老年腎功能與用藥

關(guān)于老年腎功能與用藥第一頁，共四十四頁，2022年，8月28日腎小球的老年改變隨年齡增加，硬化性腎小球數(shù)(腎皮質(zhì)外帶)逐漸增多

正常成人30歲后<3%60-69歲10%70-79歲19%80歲以上>25%出現(xiàn)腎小球系膜硬化，系膜區(qū)面積增寬腎小球毛細(xì)血管基底膜局灶或彌漫的分層、增厚等40歲以后，腎小球?yàn)V過率(GFR)每10年減少8~10ml/min第二頁，共四十四頁，2022年，8月28日管腔擴(kuò)張空泡樣變性腎小管萎縮腎間質(zhì)體積增加間質(zhì)纖維化炎細(xì)胞浸潤40歲后，功能性腎小管組織按1%/年速度遞減，近曲腎小管體積明顯縮小腎小管間質(zhì)的老年改變第三頁，共四十四頁，2022年，8月28日洋蔥皮樣改變粥樣硬化改變內(nèi)膜增殖性改變腎血管的老年改變腎小球出入球小動(dòng)脈的透明樣變性腎直小、弓型、小葉間動(dòng)脈硬化（“洋蔥皮樣改變”）葉間動(dòng)脈可以出現(xiàn)內(nèi)膜增殖性硬化腎動(dòng)脈可以出現(xiàn)粥樣硬化改變第四頁，共四十四頁，2022年，8月28日中國腎臟病學(xué)，2008腎功能評(píng)價(jià)方法價(jià)廉、安全及簡(jiǎn)便性準(zhǔn)確性血清肌酐血清肌酐倒數(shù)計(jì)算的肌酐清除率肌酐清除率同位素腎圖菊粉清除率++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++第五頁，共四十四頁，2022年，8月28日各年齡段血清肌酐基線值[mg/dl(mol/L)]年齡(歲)男性女性20–241.3(115)1.0(88)25–291.2(106)1.0(88)30–391.2(106)0.9(80)40–541.1(97)0.9(80)55–651.1(97)0.8(71)>651.0(88)0.8(71)老年腎功能的評(píng)價(jià)

第六頁，共四十四頁，2022年，8月28日第七頁，共四十四頁，2022年，8月28日老年人腎功能的估算估算GFR(ml/min)估算GFR血清肌酐

血清肌酐(mmol/L)年齡（歲）ActaMedScand1974;196:517-20第八頁，共四十四頁，2022年，8月28日Cockcroft-Gault：

CrCl=[(140-年齡)×(體重)×(0.85女性)]/[72×Scr(mg/dl)]標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)化MDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡]-0.203×(0.742女性)改良ChineseMDRD：

eGFR=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年齡]-0.203×(0.742女性)[中國人×1.233]CKD-EPI:

eGFR=a×(Scr/b)c×(0.993)年齡

a:BlackF=166,M=163;White/otherF=144,M=141b:F=0.7,M=0.9c:FScr≤0.7mg/dl=-0.329,Scr>0.7mg/dl=-1.209;MScr≤0.9mg/dl=-0.411,Scr>0.9mg/dl=-1.209腎功能估算的公式計(jì)算方法第九頁，共四十四頁，2022年，8月28日AmJGeriatrPharmacother,2008,6:153年齡對(duì)腎功能估算的影響第十頁，共四十四頁，2022年，8月28日腎功能損傷早期診斷的生物標(biāo)記物

血液：

胱蛋白酶抑制劑C(胱抑素,CystatinC)

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NeutrophilGelatinase-AssociatedLipocalin,NGAL)

尿液:

NGAL、IL-18、KIM-1第十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日胱蛋白酶抑制劑C（CystatinC）

——評(píng)價(jià)GFR理想的血清學(xué)介質(zhì)？

分子量小攜帶正電荷自由通透腎小球基底膜被近曲小管重吸收且被完全代謝無腎小管的分泌在組織中產(chǎn)生的速率恒定排出只受GFR的影響不受性別、年齡、飲食、炎癥、感染、血脂、肝臟疾病等其他因素干擾與血肌酐相比，CystatinC可更敏感、有效地反映腎功能的改變，為臨床早期診治提供條件。有研究提示血清中CystatinC的水平作為預(yù)測(cè)老年心血管疾病患者發(fā)生心血管事件和死亡危險(xiǎn)的指標(biāo)比血清肌酐值更為敏感。NEnglJMed,2005;352:2049-60第十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日KidneyInt,2006;70:199–203心臟手術(shù)后尿中IL-18和NGAL的變化第十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日

生物指標(biāo)檢測(cè)對(duì)象檢測(cè)時(shí)間(H)臨床應(yīng)用血清胱抑素腎小球損傷12-14√尿胱抑素近端腎小管損傷NA尿IL-18近端腎小管損傷4-6尿KIM-1近端腎小管損傷12-24血清NGAL近端腎小管損傷2-4√尿NGAL近端腎小管損傷2-4√CurrOpinCritCare,2007,13:638–644腎功能損傷早期診斷的生物標(biāo)記物第十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日腎功能的臨床評(píng)價(jià)美國糖尿病協(xié)會(huì)建議使用CG公式評(píng)估糖尿病患者的腎功能，認(rèn)為其可靠和費(fèi)用低廉，但是CG公式可能高估CKD患者GFR英國CKD防治指南中推薦使用MDRD公式，認(rèn)為其對(duì)CKD患者GFR的估算比Ccr或CG公式更準(zhǔn)確，尤其是改良后的CKD-EPI公式在評(píng)估腎功能以及估算藥物劑量方面優(yōu)于CG公式最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于伴有營養(yǎng)不良和炎癥狀況的老年患者，采用體表面積校正的CG公式評(píng)估GFR比采用MDRD或是基于CystatinC的公式更為精確有效第十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日以上所有公式的推導(dǎo)過程中，均未涵蓋大樣本的老年人資料，對(duì)老年人，尤其是中國老年人腎功能的評(píng)估可能存在較大的偏差在臨床實(shí)踐中，單憑某一種Ccr或GFR的測(cè)定方法是難以正確評(píng)估老年腎臟功能改變的在目前尚無更精確的評(píng)估方法出現(xiàn)之前，我們建議在臨床上可以采用以上2~3種方法對(duì)患者的腎功能進(jìn)行綜合評(píng)估老年腎功能的評(píng)價(jià)第十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日老年人藥物代謝的變化年齡對(duì)許多藥物的效應(yīng)、代謝、劑量和毒副作用均有非常明顯的影響老年人的GFR明顯降低，藥物清除能力減退，引起藥物的蓄積老年人肝臟對(duì)藥物進(jìn)行分解代謝的酶活性降低老年人血漿蛋白結(jié)合藥物的能力下降，血液中游離藥物相應(yīng)增加老年人體內(nèi)脂肪所占比例相對(duì)增加，親脂性藥物容易在脂肪內(nèi)蓄積老年人往往多種疾病同時(shí)存在，常需要用多種藥物同時(shí)治療，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加最重要的是腎臟清除率的降低對(duì)老年患者藥物使用的安全性和治療劑量具有明顯的影響。大多數(shù)藥物清除率的降低與腎功能的減退基本相當(dāng)，許多藥物都需要根據(jù)患者的腎功能狀況調(diào)整劑量。第十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日腎功能不全藥物的減量原則

藥物維持量減為正常量給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)輕度受損2/3-1/21.5-2倍中度受損1/2-1/52-5倍重度受損1/5-1/105-10倍第十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日減量法：

藥物維持量=正常劑量/患者Scr(mg/dl)延長(zhǎng)間隔時(shí)間法

給藥間隔時(shí)間=正常人用藥間隔時(shí)間(h)×患者Scr(mg/dl)

減量+延長(zhǎng)間隔時(shí)間法：

延長(zhǎng)間隔時(shí)間法在一天中保持藥物有效濃度時(shí)間往往較減量法為短，可影響危重病人的治療，為確保血藥濃度在高峰濃度與1/2高峰濃度的范圍之間，最好：

每1.5個(gè)藥物半衰期（患者Scr×3×1.5）給藥1次每次給予正常量的1/2腎功能不全時(shí)藥物用量的計(jì)算

第十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日AnnAcadMedSingapore,2009,38:1095

ACEI類降壓藥物：卡托普利、依那普利、雷米普利等腎功能損害時(shí)需要調(diào)節(jié)劑量或避免使用的部分藥物降尿酸藥物：別嘌呤醇、秋水仙堿、苯溴馬隆等降血脂藥物：貝特類調(diào)脂藥物等降糖藥物：阿卡波糖、胰島素、二甲雙胍、磺脲類利尿劑：噻嗪類利尿劑、袢利尿劑等各類抗生素第二十頁，共四十四頁，2022年，8月28日控制血壓和蛋白尿達(dá)標(biāo)

首選ARB/ACEI最佳降壓劑量利尿劑CCB阻滯劑增加ARB/ACEI劑量至最大耐受劑量聯(lián)合ACEI/ARB+++++血壓達(dá)標(biāo)蛋白尿達(dá)標(biāo)KidneyInt2005;99Suppl,S52-56KidneyInt,2003;64:1947-1955第二十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日降壓藥物ACEI在輕度腎功能降低的患者中應(yīng)用是安全的

先從低劑量開始，小心根據(jù)病情增加劑量最好選用經(jīng)肝、腎雙通道排泄的藥物監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀濃度的變化（NKF的臨床指南推薦對(duì)GFR60ml/min，血鉀4.5mmol/L的所有患者，在服用ACEI類藥物4-12周之間均需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀濃度的變化，如用藥后Scr升高超過基礎(chǔ)狀態(tài)的50%或絕對(duì)值超過2.5mg/dl，應(yīng)停藥）

大多數(shù)ARB通常主要是在肝內(nèi)代謝和清除的，在腎功能減退時(shí)不需要調(diào)整劑量第二十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日RASi在腎功能不全患者中的應(yīng)用出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測(cè)K/DOKI（Kidney

Disease

Outcome

Quality

Initiative）2002

第二十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日肝腎雙通道排泄的ACEI隨著腎功能的下降，福辛普利肝臟排泄的調(diào)節(jié)情況腎臟清除肝臟清除

正?；颊吣I臟受損輕度中度重度100%50050100%藥物通過肝臟和腎臟的清除率HuiKKetal.ClinPharmacolTher1991;49:457-67SinghviSMetal.BrJClinPharmacol1988;25:9-155149633779218515第二十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日利尿劑的作用部位噻嗪類袢利尿劑第二十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日包括氫氯噻嗪、美托拉宗、吲達(dá)帕胺等，主要作用于遠(yuǎn)曲小管前段限制稀釋功能、不影響濃縮功能，增加尿K排泄、收縮腎血管在腎功能中度受損（Ccr≤30~40ml/min1.73m2時(shí)）喪失利尿功能（GFR↓下降限制了到達(dá)遠(yuǎn)端腎小管的被濾過負(fù)荷；遠(yuǎn)端腎小管中的重吸收與升支厚壁段的重吸收相比作用輕微）有加強(qiáng)抗高血壓作用，優(yōu)先應(yīng)用于高血壓性心衰合并輕度液體潴留者噻嗪類利尿劑第二十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日包括呋噻米、托拉噻米、布美他尼等，抑制腎小管亨氏袢升段對(duì)Na的主動(dòng)重吸收，可使濾鈉排泄增加20%~50%（為噻嗪類藥物的6~8倍），限制稀釋功能、損傷濃縮功能，增加尿K排泄；擴(kuò)張腎皮質(zhì)血管作用可持續(xù)到腎功能嚴(yán)重受損（CKD4~5期）適合治療并發(fā)GFR↓或容量負(fù)荷（如AHF或CHF）的患者袢利尿劑比噻嗪類的作用持續(xù)時(shí)間短，故控制血壓效果較差袢利尿劑第二十七頁，共四十四頁，2022年，8月28日缺血腺苷釋放腺苷尿囊素鳥嘌呤次黃苷腺嘌呤黃嘌呤次黃嘌呤尿酸血流改善嘌呤代謝尿囊酸腎臟清除鳥嘌呤脫氨酶磷酸酶磷酸酶負(fù)反饋腺嘌呤脫氨酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶人其他種屬尿酸氧化酶尿囊素酶尿素乙醛酸尿酸代謝途徑腺嘌呤脫氨酶Benziodarone氯沙坦別嘌呤醇+腸道苯溴馬隆降尿酸藥物第二十八頁，共四十四頁，2022年，8月28日別嘌呤醇別嘌呤醇可降低血中尿酸濃度，預(yù)防尿酸結(jié)石甚至可以溶解腎內(nèi)的尿酸結(jié)晶或結(jié)石，但別嘌呤醇在體內(nèi)代謝后，80%左右的代謝產(chǎn)物經(jīng)過腎臟排泄，因此在腎功能不全時(shí)，其半衰期明顯延長(zhǎng)少數(shù)患者可發(fā)生嚴(yán)重的別嘌呤醇超敏綜合征，表現(xiàn)為皮膚反應(yīng)、發(fā)熱、嗜酸性粒細(xì)胞增多以及多器官受累，死亡率高達(dá)25%，尤其是腎功能不全或同時(shí)使用噻嗪類利尿藥、ACEI類藥物治療的患者更容易發(fā)生

Ccr(ml/min)別嘌呤醇劑量調(diào)整

10~30<200mg/d5~10<100mg/d<5100mg/2d第二十九頁，共四十四頁，2022年，8月28日苯溴馬隆的代謝產(chǎn)物從膽汁排出，因此在Scr<5.0mg/dl的患者中也可以使用，但是注意要同時(shí)堿化尿液丙磺舒在腎功能不全的患者中應(yīng)慎用，丙磺舒可以增強(qiáng)磺酰脲類降糖藥的作用，應(yīng)避免與這類藥物同時(shí)服用秋水仙堿口服后在肝內(nèi)代謝，約有10%~20%以原形從尿中排除，對(duì)于肝、腎功能受損者及老年患者應(yīng)減量使用。如果Ccr<10ml/min，應(yīng)禁用其他與降尿酸相關(guān)的藥物第三十頁，共四十四頁，2022年，8月28日降糖藥物葡萄糖苷酶抑制劑-阿卡波糖：口服后的1~2％吸收入血，其余均從腸道排泄腎功不全時(shí)首選胰島素，其次為格列喹酮或瑞格列奈，再次為葡萄糖苷酶抑制劑，并應(yīng)酌情減量第三十一頁，共四十四頁，2022年，8月28日降糖藥物二甲雙胍在腎功能減退時(shí)可在體內(nèi)大量積聚，引起高乳酸血癥或乳酸性酸中毒，當(dāng)Ccr在50~90ml/min時(shí)，應(yīng)用正常劑量的50%，Ccr在10~49ml/min時(shí)，用正常劑量的25%，當(dāng)Ccr<10ml/min時(shí)應(yīng)避免使用腎功能較差時(shí)使用磺脲類藥物可能會(huì)產(chǎn)生蓄積，容易出現(xiàn)低血糖癥；但格列喹酮可在輕、中度腎功能不全患者中可使用瑞格列奈在輕度腎功能不全的患者中可以應(yīng)用，但需要注意的是合用二甲雙胍和ACEI類藥物可以增強(qiáng)瑞格列奈的降糖作用腎功能減退時(shí)胰島素治療量宜小且選用短效，并及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，調(diào)整劑量，防止低血糖發(fā)生

第三十二頁，共四十四頁，2022年，8月28日降脂藥物他汀類藥物主要經(jīng)肝代謝，即使在腎功能有明顯損傷(GFR不低于30ml/min/1.73m2)的患者中使用也是安全的，但是當(dāng)他汀類藥物引起肌病時(shí)可導(dǎo)致橫紋肌溶解、肌紅蛋白尿和急性腎壞死肌病最常發(fā)生于合并多種疾病和/或使用多種藥物的患者。老年(尤其大于80歲，女性)、體型瘦小、虛弱、合并慢性腎功能不全(尤其因糖尿病引起)及圍手術(shù)期患者發(fā)生肌病的危險(xiǎn)較高第三十三頁，共四十四頁，2022年，8月28日不同藥物導(dǎo)致ARF的發(fā)生情況

（1995-2004年北京大學(xué)第一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)資料）05101520253035抗生素解熱鎮(zhèn)痛藥綜合用藥各類中藥含毒物藥抗病毒藥ACEI其他%李曉玫等，2005第三十四頁，共四十四頁，2022年，8月28日臨床診斷線索抗生素應(yīng)用史短期內(nèi)出現(xiàn)的尿檢異常(包括嗜酸細(xì)胞尿)出現(xiàn)過敏癥狀短期內(nèi)浮腫、體重增加少尿、無尿，Scr或CystatinC升高尿量增多、低比重及低滲透壓尿尿酶如NAG等水平的增高第三十五頁，共四十四頁，2022年，8月28日抗生素腎損害的防治使用抗生素前要充分了解患者的腎臟功能狀況，根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量盡量少用或不用有腎毒性抗生素使用時(shí)不能無限制地增加劑量、延長(zhǎng)療程使用中及時(shí)檢測(cè)尿常規(guī)、腎功能發(fā)現(xiàn)腎損害及時(shí)停藥第三十六頁，共四十四頁，2022年，8月28日抗生素用量的調(diào)整需要稍減少者：紅霉素、阿莫西林、哌拉西林、環(huán)