第2章 化學制藥原理與設(shè)備

化學藥物合成及工藝基本原理2化學藥物概述1第2章化學制藥原理與設(shè)備化學制藥設(shè)備4藥物合成工藝的優(yōu)化3化學制藥技術(shù)的新進展與展望5化學藥品生產(chǎn)一般特點是：①生產(chǎn)流程長、工藝復雜②每一產(chǎn)品所需的原輔材料種類多，許多原料和生產(chǎn)過程中的中間體是易燃、易爆、有毒或腐蝕性很強的物質(zhì)，對防火、防爆、勞動保護以及工藝和設(shè)備等方面有嚴格的要求③產(chǎn)品質(zhì)量標準高，對原料和中間體要嚴格控制其質(zhì)量④物料凈收率很低，有的藥物合成步驟長，往往幾噸至上百噸的原料才生產(chǎn)1t產(chǎn)品，因而副產(chǎn)品多，三廢也多⑤藥物品種多、更新快，新藥開發(fā)工作的要求高、難度大、代價高、周期長，制劑生產(chǎn)則需要有適合條件的人員、廠房、設(shè)備、檢驗儀器和良好的衛(wèi)生環(huán)境以及各種必需的制劑輔料和適用的內(nèi)、外包裝材料相配合。2.1化學藥物概述2.2化學藥物合成及工藝基本原理12化學反應(yīng)類型的選擇單元反應(yīng)的次序安排藥物化學合成中同一種化合物往往有很多種合成路線，每條合成路線由許多化學單元反應(yīng)組成。不同反應(yīng)的反應(yīng)條件及收率、“三廢”排放、安全因素都不同。2.2.1化學反應(yīng)類型的選擇藥物工藝路線設(shè)計的基本內(nèi)容，是研究如何應(yīng)用化學合成的理論和方法，對已經(jīng)確定化學結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計出適合其生產(chǎn)的工藝路線。它有以下幾方面的意義：①具有生物活性和醫(yī)療價值的天然藥物，由于它們在動植物體內(nèi)含量甚微，不能滿足需求，因此需要進行全合成或半合成；②根據(jù)現(xiàn)代醫(yī)藥科學理論找出具有臨床應(yīng)用價值的藥物，必須及時申請專利和進行化學合成與工藝路線設(shè)計研究，以便經(jīng)新藥審批獲得新藥證書后，盡快進入規(guī)模生產(chǎn)；③正在生產(chǎn)的藥物，由于生產(chǎn)條件或原輔材料變換或要提高藥品質(zhì)量，需要在工藝路線上改進與革新。2.2.2單元反應(yīng)的次序安排2.2.2.1類型反應(yīng)法

類型反應(yīng)法是利用常見的典型有機化學反應(yīng)與合成方法進行合成路線設(shè)計的方法。2.2.2.2分子對稱法

有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來，這就是分子對稱法。2.2.2.3追溯求源法

又稱倒推法或逆向合成分析。2.2.2單元反應(yīng)的次序安排2.3藥物合成工藝的優(yōu)化12反應(yīng)物的濃度與配料比化學反應(yīng)過程34反應(yīng)物濃度與配料比的確定反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑5反應(yīng)溫度6催化劑藥物合成工藝及其影響因素可概括為如下６個方面。（１）配料比（２）溶劑（３）溫度和壓力（４）催化劑（５）反應(yīng)時間（６）后處理2.3藥物合成工藝的優(yōu)化叔鹵代烷的堿性水解速率僅依賴于叔鹵代烷的濃度，而與堿的濃度無關(guān)：

由此可見，叔鹵代烷的水解反應(yīng)歷程與伯鹵代烷并不相同，它屬于一級反應(yīng)。這個反應(yīng)實際上是分兩步完成的，反應(yīng)的第一步是叔鹵代烷的離解過程：

反應(yīng)的第二步是由碳正離子與試劑作用，生成水解產(chǎn)物。整個反應(yīng)速率取決于叔鹵烷的離解進程。因此，反應(yīng)速率僅與叔鹵代烷的濃度成正比，與堿的濃度和性質(zhì)無關(guān)2.3.1反應(yīng)物的濃度與配料比（１）簡單反應(yīng)①單分子反應(yīng)在基元反應(yīng)過程中，若只有一分子參與反應(yīng)，則稱為單分子反應(yīng)②雙分子反應(yīng)③零級反應(yīng)（２）復雜反應(yīng)①可逆反應(yīng)②平行反應(yīng)2.3.2化學反應(yīng)過程①凡屬可逆反應(yīng)，可采取增加反應(yīng)物之一的濃度（即增加其配料比），或從反應(yīng)系統(tǒng)中不斷除去生成物之一的辦法，來提高反應(yīng)速率和增加產(chǎn)物的收率。②當反應(yīng)生成物的生成量取決于反應(yīng)液中某一反應(yīng)物的濃度時，則應(yīng)增加其配料比。③當反應(yīng)物中有一種為廉價時，為了使貴重的一種盡可能轉(zhuǎn)化，可以考慮增加廉價反應(yīng)物的用量。④當參與主、副反應(yīng)的反應(yīng)物不盡相同時，應(yīng)利用這一差異，增加某一反應(yīng)物的用量，以增加主反應(yīng)的競爭能力。2.3.3反應(yīng)物濃度與配料比的確定2.3.4.1常用溶劑的性質(zhì)和分類（１）溶劑的毒性①第一類溶劑是指已知可以致癌并被強烈懷疑對人和環(huán)境有害的溶劑。②第二類溶劑是指無基因毒性但有動物致癌性的溶劑。③第三類溶劑是指對人體低毒的溶劑。（２）溶劑的極性①介電常數(shù)也是衡量溶劑極性的重要數(shù)值。②溶劑的分類。2.3.4反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑2.3.4.2反應(yīng)溶劑的作用和選擇（１）溶劑對反應(yīng)速率的影響（２）溶劑對反應(yīng)方向的影響（３）溶劑對產(chǎn)品構(gòu)型的影響2.3.4.3重結(jié)晶溶劑的選擇

理想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對雜質(zhì)有良好的溶解性；對于待提純的藥物應(yīng)具有所期望的溶解性，即室溫下微溶，而在該溶劑的沸點時溶解度較大，其溶解度隨溫度變化曲線斜率大。選擇重結(jié)晶溶劑的經(jīng)驗規(guī)則是“相似相溶”。2.3.4反應(yīng)溶劑和重結(jié)晶溶劑反應(yīng)溫度是決定化學反應(yīng)的關(guān)鍵因素，如何來尋找恰當?shù)姆磻?yīng)溫度，并進行控制是合成工藝研究的一個最重要的內(nèi)容。常用類推法選擇反應(yīng)溫度，即根據(jù)文獻報道的類似反應(yīng)的溫度初步確定反應(yīng)溫度，然后根據(jù)反應(yīng)物的性質(zhì)做適當?shù)母淖儯缗c文獻中的反應(yīng)實例相比，立體位阻是否大了，或其親電性是否小了等，綜合各種影響因素，進行設(shè)計和試驗。如果是全新反應(yīng)，不妨從室溫開始，用薄層色譜法追蹤發(fā)生的變化，若無反應(yīng)發(fā)生，可逐步升溫或延長時間；若反應(yīng)過快或激烈，可以降溫或控溫使之緩和進行。2.3.5反應(yīng)溫度（１）催化作用的基本特征①催化劑能使反應(yīng)活化能降低，但不影響化學平衡。②催化劑具有特殊的選擇性。（２）催化劑的活性及其影響因素

影響催化劑的活性因素較多，主要有如下幾點。①溫度；②助催化劑（或促進劑）；③載體（擔體）④催化毒物（３）酸堿催化劑（４）相轉(zhuǎn)移催化①相轉(zhuǎn)移催化劑；②影響因素2.3.6催化劑2.4化學制藥設(shè)備12設(shè)備材質(zhì)及其防腐化學制藥設(shè)備3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.1.1非金屬材料（１）化工陶瓷（２）化工搪瓷（３）輝綠巖鑄石（４）玻璃2.4.1.2金屬材料（１）改善金屬的本質(zhì)（２）形成保護層2.4.1.3改善環(huán)境2.4.1.4電化學保護法①犧牲陽極保護法②外加電流法2.4.1設(shè)備材質(zhì)及其防腐2.4.2.1反應(yīng)器類型（１）按反應(yīng)物系相態(tài)分類（２）按反應(yīng)器結(jié)構(gòu)分類（３）按操作方式分類（４）按反應(yīng)器與外界有無熱量交換分類（見表2-1）2.4.2化學制藥設(shè)備2.4.2化學制藥設(shè)備2.4.2.2反應(yīng)器計算的基本方程式（１）動力學方程式（２）物料衡算式（３）熱量衡算式2.4.2化學制藥設(shè)備間歇操作釜式反應(yīng)器的特點、結(jié)構(gòu)和應(yīng)用（１）釜體（２）換熱裝置（３）軸封裝置（如圖2-4）（４）傳動裝置（如圖2-5）（５）工藝接管2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器（６）攪拌裝置2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器（７）攪拌器附件2.4.3間歇操作釜式反應(yīng)器2.5化學制藥技術(shù)的新進展與展望12我國化學藥物研究的現(xiàn)狀世界合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢3當前我國合成新藥研究的出路與任務(wù)面對藥品專利保護的壓力，國內(nèi)一些人士認為中國新藥創(chuàng)新的出路在于挖掘中藥潛力，發(fā)展中藥現(xiàn)代化技術(shù)。似乎合成新藥已不再符合中國國情了。誠然，現(xiàn)代生物技術(shù)、基因工程技術(shù)和中藥現(xiàn)代化技術(shù)的迅速發(fā)展必定會為新藥的發(fā)現(xiàn)打開一片新天地，但目前仍然作為臨床應(yīng)用的主體藥物———化學合成藥物的新藥研究開發(fā)也不容忽視。2.5.1我國化學藥物研究的現(xiàn)狀未來的新藥研究與創(chuàng)新將向六大模式方向轉(zhuǎn)變：①創(chuàng)制新穎的分子結(jié)構(gòu)類型“NCE”②創(chuàng)制“ME-TOO”新藥③已知藥物的進一步研究開發(fā)④應(yīng)用現(xiàn)代生物技術(shù)，開發(fā)新的生化藥物；⑤現(xiàn)有藥物的藥劑學研究開發(fā)———發(fā)展制劑新產(chǎn)品；⑥應(yīng)用現(xiàn)代新技術(shù)對老產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝進行重大的技術(shù)革新和技術(shù)改造。2.5.2世界合成新藥研究的現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢但是要在我國創(chuàng)新藥物研究領(lǐng)域里早出快出成果我們還有十分艱巨的工作要做：必須繼續(xù)加大醫(yī)藥企業(yè)優(yōu)化組合的力度，發(fā)展壯大一批大型醫(yī)藥集團企業(yè)，通過加強對醫(yī)藥市場的