PRR研究進展麥克風(fēng)肯

PRR(模式識別受體)研究進展LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORPRR（模式識別受體）

LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR模式識別受體介導(dǎo)的自噬在抗病原微生物感染中的研究進展固有免疫模式識別受體與藥物研究

模式識別受體介導(dǎo)的自噬自噬：自噬是一個吞噬自身細胞質(zhì)蛋白或細胞器并使其包被進入囊泡，并與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其所包裹的內(nèi)容物的過程，藉此實現(xiàn)細胞本身的代謝需要和某些細胞器的更新。研究自噬與固有免疫的相互作用關(guān)系，對揭示病原微生物的致病機理、發(fā)展新的有效的抗感染防治手段具有重要的理論指導(dǎo)意義2007年首次報道TLR4信號通路激活后可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，進而增強巨噬細胞對分枝桿菌的清除能力。這一發(fā)現(xiàn)拉開了模式識別受體與自噬相互作用研究的序幕，而伴隨著SLR、NLR、RLR等新的、重要的模式識別受體信號分子介導(dǎo)的自噬逐漸為人們所認識，極大地豐富了模式識別受體在機體抗病原微生物感染的作用的理論研究。TLRTLR4啟動TRIF依賴性途徑，激活VPS34依賴的MAP1LC3B(microtubule-associatedprotein1lightchain3beta)聚集，促進自噬體的形成，增強巨噬

細胞對分枝桿菌的清除。TLR7通過激活MYD88信號通路誘導(dǎo)自噬，促進分枝桿菌的

清除。TLR2激活的ERK(extracellularsignal-

regulatedkinase)在誘導(dǎo)自噬和清除單核細胞李斯特菌中發(fā)揮重要作用

NLRNLRs受到細菌肽聚糖的降解產(chǎn)物二氨基庚二酸（diaminopimelicacid-typepeptidoglycan，DAP）刺激后可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，抵抗胞內(nèi)產(chǎn)單核細胞李斯特菌的增殖。在哺乳動物細胞中，NOD1和NOD2信號通路通過與Atg16L1相互作用誘導(dǎo)自噬的發(fā)生。在DCs細胞中，NOD2識別細菌胞壁酰二肽，誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，另外還促進MHCⅡ類限制性分子的抗原提呈。近來，Nod2和Atg16L1基因被發(fā)現(xiàn)與克隆恩?。–rohn’sdisease）密切相關(guān)。在攜帶Atg16L1突變基因的個體中，功能缺陷的自噬導(dǎo)致吞噬細胞處理細菌的能力下降，同時也妨礙了DCs以MHCⅡ類限制性分子向CD4+T細胞提呈抗原的能力。上述研究提示了自噬相關(guān)基因與炎癥性腸病遺傳易感性存在緊密聯(lián)系，深入研究其機制具有重要的理論意義。RLRRLRs通過

誘導(dǎo)自噬的發(fā)生，負性調(diào)節(jié)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生。

Jounai等[22]發(fā)現(xiàn)在Atg5和Atg7缺陷的小鼠胚胎成纖

維細胞中，ATG5-ATG12的連接受阻，當(dāng)細胞受到病

毒感染或dsRNA刺激后，產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素。進一

步分子研究顯示[22]，ATG5-ATG12連接體通過與

RIG-I(retinoicacid-induciblegeneI)和IPS-1(IFNbetapromoterstimulator1)的CARD(caspase

recruitmentdomain)結(jié)構(gòu)域作用，下調(diào)Ⅰ型干擾素。另

外，ATG9a負性調(diào)節(jié)STING（stimulatorofIFNgenes）

和TBK1信號分子的聚集，下調(diào)由胞內(nèi)dsDNA引起

的Ⅰ固有免疫模式識別受體與藥物研究PRRs及其配體結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程以及功能的闡明,某些疾病發(fā)病機制也逐漸明確,根據(jù)疾病發(fā)展的免疫學(xué)機制,設(shè)計以PRRs信號系統(tǒng)為靶點的藥物來調(diào)節(jié)機體免疫功能,預(yù)防或治療相關(guān)疾病是近年來研究的熱點,在感染性疾病、過敏性疾病、炎癥相關(guān)疾病、腫瘤治療以及疫苗設(shè)計等方面具有廣闊的發(fā)展空間LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR感染性疾病TLRs效應(yīng)與膿毒血癥的發(fā)病機制密切相關(guān),因此,控制TLRs有利于膿毒血癥休克的治療,主要有3種策略:①用可溶

性TLRs結(jié)合并中和微生物配基,阻止其與免疫細胞上的受體結(jié)合。②用抗體或小分子受體阻滯劑阻斷配體或蛋白-配體復(fù)合物與受體的結(jié)合。③用特異的小分子物質(zhì)阻斷由配體-TLRs相互作用引發(fā)的信號通路的傳導(dǎo)。LRs的激動劑可以用于抗病毒的輔助治

療,咪唑喹啉(Imidazoquinoline)化合物咪喹莫特

(imiquimod,R837)和resiquimod(R848)是人工合成

的低相對分子質(zhì)量的免疫調(diào)節(jié)劑,其受體是TLR7

和TLR8,可以在多種細胞中誘導(dǎo)Ⅰ型IFNs和其他

細胞因子的合成[12],能有效抑制多種病毒感染。目

前,咪喹莫特已經(jīng)成功地用于臨床局部治療人乳頭

瘤病毒引起的生殖器疣

過敏性疾病TLRs是過敏性疾病如哮喘的治療靶點[5,15]。

對哮喘患者的血液、支氣管灌洗液和支氣管黏膜活

組織檢查的結(jié)果顯示,Th2型細胞明顯被激活,產(chǎn)生

IL-4,IL-13和IL-5,調(diào)節(jié)IgE的產(chǎn)生,而IgE是過敏

性疾病的關(guān)鍵因子,某些TLR的配基如CpGDNA

(TLR9的配基)是Th1型細胞的誘導(dǎo)劑,可將Th2

驅(qū)動的炎性反應(yīng)為主的效應(yīng)逆轉(zhuǎn)為具有保護性的

Th1型免疫反應(yīng),阻止炎癥反應(yīng)的發(fā)展。但是,哮喘

癥狀一旦穩(wěn)定下來并發(fā)展到慢性階段,如果遭遇細

菌或病毒感染,癥狀經(jīng)常會惡化,表現(xiàn)為間歇性氣

短、咳嗽、哮喘或者與呼吸道狹窄有關(guān)的胸悶,其機

制可能是TLRs引發(fā)炎癥提高了氣管的敏感性,在

慢性階段,應(yīng)用TLRs阻滯劑可能對防止哮喘惡化

有益。因此,根據(jù)哮喘的不同發(fā)展階段有選擇性、適

當(dāng)?shù)貞?yīng)用自身免疫性疾病

TLR9識別自身DNA中的CpG結(jié)構(gòu)可能是系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病原因之一,來自狼瘡患者的免

疫復(fù)合物可以結(jié)合TLR9激活樹突細胞產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和IFN-α,因此阻止自身DNA的CpG結(jié)構(gòu)激活TLR9是避免發(fā)生自身免疫性疾病的策略。研究發(fā)現(xiàn)目前臨床用于治療自身免疫性疾病的一些藥物可以干擾TLR信號,例如CpG-DNA與TLR9的相互作用需要在酸性條件下進行,氯喹是一種強堿性藥物,可以抑制細胞漿的酸化,抑制CpG-DNA誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

腫瘤弗氏佐劑的活性成分

卡介苗細胞骨架(BacillusCalmette-Guerincellwallskeleton,BCG-CWS),其受體是TLR2和TLR4,能夠增強細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxicTlymphocyte,CTL)和巨噬細胞的功能,具有明顯的抗腫瘤活性。OK-432是釀膿鏈球菌經(jīng)青霉素殺滅并凍干的制備物,表現(xiàn)出了抗多種惡性腫瘤的活性細菌的DNA含有特有的非甲基化的CpG二核苷酸結(jié)構(gòu),能夠通過TLR9增強對腫瘤的細胞和體液免疫反應(yīng),核酸的結(jié)構(gòu)類似物imidazoquino-lines,oxoribine和broprimine是TLR7的配體,具有免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤效應(yīng),imidazoquinolines對慢性淋巴細胞白血病的治療作用尤其突出,

以TLRs為靶點的藥物研發(fā)

咪喹莫特是唯一被批準(zhǔn)的TLR7的激動

劑,用于外用治療乳頭瘤病毒引起的疣和光化性角

化病,TLRs3,4,7,8,9的激動劑目前正

在臨床試驗階段,大部分是針對免疫性治療腫瘤和

病毒性疾病,如Dynavax公司的TLR9激動劑用于治

療結(jié)腸直腸癌、何杰金淋巴瘤,Ideras公司的IMO-

2055治療腎細胞癌,TLR7激動劑ANA975用于丙

型肝炎病毒的治療,TLR9的激動劑作為乙肝病毒疫

苗的佐劑都處于臨床試驗階段,此外TLR4的阻滯

劑Eritoran(E5564)用于治療膿毒癥的研究也已進

入Ⅲ期臨床階段。以TLRs為靶點的藥物開發(fā)具有

光明的前景

被引次數(shù)較多的論文LOREMIPSUMDOLORLOREMLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLOR2016論文LOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREMIPSUMDOLORLOREM