不同胰島素促泌劑對細胞分泌的影響

與其他促泌劑比較：瑞格列奈治療能恢復2型患 不同胰島素促泌劑對胰島細分泌胰島素的影 目方以靜脈萄糖耐試(IVGT)不時相胰島素泌曲下積(AU)評6名健康者和10例初2型者胰島0.5mg5mg5mg2.5mgIVG時09mi1910inA080i結在兩組受試者中，4種藥物皆使胰島素U0180min明顯增加且大于安慰劑組(均P<0.05瑞格列奈使胰島素U019min明顯增加并高于安慰劑組(P<0.05)；格列吡嗪速釋片及控釋片也使胰島素AU019min增加，但兩者增加比例均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，相反促進胰島素A19180min作用更明顯(均P<0.05)。而格列本脲對胰島素AU19min作用甚微，對胰島素A19180min作用最大。結瑞格列奈以促進胰島素1相分泌為主，格列吡嗪對胰島素122正常人接受靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)時，很快出現(xiàn)具但持續(xù)時僅數(shù)分鐘的島素1相分泌，其后是2相分泌，由于血糖水平隨即下降，故正常人胰島素的2相分泌曲線較為低平。但如果人為地造成了持續(xù)高血糖狀態(tài)，則顯露其更大的胰島素分泌能力，故出現(xiàn)平緩上升且維持達數(shù)2相分泌。胰島素1相分泌反映了胰島細胞貯備的胰島素對急性血糖刺激反應的能力，因而在維持餐后血糖的穩(wěn)態(tài)中顯得尤為重要。因此，胰島細胞功能異常尤其是1的異常在2型發(fā)生中起要作用。此，本研究較4()(達)、格列吡嗪控釋片(瑞易寧)和格列本脲(優(yōu)降糖)對胰島素分泌尤其是1相分泌作用的異同。

對象和方 一、研究對6名健康者(男2，女4)和10例2型患者(男5，女5)參加此項試驗。組入選條是：初發(fā)2型(按1999年WHO診斷及型準)僅飲治、HbA1C≤7.5%、體重指數(shù)(BMI)≤25kg/m2、無血管并發(fā)癥，受試者簽署二、研究方每位受試者都口服安慰劑、0.5mg諾和龍?，5mg美吡達5mg瑞易寧，2.5mg優(yōu)降糖15IVGTT7-12日作為洗脫期。IVGTT的方法是：試驗前3天，受試者飲食中每日碳水化合物含量不少于200g，并禁煙酒，睡眠充足，避免情緒波動及劇烈體力消耗。經隔夜禁食10小時，試驗于次日清晨8:00開始。先于雙側肘前靜脈留置套管針，一側靜脈推注葡萄糖，另一側采血。在2分鐘內按300mg/kg體重靜脈推注50%葡萄糖，推注葡萄糖即刻0分鐘，以及推注后2，4，8，19，22，30，40，50，70，90，180分鐘

血糖6血糖42 三、檢測方 血糖測定采用葡萄糖氧化酶法。胰島素測射免疫分析法RA，試劑盒購自DiagnosticSyste四、統(tǒng)計5AU胰島素 0-180 0-19 表胰島素1相分泌水平，胰島素AUC19-180mn代表胰島素2AUCAUCx±s表示，胰島素AUC經取平方根處理，使之為正態(tài)分布后以x±sSPSS10.0析、各藥物間的兩兩比較用q檢驗。 一、兩組一般臨床資歲]、BMI[(239±12)g/2(24.±0.9)kg/m素值[(8.45±2.33)mU/L和(4.75±2.04)mU/L]差異均無統(tǒng)計學意義。但2型組的基礎血糖(8.45±2.33)mmol/高于健康組(5.67±0.94)mmol/l(P<0.05)。二、各藥物作用下的血糖水平(圖

瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5格列吡嗪控釋片注IVGTT靜脈葡萄糖耐量A健康者(n=6)；B2型(n=圖1對象IVGTT時血糖變表12型患者和健康者在各種胰島素促泌劑作用下-組 例 0-19 0-180健康 6265.0±18.71107.4±39.4瑞格列奈6208.9±28.2*826.0±145.4*格列本脲6217.3±12.1*887.2±79.9*格列吡嗪控釋片6214.5±15.7* 倍。表1示諾和龍?、優(yōu)降糖?、瑞

格列吡

寧?、美吡達?分別使健康對照組的血糖 m

2型安慰 2下降21.2%，18.0%，19.1%，14.0%(均P<0.01)；血糖

1)，19.2%(P0.05)，而4種藥物間差異無統(tǒng)計學意義；組中，血糖AUC0-mi下降25.5%，19.6，23.3%，30.3(均P<0.01)；血糖AUC0-180mi下降.53.4.

格列本 1格列吡嗪控釋 1格列吡 1注AUC:曲線下面積；其他略語同圖1*P0三、各藥物作用下的胰島素水平(圖健康者在靜脈推注葡萄糖后，在19分鐘內很快地出現(xiàn)胰島素分泌，為胰島素1相分泌，隨之出現(xiàn)2相分泌。與安慰劑相比，4種藥物皆可使胰島素曲線明顯抬高，前19內由高至低依次為諾和龍?、美吡達?、瑞易寧?、優(yōu)降糖，而在2相分泌時間段中，優(yōu)降糖?組的胰島素分泌曲線上升至最，諾和龍?組則處于最低平位。2型組在靜脈推注葡萄糖后，胰島素0-19分鐘曲線較平坦，不顯著且滯后，提示1相分泌功能受損。諾和龍?組胰島素0-19分鐘曲線明顯抬高，而美吡達?、瑞易寧?組曲線有升高趨勢，但優(yōu)降糖?作用甚微。優(yōu)降糖?組胰島素曲線19-180分鐘上升至最高位，而原處于最的諾和龍19-8分曲逐下。健康者組 組服安慰劑時的基礎胰島素1相分泌

圖2兩組對象IVGTTＡ格列格列吡5胰島胰島素 B

1.6.0mL inP0.052相分泌水平(胰島素AUC19-180m)28.45±7.44、7.9±1.6)mUL-min(表2，P<0.05)瑞易寧?和優(yōu)降糖?皆使胰島素AU0-C180min安慰劑組分別增加1、.、90和35.93%(均P<0.05)，但4種藥物間差異無統(tǒng)計學意義。與此相似，2型組中4種藥物也明.%19mi%.0%132%、1.2%與安慰劑差異無統(tǒng)計學意義(表2)。胰島素AUC19-180mn明顯增加，與安慰劑比較分別增長.P<0.01)、39.79%P<0.05)、52.48P<0.01)，而諾和龍?與慰劑間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2型組中3種磺脲類藥物的胰島素AUC19-180min增長率分別是37.21%、26.65%、21.91%(均P<0.05)。諾和龍?增長15.62%，與安慰劑間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。0-19患者服用諾和龍?后，平均胰島素1相分泌水平(AUC)達到了21.99±9.80)mU·L-mi健康組服用后為(23.21±5.33)mU·L-mi。前者稍低于后者，但兩者差異無統(tǒng)計學意0-19

胰島胰島素5 注略語同圖1；A健康者(n=6)；B2型(n=四、胰島素分泌增長率對將各藥物作用下各采血點的胰島素水平與安慰劑的差值與安慰劑相比，得到胰島素分泌增長率。如圖3所示：健康者組，諾和龍?促進胰島素分泌增長作用主要體現(xiàn)在0-19分鐘，而在2相分泌時段增長率較低。美吡達?和瑞易寧在0-19分鐘內也有一定的促進作用，但在2相分泌時段增長率又有上升，優(yōu)降糖則在0-19分鐘內增長率最小，19-180分鐘內增長幅度明顯上升。2型者服用4種藥物后的胰島素增率化同健康組基本一致。五、各藥物作用達峰時間比安慰劑組分泌延遲，出現(xiàn)在2相分泌時段。諾和龍?可使胰的皆未提前。1i，)組 例 健康安慰6瑞格列6格列本6格列吡嗪控釋6格列吡2型6安慰瑞格列格列本格列吡嗪控釋格列吡注a島素AUC取平方根表示1和圖1列奈比較，*P005P0圖3兩組對象IVGTTＡ0- B0- 瑞格列奈0.5格列本脲2.5格列吡5注略語同圖1；A健康者(n=6)；B2型(n=

討 本實驗中，組基礎胰島素1相分泌明顯低于健康組，提示患者胰島1相分泌功能受損，而兩組基礎2相分泌水平差異無統(tǒng)計學意義，可能是由于入選的患者胰島素促泌劑的應用仍是目前臨治療2型的重要。本試驗比較了4種胰島素促泌劑：瑞格列奈、格列吡嗪速釋片、格列吡嗪控釋片、格列本脲對胰島素分泌尤其是1相分泌水平的影響。本試驗在證明4種藥物皆有明顯降糖作用的同時，證實它們不論在健康者還是2型患者，皆可明顯刺激總胰島素分泌量增加，說明它們都是有力的胰島素促泌劑。本試驗的意義在于，利用IVGTT評價4種藥物對胰島素12相分泌作用的異同。發(fā)現(xiàn)瑞格列奈使胰島素AUC0-19mi顯增加，不僅顯著大于安慰劑，且明顯高于其他3種磺脲類藥物，而對胰島素AUC19-180min素分泌的早期階段，以恢復1相分泌為主，但其促分泌作用維持時間不長，對2相分泌作用不強，而另3種磺脲類藥物能持續(xù)地引起胰島素分泌，即2相分泌為主。格列吡嗪速釋片和格列吡嗪控釋片也使胰島素AUC0-19min1相分泌的作用，并分別使2相分泌增加52.48%、39.79%(健康者組)和21.91%、26.65%(組)，說明這兩種藥物對1相和2相分泌皆有促進作用。格列本脲對胰島1相分泌的影響甚微，但使2相分泌胰島素AUC1918min提高了56.31%(72%)效。2型患者接受瑞格列奈治療后，1相胰島素水平與健康組間的差異無統(tǒng)計學意義，提示在一定程度上能恢復患者缺失的胰島1相分泌功能?；请孱愃幬锸且环N應用時間最長，種類最多的口服降糖藥，有比較強大促胰島素分、作，遺憾的是，它起效較緩慢，作用達峰時間往往超過進餐時間，與血糖上階段，容易致低血糖。對胰島1相分泌作用甚微，無法適時糾正餐后高血糖。胰島素不成比例地、非按需(血糖水平)釋放，容易引起遲發(fā)的胰島素血癥導致多種心管，包血壓和脂類代謝紊亂，時引重加趨。瑞格列奈是第一個被FDA批準的餐時血糖節(jié)。一個有效的餐時血糖調節(jié)劑應具備一系列藥代動力學特征，包括起效足夠快，15分鐘起效，作用時間短，口服后，在人體內30-50分鐘達到最高血藥濃度，半衰期約1小時，通過肝內P4503A4同功酶系統(tǒng)代謝成3種無降糖活性的代謝產物，4

小時后基本代謝清除，藥物與受體作用不延遲，不持續(xù)至空腹階段。依賴葡萄糖介導的促胰島素釋放作用而避免低血糖KATP通道，但與胰島細胞胞膜的結合位點和磺脲類藥物有所不同，前者受體的相對分子質量為36000的蛋白，而后者如格列本脲受體的相對分子質量為177000。瑞格列奈對功能受損的胰島細胞能起到保護作用，恢復胰島素的生物合成。有離體動物實驗證明：瑞格列奈僅在3-10