第2章 化學(xué)制藥原理與設(shè)備

化學(xué)藥物合成及工藝基本原理2化學(xué)藥物概述1第2章化學(xué)制藥原理與設(shè)備化學(xué)制藥設(shè)備4藥物合成工藝的優(yōu)化3化學(xué)制藥技術(shù)的新進(jìn)展與展望5化學(xué)藥品生產(chǎn)一般特點(diǎn)是：①生產(chǎn)流程長(zhǎng)、工藝復(fù)雜②每一產(chǎn)品所需的原輔材料種類(lèi)多，許多原料和生產(chǎn)過(guò)程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強(qiáng)的物質(zhì)，對(duì)防火、防爆、勞動(dòng)保護(hù)以及工藝和設(shè)備等方面有嚴(yán)格的要求③產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高，對(duì)原料和中間體要嚴(yán)格控制其質(zhì)量④物料凈收率很低，有的藥物合成步驟長(zhǎng)，往往幾噸至上百?lài)嵉脑喜派a(chǎn)1t產(chǎn)品，因而副產(chǎn)品多，三廢也多⑤藥物品種多、更新快，新藥開(kāi)發(fā)工作的要求高、難度大、代價(jià)高、周期長(zhǎng)，制劑生產(chǎn)則需要有適合條件的人員、廠房、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器和良好的衛(wèi)生環(huán)境以及各種必需的制劑輔料和適用的內(nèi)、外包裝材料相配合。2.1化學(xué)藥物概述2.2化學(xué)藥物合成及工藝基本原理12化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型的選擇單元反應(yīng)的次序安排藥物化學(xué)合成中同一種化合物往往有很多種合成路線，每條合成路線由許多化學(xué)單元反應(yīng)組成。不同反應(yīng)的反應(yīng)條件及收率、“三廢”排放、安全因素都不同。2.2.1化學(xué)反應(yīng)類(lèi)型的選擇藥物工藝路線設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容，是研究如何應(yīng)用化學(xué)合成的理論和方法，對(duì)已經(jīng)確定化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它有以下幾方面的意義：①具有生物活性和醫(yī)療價(jià)值的天然藥物，由于它們?cè)趧?dòng)植物體內(nèi)含量甚微，不能滿(mǎn)足需求，因此需要進(jìn)行全合成或半合成；②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學(xué)理論找出具有臨床應(yīng)用價(jià)值的藥物，必須及時(shí)申請(qǐng)專(zhuān)利和進(jìn)行化學(xué)合成與工藝路線設(shè)計(jì)研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書(shū)后，盡快進(jìn)入規(guī)模生產(chǎn)；③正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進(jìn)與革新。2.2.2單元反應(yīng)的次序安排2.2.2.1類(lèi)型反應(yīng)法

類(lèi)型反應(yīng)法是利用常見(jiàn)的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成方法進(jìn)行合成路線設(shè)計(jì)的方法。2.2.2.2分子對(duì)稱(chēng)法

有分子對(duì)稱(chēng)性的化合物往往可由兩個(gè)相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時(shí)構(gòu)建起來(lái)，這就是分子對(duì)稱(chēng)法。2.2.2.3追溯求源法

又稱(chēng)倒推法或逆向合成分析。2.2.2單元反應(yīng)的次序安排2.3藥物合成工藝的優(yōu)化12反應(yīng)物的濃度與配料比化學(xué)反應(yīng)過(guò)程34反應(yīng)物濃度與配料比的確定反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑5反應(yīng)溫度6催化劑藥物合成工藝及其影響因素可概括為如下６個(gè)方面。（１）配料比（２）溶劑（３）溫度和壓力（４）催化劑（５）反應(yīng)時(shí)間（６）后處理2.3藥物合成工藝的優(yōu)化叔鹵代烷的堿性水解速率僅依賴(lài)于叔鹵代烷的濃度，而與堿的濃度無(wú)關(guān)：

由此可見(jiàn)，叔鹵代烷的水解反應(yīng)歷程與伯鹵代烷并不相同，它屬于一級(jí)反應(yīng)。這個(gè)反應(yīng)實(shí)際上是分兩步完成的，反應(yīng)的第一步是叔鹵代烷的離解過(guò)程：

反應(yīng)的第二步是由碳正離子與試劑作用，生成水解產(chǎn)物。整個(gè)反應(yīng)速率取決于叔鹵烷的離解進(jìn)程。因此，反應(yīng)速率僅與叔鹵代烷的濃度成正比，與堿的濃度和性質(zhì)無(wú)關(guān)2.3.1反應(yīng)物的濃度與配料比（１）簡(jiǎn)單反應(yīng)①單分子反應(yīng)在基元反應(yīng)過(guò)程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱(chēng)為單分子反應(yīng)②雙分子反應(yīng)③零級(jí)反應(yīng)（２）復(fù)雜反應(yīng)①可逆反應(yīng)②平行反應(yīng)2.3.2化學(xué)反應(yīng)過(guò)程①凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，來(lái)提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。②當(dāng)反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時(shí)，則應(yīng)增加其配料比。③當(dāng)反應(yīng)物中有一種為廉價(jià)時(shí)，為了使貴重的一種盡可能轉(zhuǎn)化，可以考慮增加廉價(jià)反應(yīng)物的用量。④當(dāng)參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時(shí)，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物的用量，以增加主反應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。2.3.3反應(yīng)物濃度與配料比的確定2.3.4.1常用溶劑的性質(zhì)和分類(lèi)（１）溶劑的毒性①第一類(lèi)溶劑是指已知可以致癌并被強(qiáng)烈懷疑對(duì)人和環(huán)境有害的溶劑。②第二類(lèi)溶劑是指無(wú)基因毒性但有動(dòng)物致癌性的溶劑。③第三類(lèi)溶劑是指對(duì)人體低毒的溶劑。（２）溶劑的極性①介電常數(shù)也是衡量溶劑極性的重要數(shù)值。②溶劑的分類(lèi)。2.3.4反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑2.3.4.2反應(yīng)溶劑的作用和選擇（１）溶劑對(duì)反應(yīng)速率的影響（２）溶劑對(duì)反應(yīng)方向的影響（３）溶劑對(duì)產(chǎn)品構(gòu)型的影響2.3.4.3重結(jié)晶溶劑的選擇

理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對(duì)雜質(zhì)有良好的溶解性；對(duì)于待提純的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大。選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗(yàn)規(guī)則是“相似相溶”。2.3.4反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑反應(yīng)溫度是決定化學(xué)反應(yīng)的關(guān)鍵因素，如何來(lái)尋找恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度，并進(jìn)行控制是合成工藝研究的一個(gè)最重要的內(nèi)容。常用類(lèi)推法選擇反應(yīng)溫度，即根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的類(lèi)似反應(yīng)的溫度初步確定反應(yīng)溫度，然后根據(jù)反應(yīng)物的性質(zhì)做適當(dāng)?shù)母淖?，如與文獻(xiàn)中的反應(yīng)實(shí)例相比，立體位阻是否大了，或其親電性是否小了等，綜合各種影響因素，進(jìn)行設(shè)計(jì)和試驗(yàn)。如果是全新反應(yīng)，不妨從室溫開(kāi)始，用薄層色譜法追蹤發(fā)生的變化，若無(wú)反應(yīng)發(fā)生，可逐步升溫或延長(zhǎng)時(shí)間；若反應(yīng)過(guò)快或激烈，可以降溫或控溫使之緩和進(jìn)行。2.3.5反應(yīng)溫度（１）催化作用的基本特征①催化劑能使反應(yīng)活化能降低，但不影響化學(xué)平衡。②催化劑具有特殊的選擇性。（２）催化劑的活性及其影響因素

影響催化劑的活性因素較多，主要有如下幾點(diǎn)。①溫度；②助催化劑（或促進(jìn)劑）；③載體（擔(dān)體）④催化毒物（３）酸堿催化劑（４）相轉(zhuǎn)移催化①相轉(zhuǎn)移催化劑；②影響因素2.3.6催化劑2.4化學(xué)制藥設(shè)備12設(shè)備材質(zhì)及其防腐化學(xué)制藥設(shè)備3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.1.1非金屬材料（１）化工陶瓷（２）化工搪瓷（３）輝綠巖鑄石（４）玻璃2.4.1.2金屬材料（１）改善金屬的本質(zhì)（２）形成保護(hù)層2.4.1.3改善環(huán)境2.4.1.4電化學(xué)保護(hù)法①犧牲陽(yáng)極保護(hù)法②外加電流法2.4.1設(shè)備材質(zhì)及其防腐2.4.2.1反應(yīng)器類(lèi)型（１）按反應(yīng)物系相態(tài)分類(lèi)（２）按反應(yīng)器結(jié)構(gòu)分類(lèi)（３）按操作方式分類(lèi)（４）按反應(yīng)器與外界有無(wú)熱量交換分類(lèi)（見(jiàn)表2-1）2.4.2化學(xué)制藥設(shè)備2.4.2化學(xué)制藥設(shè)備2.4.2.2反應(yīng)器計(jì)算的基本方程式（１）動(dòng)力學(xué)方程式（２）物料衡算式（３）熱量衡算式2.4.2化學(xué)制藥設(shè)備間歇操作釜式反應(yīng)器的特點(diǎn)、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用（１）釜體（２）換熱裝置（３）軸封裝置（如圖2-4）（４）傳動(dòng)裝置（如圖2-5）（５）工藝接管2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器（６）攪拌裝置2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器（７）攪拌器附件2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.5化學(xué)制藥技術(shù)的新進(jìn)展與展望12我國(guó)化學(xué)藥物研究的現(xiàn)狀世界合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)3當(dāng)前我國(guó)合成新藥研究的出路與任務(wù)面對(duì)藥品專(zhuān)利保護(hù)的壓力，國(guó)內(nèi)一些人士認(rèn)為中國(guó)新藥創(chuàng)新的出路在于挖掘中藥潛力，發(fā)展中藥現(xiàn)代化技術(shù)。似乎合成新藥已不再符合中國(guó)國(guó)情了。誠(chéng)然，現(xiàn)代生物技術(shù)、基因工程技術(shù)和中藥現(xiàn)代化技術(shù)的迅速發(fā)展必定會(huì)為新藥的發(fā)現(xiàn)打開(kāi)一片新天地，但目前仍然作為臨床應(yīng)用的主體藥物———化學(xué)合成藥物的新藥研究開(kāi)發(fā)也不容忽視。2.5.1我國(guó)化學(xué)藥物研究的現(xiàn)狀未來(lái)的新藥研究與創(chuàng)新將向六大模式方向轉(zhuǎn)變：①創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類(lèi)型“NCE”②創(chuàng)制“ME-TOO”新藥③已知藥物的進(jìn)一步研究開(kāi)發(fā)④應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)，開(kāi)發(fā)新的生化藥物；⑤現(xiàn)有藥物的藥劑學(xué)研究開(kāi)發(fā)———發(fā)展制劑新產(chǎn)品；⑥應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對(duì)老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進(jìn)行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造。2.5.2世界合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢(shì)但是要在我國(guó)創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域里早出快出成果我們還有十分艱巨的工作要做：必須繼續(xù)加大醫(yī)藥企業(yè)優(yōu)化組合的力度，發(fā)展壯大一批大型醫(yī)藥集團(tuán)企業(yè)，通過(guò)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)藥市場(chǎng)的