>

顯著降低各種糖尿病患者心腦血管事件1.ColhounHMetal.Lancet.2004;364:685-696.2.SeverPS.etal.DiabetesCare2005;28:1151–1157.3.AthyrosVG,etal.Angiology.2003:54;679-690.4.ShepherdJ,etal.DiabetesCare2006;29:1220–1226.5.AhmedS,etal.EuroHeartJournal2006;27:2323–2329.6.美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)第67屆年會(huì)使用藥物不合并大血管并發(fā)癥的糖尿病糖尿病合并其他疾病高血壓冠心病ACS卒中CARDS1N=2838ASCOT2N=2,532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978SPARCL6N=794立普妥?10mgvs

安慰劑立普妥?10mgvs

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