第十四章 代謝調(diào)節(jié)

第十四章代謝調(diào)節(jié)生命是靠代謝的正常運(yùn)轉(zhuǎn)維持的。生命有限的空間內(nèi)同時(shí)有那麼多復(fù)雜的代謝途徑在運(yùn)轉(zhuǎn)，必須有靈巧而嚴(yán)密的調(diào)節(jié)機(jī)制，才能使代謝適應(yīng)外界環(huán)境的變化與生物自身生長(zhǎng)發(fā)育的需要。調(diào)節(jié)失靈便會(huì)導(dǎo)致代謝障礙，出現(xiàn)病態(tài)甚至危及生命。在漫長(zhǎng)的生物進(jìn)化歷程中，機(jī)體的結(jié)構(gòu)、代謝和生理功能越來(lái)越復(fù)雜，代謝調(diào)節(jié)機(jī)制也隨之更為復(fù)雜。細(xì)胞內(nèi)各種各樣的反應(yīng)都表現(xiàn)出順序性、邏輯性和整合性，因?yàn)橛幸徽鬃詣?dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。細(xì)胞代謝的自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)包括底物的供應(yīng)調(diào)節(jié)、酶調(diào)節(jié)、輔助因子調(diào)節(jié)、基因表達(dá)調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)等。這些調(diào)節(jié)互相交叉。重點(diǎn)：物質(zhì)代謝途徑的相互聯(lián)系，酶活性的調(diào)節(jié)第一節(jié)底物供應(yīng)的調(diào)節(jié)代謝是一個(gè)連續(xù)反應(yīng)過(guò)程，每一個(gè)產(chǎn)物都是下一個(gè)反應(yīng)的底物。在一個(gè)反應(yīng)系列中，由于自身反應(yīng)速度被干擾而導(dǎo)致整個(gè)系列的反應(yīng)速度下降的反應(yīng)稱為限速步驟。催化這個(gè)為限速步驟反應(yīng)的酶叫做標(biāo)兵酶。草酰乙酸PCH2CO～SoA(乙酰輔酶A)蘋果酸琥珀酸琥珀酰CoAα-酮戊二酸異檸檬酸檸檬酸CO22HCO22HGTP延胡索酸三羧酸循環(huán)總圖2H2H第二節(jié)酶在細(xì)胞中分布對(duì)代謝的調(diào)節(jié)細(xì)胞的區(qū)域化及優(yōu)點(diǎn)酶在細(xì)胞內(nèi)有一定的布局和定位。催化不同代謝途徑的酶類，往往分別組成各種多酶體系。多酶體系存在于一定的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)域中，或存在于胞質(zhì)中，這種現(xiàn)象稱為酶的區(qū)域化。功能：濃縮效應(yīng)，防止干擾，便于調(diào)節(jié)。⑴多酶體系在細(xì)胞中區(qū)域化，為酶水平的調(diào)節(jié)創(chuàng)造了有利條件,使某些調(diào)節(jié)因素可以專一地影響細(xì)胞內(nèi)某一部分的酶活性，而不致影響其它部位酶的活性。⑵此外，酶定位的區(qū)域化，使它與底物和輔助在細(xì)胞器內(nèi)一起相對(duì)濃縮，利于在細(xì)胞局部范圍內(nèi)快速進(jìn)行各個(gè)代謝反應(yīng)。主要代謝途徑酶系在細(xì)胞內(nèi)的分布：胞質(zhì)：糖酵解，糖原合成，磷酸成糖途徑，脂肪酸合成，部分蛋白質(zhì)合成。線粒體：脂肪酸β氧化，三羧酸循環(huán)，呼吸鏈，氧化磷酸化。細(xì)胞核：核酸的合成、修飾。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：蛋白質(zhì)合成，磷脂合成。胞質(zhì)和線粒體：糖異生，膽固醇合成溶酶體：多種水解酶酶定位的區(qū)域化線粒體:丙酮酸氧化;三羧酸循環(huán);-氧化;呼吸鏈電子傳遞;氧化磷酸化細(xì)胞質(zhì):酵解;磷戊糖途徑;糖原合成;脂肪酸合成;細(xì)胞核:核酸合成內(nèi)質(zhì)網(wǎng):蛋白質(zhì)合成;磷脂合成第三節(jié)酶合成和降解

對(duì)代謝的調(diào)節(jié)一、細(xì)胞內(nèi)酶含量的變化對(duì)代謝的調(diào)節(jié)二、基因表達(dá)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)基因表達(dá)有幾個(gè)水平的調(diào)節(jié)⑴轉(zhuǎn)錄水平⑵翻譯水平⑶加工水平轉(zhuǎn)錄后加工、翻譯后加工⑷蛋白質(zhì)活性調(diào)節(jié)其中最關(guān)鍵的是⑴，基因表達(dá)的控制主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平,原核生物尤其如此（一）基因表達(dá)的調(diào)節(jié)操縱子模型：1961年，Jacob和Monod提出操縱子是基因表達(dá)的協(xié)調(diào)單位，它含有在功能上彼此有關(guān)的多個(gè)結(jié)構(gòu)基因及控制部位，控制部位由調(diào)節(jié)基因、啟動(dòng)子和操縱基因組成。一個(gè)操縱子的全部基因排列在一起，其中含多個(gè)結(jié)構(gòu)基因，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物是單個(gè)多順?lè)磎RNA，操縱子的控制部位可受調(diào)節(jié)基因產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。結(jié)構(gòu)基因編碼某種特定蛋白質(zhì)（酶）合成；操縱基因的功能是控制結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)；啟動(dòng)子的功能是啟動(dòng)結(jié)構(gòu)基因的表達(dá)。啟動(dòng)子有兩個(gè)部位，其中一個(gè)是RNA聚合酶結(jié)合部位（RNAPB），功能是RNA合成時(shí)識(shí)別特定的RNA聚合酶；另一個(gè)是降解物基因活化蛋白結(jié)合部位（CAPB），功能是與一種稱為降解物基因活化蛋白（CAP）的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而對(duì)基因的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。調(diào)節(jié)基因的功能是編碼合成一種叫阻遏物的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)可以與操縱基因結(jié)合而關(guān)閉結(jié)構(gòu)基因。操縱子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)方式有以下幾種：1.阻遏物調(diào)節(jié)；2.誘導(dǎo)合成調(diào)節(jié)；3.降解物基因活化蛋白對(duì)基因的活化；4.降解產(chǎn)物阻遏；5.組成性合成；6.超阻遏突變；7.尾產(chǎn)物阻遏。酶的誘導(dǎo)和阻遏操縱子模型B.有活性阻遏蛋白加誘導(dǎo)劑A.有活性阻遏蛋白C.無(wú)活性阻遏蛋白D.無(wú)活性阻遏蛋白加輔阻遏劑操縱基因啟動(dòng)基因調(diào)節(jié)基因結(jié)構(gòu)基因阻遏蛋白(有活性)阻遏蛋白阻擋操縱基因結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)誘導(dǎo)物誘導(dǎo)物與阻遏蛋白結(jié)合,使阻遏蛋白不能起到阻擋操縱基因的作用,結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)酶蛋白mRNA阻遏蛋白不能跟操縱基因結(jié)合,結(jié)構(gòu)基因可以表達(dá)阻遏蛋白(無(wú)活性)酶蛋白mRNA代謝產(chǎn)物與阻遏蛋白結(jié)合,從而使阻遏蛋白能夠阻擋操縱基因,結(jié)構(gòu)基因不表達(dá)代謝產(chǎn)物大腸桿菌乳

糖

操

縱

子

模型調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結(jié)構(gòu)基因PLacZLacYLacamRNA阻遏蛋白（有活性）基因關(guān)閉啟動(dòng)子ORPLacZLacYLaca調(diào)節(jié)基因操縱基因乳糖結(jié)構(gòu)基因啟動(dòng)子ORmRNAZmRNAYmRNAa阻遏蛋白（無(wú)活性）基因表達(dá)mRNAA、乳糖操縱子的結(jié)構(gòu)

B、乳糖酶的誘導(dǎo)

乳糖阻遏蛋白（有活性）乳糖操縱子的降解物阻遏RLacZLacYLacamRNAmRNAZmRNAYmRNAa基因表達(dá)CAP基因結(jié)構(gòu)基因TCGP(CAP)OCAP結(jié)合部位

RNA聚合酶TcAMP-CAPP葡萄糖分解代謝產(chǎn)物腺苷酸環(huán)化酶磷酸二酯酶ATPcAMP5'-AMP抑制激活葡萄糖降解物與cAMP的關(guān)系cAMP

CGP：降解物基因活化蛋白（catabolicgeneactivationprotein）CAP：環(huán)腺苷酸受體蛋白（cycilicAMPreceptorprotein）降低cAMP濃度使CAP呈失活狀態(tài)大腸桿菌色氨酸操縱子的衰減作用的可能機(jī)制Trp密碼子111232233444核糖體核糖體轉(zhuǎn)錄繼續(xù)轉(zhuǎn)錄終止C.高濃度色氨酸使核糖體到達(dá)2部位，3與4堿基配對(duì)，轉(zhuǎn)錄終止。A.游離mRNA中1與2以及3與4堿基配對(duì)。B.低濃度色氨酸使核糖體停留在1部位，轉(zhuǎn)錄得以完成。乳糖操縱子對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)動(dòng)畫（二）翻譯水平的調(diào)節(jié)1.mRNA的差異對(duì)翻譯的調(diào)節(jié)2.反義RNA的調(diào)節(jié)三、酶降解的調(diào)節(jié)第四節(jié)酶活性的調(diào)節(jié)一、酶原激活對(duì)代謝的調(diào)節(jié)二、變構(gòu)酶對(duì)代謝的調(diào)節(jié)（一）變構(gòu)酶的性質(zhì)（二）變構(gòu)酶調(diào)節(jié)酶活性的方式前饋和反饋調(diào)節(jié)前饋調(diào)節(jié)：底物對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)，一般是前饋激活，但也可能是前饋抑制。當(dāng)?shù)孜餄舛冗^(guò)高時(shí)可避免該代謝途徑的過(guò)分擁擠和產(chǎn)物的大量合成，如高濃度的乙酰CoA是乙酰CoA羧化酶的別構(gòu)抑制劑，可避免丙二酸單酰CoA大量合成。反饋調(diào)節(jié)：產(chǎn)物對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)，一般是反饋抑制，但也有反饋激活。酶活性的前饋和反饋調(diào)節(jié)

前饋（feedforward）和反饋（feedback）是來(lái)自電子工程學(xué)的術(shù)語(yǔ)，前者的意思是“輸入對(duì)輸出的影響”，后者的意思是“輸出對(duì)輸入的影響”，這里分別借用來(lái)說(shuō)明底物和代謝產(chǎn)物對(duì)代謝過(guò)程的調(diào)節(jié)作用。這種調(diào)節(jié)可能是正調(diào)控，也可能是負(fù)調(diào)控，其調(diào)節(jié)機(jī)理是通過(guò)酶的變構(gòu)效應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。S0SnS2S1E0E1En-1或+—或+—反饋前饋反饋調(diào)節(jié)中酶活性調(diào)節(jié)的機(jī)制代謝物別構(gòu)中心活性中心1.前饋激活調(diào)節(jié)如在糖酵解中，1.6—二磷酸果糖，可提高后面丙酮酸激酶的活性，加速磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸帷Ｈ绠?dāng)丙酮酸不能經(jīng)乙酰CoA進(jìn)入TCA時(shí)，丙酮酸積累，磷酸烯醇式丙酮酸轉(zhuǎn)化成草酰乙酸，后者可合成a.a和嘧啶核苷酸。合成出的嘧啶核苷酸，反饋激活磷酸烯醇丙酮酸羧化酶，促進(jìn)草酰乙酸合成，保證TCA對(duì)草酰乙酸的需要。6-磷酸葡萄糖對(duì)糖原合成的前饋激活作用GUDPG6-P-G+1-P-G糖原糖原合成酶ATPADP

UTPUDPG

2.反饋抑制調(diào)節(jié)反饋抑制有兩類：?jiǎn)蝺r(jià)反饋抑制和二（多）價(jià)反饋抑制當(dāng)序列終產(chǎn)物濃度積累過(guò)多時(shí)，會(huì)抑制初始反應(yīng)的酶活性，使整個(gè)體系反應(yīng)速度降低。b.順序反饋抑制c.協(xié)同反饋抑制d.累積反饋抑制氨基酸合成的反饋調(diào)控反硝化作用氧化亞氮氨甲酰磷酸分支酸脫氧庚酮糖酸-7-磷酸天冬氨酸天冬氨酰磷酸赤蘚糖-4-磷酸脫氫奎尼酸莽草酸谷氨酸磷酸烯醇式丙酮酸+預(yù)苯酸TryPheTrpIleTrpHisCTPAMPGlnLysMetThr酮丁酸GlyAla谷氨酰胺合酶天冬氨酰半醛高絲氨酸氨基苯甲酸三、同工酶反饋抑制對(duì)代謝的調(diào)節(jié)四、酶的共價(jià)修飾和級(jí)聯(lián)系統(tǒng)調(diào)節(jié)酶分子中的某些基團(tuán)，在其它酶的催化下，可以共價(jià)結(jié)合或脫去，引起酶分子構(gòu)象的改變，使其活性得到調(diào)節(jié)，這種方式稱為酶的共價(jià)修飾（Covalentmoldification）。目前已知有六種修飾方式：磷酸化/去磷酸化，乙?；?去乙?；?，腺苷?；?去腺苷?；?，尿苷?；?去尿苷?；?，甲基化/去甲基化，氧化（S-S）/還原(2SH)。糖原磷酸化酶的共價(jià)修飾激酶ATPADP磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶aP（有活性）磷酸酯酶-OHH2OP糖原合成酶和糖原磷酸化酶的調(diào)控：糖原的分解和合成都是根據(jù)肌體的需要由一系列的調(diào)控機(jī)制進(jìn)行調(diào)控，其限速酶分別為糖原磷酸化酶和糖原合成酶。它們的活性是受磷酸化或去磷酸化的共價(jià)修飾的調(diào)節(jié)及變構(gòu)效應(yīng)的調(diào)節(jié)。二種酶磷酸化及去磷酸化的方式相似，但其效果相反。糖原合成酶a(有活性)糖原磷酸化酶b(無(wú)活性)OHOHATPADPH2OPi糖原合成酶b(無(wú)活性)糖原磷酸化酶a(有活性)PP酶級(jí)聯(lián)系統(tǒng)調(diào)控示意圖腎上腺素或胰高血糖素1、腺苷酸環(huán)化酶（無(wú)活性）腺苷酸環(huán)化酶（活性）2、ATPcAMPR、cAMP3、蛋白激酶（無(wú)活性）蛋白激酶（活性）4、磷酸化酶激酶（無(wú)活性）磷酸化酶激酶（活性）5、磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶a（活性）6、糖原6-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖葡萄糖血液腎上腺素或胰高血糖素132102104106108葡萄糖ATPADPATPADP456級(jí)聯(lián)系統(tǒng)調(diào)控意義：由于酶的共價(jià)修飾反應(yīng)是酶促反應(yīng)，只要有少量信號(hào)分子（如激素）存在，即可通過(guò)加速這種酶促反應(yīng)，而使大量的另一種酶發(fā)生化學(xué)修飾，從而獲得放大效應(yīng)。這種調(diào)節(jié)方式快速、效率極高。cAMP激活蛋白激酶的作用機(jī)理第五節(jié)輔助因子的調(diào)節(jié)一、能荷水平對(duì)代謝的調(diào)節(jié)ＡＴＰ是通用的能量載體ATPADP+Pi太陽(yáng)能化學(xué)能生物合成細(xì)胞運(yùn)動(dòng)膜運(yùn)輸能荷=ATP+0.5ADPATP+ADP+AMP二、[NADH]/[NAD+]對(duì)代謝的調(diào)節(jié)三、金屬離子對(duì)代謝的調(diào)節(jié)第六節(jié)激素系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)：整體的、最高級(jí)的調(diào)節(jié)。激素調(diào)節(jié)：受神經(jīng)調(diào)節(jié)控制。第二級(jí)調(diào)節(jié)。酶調(diào)節(jié)：原始的、基本的調(diào)節(jié)。第三級(jí)調(diào)節(jié)。酶水平的調(diào)節(jié)：酶活性調(diào)節(jié)（酶原激活、別構(gòu)效應(yīng)、共價(jià)修飾）和酶含量（基因表達(dá)調(diào)控）一、激素系統(tǒng)對(duì)代謝的調(diào)節(jié)（一