第4章 毒作用機制毒作用影響因素

1FOODTOXIOLOGY食品毒理學(xué)

FoodToxicology食品科技學(xué)院食品質(zhì)量與安全系2015-20162

第四章毒性機制和影響毒作用的因素（MechanismsofToxicityandFactorsInfluencingToxicity)

FOODTOXIOLOGY掌握外源化學(xué)物產(chǎn)生毒性作用的可能途徑

熟悉外源化學(xué)物主要毒性機制掌握影響毒性作用的因素目的要求FOODTOXICOLOGY研究中毒機制步驟整體動物有無毒性找出靶器官、靶組織進一步找出受損的細胞、亞細胞分子水平：DNA、RNA或蛋白質(zhì)毒性機制的步驟和可能的途徑化學(xué)毒物轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化到達靶部位與靶分子相互作用觸發(fā)細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能失調(diào)

啟動分子/細胞和組織水平的修復(fù)毒性（1）最直接（2）較復(fù)雜（3）最復(fù)雜

細胞修復(fù)功能失調(diào)6人細胞正面應(yīng)對：

天生我才必有用(正確的態(tài)度)啟動正常的DNA損傷機制不著急,分析一下該如何應(yīng)對(正確策略)主動停滯細胞周期的進行找到正確的方案解決問題(成啦！)啟動無錯誤損傷修復(fù)機制自我安慰:家不是還沒丟嗎?(忍耐方案)啟動損傷耐受機制負面應(yīng)對：

我有麻煩嗎？我咋看不見？(態(tài)度有問題)損傷檢測系統(tǒng)我還有更好的選擇嗎？誰知道我沒有好好干？(選錯道路嘍！)啟動易錯的損傷修復(fù)機制誰知道我的數(shù)據(jù)造假？(開始失控要危害社會啦)細胞周期調(diào)節(jié)失控我受不了了!大家都別理我!(開始自閉)永久退出細胞周期徹底絕望：活著受罪有什么意思？(自殺也不是沒有可能)細胞主動凋亡第一節(jié)一般毒性作用機制第三節(jié)影響毒作用的因素第二節(jié)毒作用的分子機制擾亂正常代謝損害生理功能影響組織對氧的利用影響酶的活性局部刺激和腐蝕作用消化功能血液系統(tǒng)免疫系統(tǒng)肝臟、腎臟心血管系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)生殖系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)直接損害影響組織對氧的利用甘薯黑斑病毒素：急性肺水腫呼吸困難亞硝酸鹽：血紅蛋白

高鐵血紅蛋白氰化物（生氰糖苷）：氰離子+Fe3+，抑制細胞色素氧化酶活性，造成組織缺氧。影響酶的活性與酶活性中心的金屬離子結(jié)合與酶激活劑（金屬離子）的作用氟中毒，F(xiàn)-可與Mg2+形成氟化物，使Mg2+失去激活磷酸葡萄糖變位酶的作用（肝臟合成糖原）與輔酶結(jié)合：

鉛中毒是輔酶ⅠⅡ合成減少，抑制脫氫酶活性與酶的底物發(fā)生競爭性抑制：

與底物結(jié)構(gòu)相似抑制酶的活性：

直接與酶結(jié)合第二節(jié)毒作用分子機制第三節(jié)影響毒作用的因素第一節(jié)一般毒性作用機制1、化學(xué)毒物對生物膜的組成成分的影響膜蛋白質(zhì)：膜結(jié)合酶，DDT作用于Na、K－ATP酶膜脂質(zhì)：組成改變：影響脂質(zhì)代謝合成的過程，如

CCl4對肝細胞膜作用，使磷脂總量減少;

改變膜結(jié)構(gòu)：如SiO2與巨噬細胞培養(yǎng)，巨噬細胞負電性增加;

膜脂質(zhì)過氧化：自由基產(chǎn)生膜糖：研究尚少一、對生物膜的損害作用2、化學(xué)物對膜生物物理性質(zhì)的影響膜通透性：如DDT，作用于神經(jīng)軸索膜，改變Na、K通透性。膜流動性：如溴氰菊酯可使人工膜的脂質(zhì)流動性升高。膜表面電荷：SiO2在膜表面上形成硅醇基，與膜上含膽堿基的磷脂結(jié)合，正電荷減少。

鈣離子濃度的變化過程呈穩(wěn)態(tài)狀態(tài)，稱為細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。二、對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響離子鈣和結(jié)合鈣細胞內(nèi)鈣離子濃度低于細胞外鈣離子濃度鈣離子稱為體內(nèi)第二信使2+Ca

2+Ca膜外膜內(nèi)

-710mol/L蛋白質(zhì)結(jié)合鈣

-310mol/L胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)是由質(zhì)膜鈣離子轉(zhuǎn)位酶和細胞內(nèi)鈣隔室系統(tǒng)共同調(diào)控。細胞損傷和死亡與胞內(nèi)鈣濃度增高有關(guān)系，細胞內(nèi)游離鈣水平的提高是許多細胞死亡之前或死亡時的常見現(xiàn)象。

——細胞鈣穩(wěn)態(tài)紊亂學(xué)說許多化學(xué)物對鈣穩(wěn)態(tài)有影響

1、重金屬離子：如鉛離子可結(jié)合鈣及鈣調(diào)蛋白，激活Ca-CaM依賴酶系,同時又可以與細胞內(nèi)巰基結(jié)合，抑制Ca-CaM依賴酶系，呈劑量依賴的雙向效應(yīng)。

2、農(nóng)藥：擬除蟲菊酯為神經(jīng)毒物，可抑制鈣泵、CaM和磷酸二酯酶，使神經(jīng)細胞內(nèi)游離Ca2+濃度增加

3、四氯化碳：抑制肝細胞微粒體Ca2+-ATP酶活性，胞內(nèi)Ca2+濃度上升。自由基：是指獨立游離存在的帶有不成對電子的分子、原子或離子。特點：化學(xué)性質(zhì)十分活潑；反應(yīng)性極高；具有順磁性；半減期極短；作用半徑短。自由基對生物大分子的損害1三、自由基與氧化損傷自由基的類型（1）以氧為中心的自由基

活性氧(ROS)：一類化學(xué)性質(zhì)活潑的含氧功能基團的物質(zhì)。包括：單線態(tài)（1O2）、超氧化陰離子自由基(O-2·)、羥基自由基(·OH)、過氧化氫(H2O2)、臭氧(O3)、氮氧化物(NOX)、次氯酸(HOCl)（2）其他自由基以氫為中心以碳為中心（如三氯甲基自由基CCl3）以硫為中心（如烷硫自由基R-S）以氮為中心（苯基二肼自由基C6H5N=N·）過渡金屬離子（如Cu+/Cu2+,Fe2+/Fe3+）

自由基在生物體內(nèi)的來源：

一是生物體正常生理過程產(chǎn)生的內(nèi)源性自由基由線粒體呼吸鏈電子泄露產(chǎn)生由經(jīng)過氧化酶系的多功能氧化酶（MFO）等催化底物羥化產(chǎn)生機體血紅蛋白、肌紅蛋白中還可通過非酶促反應(yīng)產(chǎn)生自由基

二是外來化學(xué)物質(zhì)在體內(nèi)代謝而產(chǎn)生的主要通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生自由基對生物大分子的損害：脂質(zhì)過氧化損害蛋白質(zhì)的氧化損害核酸的氧化損傷自由基形成增加機體抗氧化功能下降超過了機體清除能力

自由基過多自由基過多適量機體損害作用發(fā)揮重要生理功能（如免疫和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程）自由基可稱“萬惡之源，百病元兇”生物體在正常情況下，體內(nèi)自由基產(chǎn)生與清除處于動態(tài)平衡中，因此不會對機體造成損傷。適量的自由基在體內(nèi)發(fā)揮著重要的生理功能，自由基是機體有效的防御系統(tǒng)，如免疫和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的過程。

但過多的自由基通過攻擊大分子物質(zhì)及各種細胞，造成機體在分子水平、細胞水平及組織器官水平的各種損傷，加速機體的衰老進程并誘發(fā)各種疾病。防止自由基過量可多食用：維生素C、E、B、胡蘿卜素，以及各種蔬菜水果來等。與核酸共價結(jié)合：細胞毒性、致突變等作用，如亞硝基脲等的加合物。DNA加合物的形成是化學(xué)致癌過程中早期的一個關(guān)鍵步驟。與蛋白質(zhì)共價結(jié)合：與蛋白質(zhì)的羧基、巰基、咪唑基等共價結(jié)合，造成組織細胞毒性、致癌作用、免疫反應(yīng)等。與脂質(zhì)的共價結(jié)合：產(chǎn)生部位為磷脂酰絲氨酸、膽堿與乙醇胺，如氟烷可與細胞膜乙醇胺結(jié)合等?；瘜W(xué)毒物與細胞大分子之間通過共價鏈形成的穩(wěn)定化合物，稱為加合物。自由基與細胞大分子的共價結(jié)合2第二節(jié)毒作用的分子機制第三節(jié)影響毒作用的因素第一節(jié)一般毒性作用機制影響毒作用的主要四類因素毒物因素機體因素環(huán)境因素

聯(lián)合作用

外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達靶器官、靶細胞，達到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時間，并與靶分子相互作用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。1、毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)(決定因素)

2、理化性質(zhì)3、不純物的含量一、毒物因素化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)性質(zhì)物理性質(zhì)生物學(xué)活性毒性（1）同系物的碳原子數(shù)：碳原子數(shù)增加毒性增強

烷烴化合物的毒性：丙烷＜丁烷＜戊烷＜己烷＜庚烷醇的毒性：乙醇＜丙醇＜丁醇＜戊醇（2）分子飽和度：不飽和鍵增多，其毒性增加乙烷＜乙烯＜乙炔丙（?。┫┤Y(jié)膜的刺激作用大于丙（?。┤?）構(gòu)型對位＞鄰位＞間位；對稱＞非對稱直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物毒物的化學(xué)結(jié)構(gòu)2（4）取代基的性質(zhì)烴基

苯環(huán)中的氫被甲基取代后毒性增加

苯<甲苯<二甲苯

鹵素取代

烷烴類化學(xué)物的氫若被鹵族元素所取代后，毒性增強

氯化甲烷對肝臟的毒性依次為：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

羥基

芳香族化合物中引入羥基，毒性增加

苯的毒性<苯酚

酸基

分子中引入羧基(－COOH)和磺酸基(－SO3H)后，毒性降低苯甲酸的毒性<苯氨基

伯胺(RNH2)>仲胺(RNHR’)>叔胺(RNR’R”)（1）溶解度（脂/水分配系數(shù)）

一般脂溶性高的物質(zhì)毒性較大毒物在水中的溶解度越大，毒性越大氣態(tài)化物的溶解度還可影響毒性作用的部位（2）電離度非離子型毒性>離子型（3）揮發(fā)度和蒸氣壓（4）分散度影響進入呼吸道的深度影響化學(xué)物的溶解度影響化學(xué)物的活性（5）外源化學(xué)物的純度

如，除草劑中含有TCDD導(dǎo)致一定的致畸性毒物的理化性質(zhì)2二、機體因素不同種類動物對毒物的反應(yīng)同種動物對毒物的解毒能力也存在著品種的差異個體差異種屬、品系和個體1種族（ETHNICITY）INTRINSICEXTRINSICGenesSocialCulturalEnvironment對藥物代謝酶活性和作用靶點的敏感性都有顯著影響不發(fā)病環(huán)境化學(xué)污染物

發(fā)病基因多態(tài)性疾病易感基因？高危人群？代謝酶的多態(tài)性是影響毒物作用個體差異最重要的原因幼齡動物對化學(xué)物一般比較敏感。

主要見于達到初情期后的動物。一般來講，凡是經(jīng)代謝轉(zhuǎn)化后毒性降低或消失的化學(xué)毒物對雌性動物均較敏感,如巴比妥、士的寧、尼古丁等；代謝轉(zhuǎn)化后毒性更大的化合物對雄性毒性更大，如乙醇、麥角、鉛等。性別差異可能主要與性激素和代謝轉(zhuǎn)化功能不同有關(guān)。年齡2性別3遺傳缺陷或遺傳病與毒作用敏感性有關(guān)；當(dāng)一種疾病對于機體所產(chǎn)生的損害和某種化學(xué)物作用的部位或方式相同時，接觸這種化學(xué)物往往會加劇或加速毒作用出現(xiàn)例如肝炎病人對許多藥物或毒物的損傷更敏感，免疫過高或過低不利的環(huán)境條件或刺激作用：如過度噪聲引起的應(yīng)激，可增加芳香烴的羥基化作用健康狀況4

營養(yǎng)成分失調(diào)不僅影響健康，而且也將影響機體對外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)。

如：蛋白質(zhì)缺乏營養(yǎng)狀況5三、環(huán)境因素溫度

在正常生理情況下，高氣溫使機體皮膚毛細血管擴張、血循環(huán)加快、呼吸加速，從而使經(jīng)皮膚或經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物，吸收速度加快。如對硫磷經(jīng)皮膚接觸，吸收量隨環(huán)境氣溫升高增加，尤其在30℃以上。氣濕：

高氣濕，尤其是伴隨高氣溫的高氣濕環(huán)境，可使經(jīng)皮膚接觸吸收的化學(xué)物吸收速度加快。因為高氣濕環(huán)境汗液蒸發(fā)困難，皮膚角質(zhì)層的水合作用加強，脂水分配系數(shù)較低的化學(xué)物也易吸收。此外化學(xué)物也易于粘著皮膚表面，延長接觸時間。氣壓：

高氣壓與低氣壓環(huán)境條件不同，可以引起外源化學(xué)物的毒性改變，例如在低氣壓(如高原)條件，士的寧的毒性降低，但氨基丙苯毒性增強。季節(jié)或晝夜節(jié)律一般動物（包括人）24小時內(nèi)的生理狀況不完全相同，存在生物節(jié)律外源化學(xué)物的毒性可因每日給藥的時間或給藥的季節(jié)不同而有差異在實際工作中，尤其是進行慢性和亞慢性染毒時，每日的染毒時間應(yīng)固定一致，以防止出現(xiàn)時間毒性的影響

外源化學(xué)物在機體內(nèi)往往呈現(xiàn)十分復(fù)雜的交互作用?；虮舜擞绊懘x動力學(xué)過程，或引起毒性效應(yīng)變化，最終可以影響各自的毒性或綜合毒性。四、毒物的聯(lián)合作用聯(lián)合作用（combinedeffect)：是指同時或先后接觸兩種或兩種以上的外源化學(xué)物對機體產(chǎn)生的毒作用。相加作用（additiveeffect)

是指各種化學(xué)物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上如為同系物，或其毒作用的靶器官相同，則其對機體產(chǎn)生的總效應(yīng)等于各個化學(xué)物單獨效應(yīng)的總和。如大部分刺激性氣體的刺激作用一般呈相加作用具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用獨立作用（independenteffect)

是指兩種或兩種以上的化學(xué)物作用于機體，由于其各自作用的受體、部位、靶細胞或靶器官等不同，所引發(fā)的生物效應(yīng)也不相互干擾，從而其交互作用表現(xiàn)為化學(xué)物的各自的毒性效應(yīng)。協(xié)同作用（synergisticeffect)

是指化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和，即毒性增強。阿托品&腎上腺素擴瞳作用拮抗作用（antagonisticeffect)

是指化學(xué)物對機體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)?。ǖ停┯诟鱾€化學(xué)物單獨對機體的毒性效應(yīng)總和化學(xué)物之間的拮抗作用，是許多解毒藥物的藥理基礎(chǔ)。阿托品&毛果蕓香堿聯(lián)合作用1+1=21+1=