yj第五章 神經(jīng)胚形成及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育1

第五章神經(jīng)胚形成及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育過程包括：神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)生、增殖過程神經(jīng)細(xì)胞的遷移過程神經(jīng)細(xì)胞的分化神經(jīng)系統(tǒng)功能的建立

一、神經(jīng)管的形成二、神經(jīng)誘導(dǎo)作用三、神經(jīng)管的分化四、神經(jīng)元的分化五、神經(jīng)元的生長和凋亡六、神經(jīng)嵴細(xì)胞

一、神經(jīng)管的形成

神經(jīng)管(neuraltube)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的原基，其形成稱為neurulation。其方式分primaryneurulation和secondaryneurulation兩種。

1.Primaryneurulation:

由外胚層細(xì)胞增殖、內(nèi)陷并最終離開外胚層表面而形成中空的神經(jīng)管。絕大多數(shù)脊椎動物前部神經(jīng)管的形成采用此種方式。

外胚層細(xì)胞的命運(yùn)：背部中線區(qū)的細(xì)胞將形成腦和脊髓；中線區(qū)外側(cè)的細(xì)胞將生成皮膚；上述二者相交處的細(xì)胞為神經(jīng)嵴細(xì)胞(neuralcrest)，它們將遷移各處形成外周神經(jīng)元、色素細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等。

神經(jīng)管形成的起始：來自背部中胚層的信號誘導(dǎo)預(yù)置神經(jīng)板邊緣的細(xì)胞的背測收縮，而預(yù)置的表皮細(xì)胞向中線移動，使表皮與神經(jīng)板交接處凸起形成神經(jīng)褶。

Primaryneurulation的過程神經(jīng)管形成的掃描電鏡圖

神經(jīng)管與相鄰?fù)馀邔蛹?xì)胞分離可能與細(xì)胞粘連分子有關(guān)神經(jīng)管沿A－P軸線依次閉合，完成形成過程。

中胚層的早期分化及神經(jīng)管形成圖22三胚層胚盤與神經(jīng)管形成光鏡圖神經(jīng)管形成神經(jīng)嵴早期演變中胚層分化體節(jié)與神經(jīng)溝

人類胚胎的神經(jīng)管閉合缺陷癥

不同區(qū)域的神經(jīng)管的封口時間不同。第二區(qū)封口失敗，胚胎的前腦不發(fā)育，即致死性的無腦癥；第5區(qū)不封口導(dǎo)致脊柱裂口癥。SonicHedgehog、Pax3等因子是神經(jīng)管閉合所必需的。孕婦服用葉酸和適量的膽固醇可降低胎兒神經(jīng)管缺陷的風(fēng)險。無腦畸形伴脊髓脊柱裂

2.SecondaryNeurulation

特點(diǎn)：神經(jīng)管由胚胎內(nèi)細(xì)胞組成的實(shí)心索中空而成。鳥類、哺乳類、兩棲類動物胚胎的后部神經(jīng)管及魚類胚胎的全部神經(jīng)管的形成采取此種方式。斑馬魚神經(jīng)管的形成

1.Organizermesoderm

誘導(dǎo)神經(jīng)管的形成

兩棲動物胚胎胚孔背唇誘導(dǎo)第二胚軸形成的作用叫做primaryembryonicinduction二、神經(jīng)誘導(dǎo)作用

主要胚胎誘導(dǎo)作用也存在于其它物種上鴨的Hensen`snode移植到雞胚上誘導(dǎo)一個次級胚軸形成斑馬魚的胚盾具有組織中心活性

神經(jīng)誘導(dǎo)作用的機(jī)制

組織中心產(chǎn)生的信號分子(如Chordin、Noggin、Follistatin)可拮抗腹部化信號(如BMP4)，從而使其附近的外胚層細(xì)胞朝預(yù)置的神經(jīng)命運(yùn)發(fā)育。三、神經(jīng)管的分化

1.腦的分區(qū)2.后腦的分區(qū)

脊椎動物后腦一般都再分出多個菱腦原節(jié)(rhom-bomeres),每個菱腦原節(jié)是一個發(fā)育單位，節(jié)內(nèi)的細(xì)胞可交換，而節(jié)間不能交換。

后腦產(chǎn)生控制面部和頸部的神經(jīng)，其產(chǎn)生的神經(jīng)嵴細(xì)胞分化出周邊神經(jīng)和面部骨骼和結(jié)締組織。Hox基因在不同的后腦區(qū)域有不同的表達(dá)譜Hox基因在菱腦原節(jié)表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動物模型

Hoxb2的一個增強(qiáng)子使lacZ在r3和r5中表達(dá)；而Hoxb1的一個增強(qiáng)子使堿性磷酸酶在r4表達(dá)。四、神經(jīng)元的分化1.神經(jīng)元命運(yùn)的確定－lateralinhibition

跨膜蛋白Delta和Notch的相互作用在神經(jīng)元命運(yùn)確定中起關(guān)鍵作用。二者互作后，Notch通過一系列反應(yīng)抑制NeuroD和Neurogenin的表達(dá)。Neurogenin是激活Delta表達(dá)所必需的。2.脊髓沿D－V軸線的分化

脊髓沿背－腹軸線的不同區(qū)域的細(xì)胞有不同的發(fā)育命運(yùn).Commissuralneurons

Dorsalrootganglia

Sensoryneurons

Motorneurons

脊髓沿D－V軸分化的機(jī)制

腹部命運(yùn)：決定于來自脊索和floorplate的信號。將脊索置于脊髓的側(cè)面或背部，其接觸的脊髓部位將形成第二個floorplate,附近分化出motorneuron,但背部標(biāo)志基因pax3和pax7的表達(dá)受抑制。腹部信號分子是SonicHedgehog，其不同的濃度決定了不同的腹部命運(yùn)(高濃度誘導(dǎo)motorneurons,而低濃度誘導(dǎo)C.neurons)。

背部命運(yùn)：決定于來自神經(jīng)管形成中背部外胚層產(chǎn)生的BMP4和BMP7,它們能夠誘導(dǎo)脊髓背部細(xì)胞表達(dá)BMP4和Dorsalin-1。

背、腹部信號分子間的互作提供了脊髓細(xì)胞分化的位置信息。如將notochord去除后，Dorsalin的表達(dá)區(qū)就向腹部擴(kuò)展。SHH

BMP4、BMP7

BMP4、BMP7

BMP4Dorsalin-1SHH

3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分層

在不同時間點(diǎn)產(chǎn)生的神經(jīng)元的最終停留位置不同，最早產(chǎn)生的最靠近管腔。左圖為人類胚胎神經(jīng)管不同區(qū)域的管壁的分層圖示。最靠近管腔的一層為室管膜層，又叫室管增殖區(qū)，其內(nèi)的細(xì)胞維持了分裂能力。

外套層(mantlezone)來自室管膜層的細(xì)胞分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。

邊緣區(qū)(marginalzone)主要為神經(jīng)軸索和膠質(zhì)細(xì)胞。神經(jīng)管細(xì)胞的遷移

有絲分裂后的細(xì)胞開始分化并向基板遷移，細(xì)胞聚集形成外套層；灰質(zhì)：外套層神經(jīng)細(xì)胞體分布的區(qū)域。白質(zhì)：邊緣層軸突和樹突分布的區(qū)域。細(xì)胞分裂

室管層

最初形成的神經(jīng)管上皮細(xì)胞分裂產(chǎn)生兩類細(xì)胞：能夠繼續(xù)分裂的上皮細(xì)胞；失去再分裂能力的神經(jīng)細(xì)胞，它們沿放射狀分布的膠質(zhì)細(xì)胞向外遷移。

輻射纖維：在神經(jīng)系統(tǒng)層狀結(jié)構(gòu)的發(fā)育中，由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞伸出的、輻射狀排列的突起。在大腦皮層中神經(jīng)細(xì)胞的遷移一直緊緊貼附于輻射狀排列的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的突起上。室管膜層區(qū)細(xì)胞的分裂方式與子細(xì)胞命運(yùn)的關(guān)系

Verticaldivision:分裂面與表皮細(xì)胞長軸平行，產(chǎn)生2個有繼續(xù)分裂能力的子細(xì)胞。

Horizontaldivision:分裂面與表皮長軸垂直，只產(chǎn)生一個有繼續(xù)分裂能力的子細(xì)胞。

原因：Notch-1和numb蛋白的不均勻分布。神經(jīng)細(xì)胞的分化

室管膜細(xì)胞產(chǎn)生神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞前體。神經(jīng)細(xì)胞開始遷移時，神經(jīng)元細(xì)胞不再分裂，而神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞卻可持續(xù)進(jìn)行分裂。大腦皮層的組織發(fā)生：皮層板發(fā)育為新皮層，最后分化為6層細(xì)胞：

Ⅰ：分子層

II：外顆粒層(大鼠妊娠21天)III：錐體細(xì)胞層(妊娠19天)Ⅳ：內(nèi)顆粒層(妊娠18天)V：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層(妊娠17天)Ⅵ：多形細(xì)胞層(妊娠16天)分子層

外顆粒層錐體細(xì)胞層內(nèi)顆粒層神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層多形細(xì)胞層小腦皮層的組織發(fā)生顆粒層浦肯野細(xì)胞層中間層

室管膜分子層

浦肯野細(xì)胞層

內(nèi)顆粒層外顆粒層小腦立體結(jié)構(gòu)脊髓神經(jīng)系統(tǒng)的分層

副交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)五、神經(jīng)元的生長和凋亡1.神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)

神經(jīng)元一般包括4個組成部分：soma,dendrites,axon,growthcone.軸突絕緣層－髓鞘(myelinsheath)：由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞圍繞axon形成的多層膜系統(tǒng)，以防止電脈沖在傳輸過程中損耗。外周神經(jīng)元的髓鞘由Schwanncell形成，而中樞神經(jīng)元oligodendrocytes形成。由神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞組成2.Guidanceforaxongrowth

神經(jīng)軸突的生長首先決定于其自身表達(dá)的基因產(chǎn)物。

神經(jīng)軸突的生長也決定于其所處的環(huán)境因素(environmentalcues),某些因素具有吸引作用，而某些具有排斥作用。這些環(huán)境因素包括其伸展途徑中的組織結(jié)構(gòu)、胞外基質(zhì)成分、相鄰細(xì)胞的表面特性。神經(jīng)管中的netrin分泌蛋白對連合神經(jīng)神經(jīng)元軸突的生長具有吸引作用體節(jié)生骨區(qū)中的ephrin對motorneuron的生長起排斥作用昆蟲肢體中跨膜蛋白semaphorin對感覺神經(jīng)元的生長起排斥作用神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用由靶細(xì)胞分泌的NGF、BDNG、NT-3/4/5等是近距離趨向因子，某種因子對一種神經(jīng)元起吸引作用，但可能對另一種神經(jīng)元起排斥作用。3.Synapseformation

當(dāng)神經(jīng)元的生長錐抵達(dá)靶位(肌細(xì)胞、其它神經(jīng)元、腺體)時，將在二者間形成特化的連接，即神經(jīng)突觸。如運(yùn)動神經(jīng)元與肌細(xì)胞間將形成neuro-muscularjunction.Agrin誘導(dǎo)乙酰膽堿受體重排和激活其表達(dá)的機(jī)制4.Neuralsurvival

在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中，50％以上的神經(jīng)元將凋亡。一個神經(jīng)元對肌細(xì)胞的激活將引起其它與該肌細(xì)胞接觸的神經(jīng)元的凋亡。不同類型的神經(jīng)元的存活需要不同的營養(yǎng)神經(jīng)因子，同類神經(jīng)元在不同的發(fā)育階段也需要不同的因子維持存活。六、神經(jīng)嵴細(xì)胞

發(fā)生部位:神經(jīng)管閉合處的神經(jīng)管細(xì)胞和與神經(jīng)管相接的外表層細(xì)胞，它們間質(zhì)細(xì)胞化而成為神經(jīng)嵴細(xì)胞。

特點(diǎn):具有遷移性。

神經(jīng)嵴細(xì)胞分化命運(yùn)：

因發(fā)生的部位和遷移目的地不同而不同?？煞只癁椋孩鸥杏X神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元⑵自主神經(jīng)系統(tǒng)（交感及副交感神經(jīng)系統(tǒng)）的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞⑶腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞⑷表皮含黑色素的細(xì)胞⑸頭部骨骼和結(jié)締組織成分軀干神經(jīng)嵴細(xì)胞的遷移

Dorsolateralmigrationpathway:由背部向側(cè)翼、再向腹部的遷移，位于表皮與體節(jié)之間，分化為色素細(xì)胞。

Ventralmigrationpathway:進(jìn)入體節(jié)的的遷移，有的在體節(jié)中形成背根神經(jīng)節(jié)，有的穿越體節(jié)的前半?yún)^(qū)分化為交感神經(jīng)和腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞。

遷移機(jī)制：即將遷移前表達(dá)Slug蛋白,用反義寡核苷酸抑制SlugmRNA導(dǎo)致其不遷移；E-和N-cadherin在遷移前表達(dá)，在遷移時停止表達(dá)。Migratingneuralcrestcells其它組織對神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移的影響

體節(jié)細(xì)胞的影響:不同A－P部位的神經(jīng)嵴細(xì)胞都只能從體節(jié)的前半部遷移，即使將體節(jié)做180o旋轉(zhuǎn)也如此。其原因可能是