第三章 補(bǔ)體系統(tǒng)ppt

第三章補(bǔ)體系統(tǒng)教學(xué)內(nèi)容第一節(jié)概述定義組成命名補(bǔ)體的理化性質(zhì)第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)一、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活二、補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)第三節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的生物學(xué)活性教學(xué)目標(biāo)掌握補(bǔ)體系統(tǒng)的概念及組成補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑、MBL途徑與旁路途徑的異同補(bǔ)體的生物學(xué)活性熟悉經(jīng)典途徑、MBL途徑與旁路途徑的激活過程了解補(bǔ)體系統(tǒng)的命名；補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié)1895Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56℃30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復(fù)其活性。Ehrlich在同時(shí)獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，將其命名為補(bǔ)體（Complement）1895年Bordet首次報(bào)道補(bǔ)體的溶菌效應(yīng)第一節(jié)概述補(bǔ)體的定義羊抗血清+霍亂弧菌細(xì)菌裂解加熱的羊抗血清+霍亂弧菌細(xì)菌裂解destroyed無抗體的新鮮血清+restored細(xì)菌裂解unable補(bǔ)體系統(tǒng)：存在于人或脊椎動(dòng)物血清和組織液中一組不耐熱、經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。對(duì)熱不敏感的特異性抗體熱敏感的成分將其命名為補(bǔ)體,即補(bǔ)充抗體活性的血清成分.補(bǔ)體：存在于人和動(dòng)物新鮮血清中一種不耐熱可輔助特異性抗體使細(xì)菌溶解的蛋白質(zhì)。補(bǔ)體系統(tǒng)包括30多種可溶性蛋白和膜蛋白產(chǎn)生：主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞含量：約占血清蛋白總量的10%，以C3含量最高。補(bǔ)體含量相對(duì)穩(wěn)定，在某些疾病情況下可有波動(dòng)。補(bǔ)體系統(tǒng)的固有成分補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白補(bǔ)體受體

一、補(bǔ)體系統(tǒng)的組成1.補(bǔ)體固有成分：存在于體液中參與補(bǔ)體激活過程的補(bǔ)體成分。包括：1）參與經(jīng)典激活途徑的成分：C1、C4、C2.2）參與甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途徑的成分：MBL、MASP(MBL-相關(guān)的絲氨酸蛋白酶)。3）參與旁路激活途徑的成分：P因子、D因子、B因子。4）補(bǔ)體激活的共有成分：C3、C5~C9。

2.補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：存在于血漿中或細(xì)胞膜表面能夠調(diào)控補(bǔ)體活化強(qiáng)度的補(bǔ)體成分。⑴可溶性調(diào)節(jié)蛋白（存在于血漿中）：C1抑制物（C1INH）、C3b滅活因子（I因子）、C3b滅活促進(jìn)因子（H因子）、C4結(jié)合蛋白(C4bp)、攻膜復(fù)合體抑制物（S蛋白）。⑵細(xì)胞膜上的調(diào)節(jié)蛋白:衰變加速因子(DAF)、膜輔助蛋白(MCP)、同源限制因子（HRF）、膜反應(yīng)性溶解抑制物（MIRL）等。

3.補(bǔ)體受體（CR）：存在于細(xì)胞膜表面，能與補(bǔ)體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，介導(dǎo)多種生物學(xué)效應(yīng)的補(bǔ)體成分，包括CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。

（二）補(bǔ)體系統(tǒng)的命名：

固有成分：按期發(fā)現(xiàn)的順序分別稱為C1、C2、C3….C9.C1由C1q

C1rC1s三個(gè)亞單位組成。

其他成分：用英文大寫字母表示,如：B因子、D因子、P因子、H因子等；

補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白：多以功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等。

酶活性成分：符號(hào)上劃一橫線，如：C3bBb。

裂解片段：小片段用a表示---如：C3a；大片段用b表示---如：C3b。

失去活性的補(bǔ)體片段：符號(hào)前加i表示，如：iC3b。

三、補(bǔ)體的理化性質(zhì)化學(xué)成分：糖蛋白，多數(shù)為β球蛋白，少數(shù)為α或γ球蛋白。含量:占血清球蛋白總量的10%，血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少；

存在形式：正常生理情況下，以非活化形式存在；

性質(zhì)不穩(wěn)定：加熱56℃，30min失活。室溫下補(bǔ)體活性也可減弱甚至消失，許多理化因素如機(jī)械震蕩、紫外線照射、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、乙醇及蛋白酶，均可使補(bǔ)體失活。室溫下很快失去活性，0-10℃時(shí)活性只能保持3-4天，滅活可消除補(bǔ)體對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。臨床檢測(cè)時(shí)須用新鮮血清。補(bǔ)體應(yīng)保存在-20℃以下。

第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)

一、補(bǔ)體系統(tǒng)的激活

補(bǔ)體的激活：是指在某些活化物作用下或吸附在某特定物質(zhì)表面才能被激活，補(bǔ)體激活后，會(huì)按一定次序發(fā)生連鎖反應(yīng)，并產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)。

激活途徑有：經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑

第二節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)三條途徑：

經(jīng)典激活途徑又稱傳統(tǒng)激活途徑：由抗原-抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的途徑。

MBL途徑：由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動(dòng)激活的途徑。

旁路激活途徑又稱替代激活途徑：由病原微生物等提供接觸表面，而從C3開始激活的途徑。

(一）、經(jīng)典（傳統(tǒng)、C1）激活途徑：主要激活物：Ag-Ab免疫復(fù)合物(IgG、IgM)核酸，粘多糖、肝素、魚精蛋白以及某些RNA腫瘤病毒胞膜蛋白等可與C1q結(jié)合，產(chǎn)生激活補(bǔ)體效應(yīng)；纖溶酶及組織蛋白酶可激活相當(dāng)數(shù)量的C1r和C1s，然后沿經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體其他成分。激活條件：1.C1與IgM的CH3區(qū)或IgG某些亞型的CH2區(qū)結(jié)合才能活化。2.每一個(gè)C1分子須與兩個(gè)以上Ig分子的Fc段結(jié)合。3.只有結(jié)合抗原或細(xì)胞的抗體的Fc段才能與C1q結(jié)合。參與成分：C1~C9幾個(gè)特點(diǎn)：1、抗原抗體特異結(jié)合后活化補(bǔ)體2、反應(yīng)順序?yàn)镃1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C93、產(chǎn)生3個(gè)轉(zhuǎn)化酶：C1酯酶,C3轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶4、產(chǎn)生3個(gè)過敏毒素：C3a,C4a,C5a激活過程（三個(gè)階段）：識(shí)別階段活化階段攻膜階段1.識(shí)別階段Ag-Ab復(fù)合物C1qC1r活化C1s活化

IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q結(jié)合位點(diǎn)被屏障結(jié)合抗原之前CH1CH2暴露的C1q結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合抗原之后IgMCH3區(qū)，IgGCH2區(qū)C1q有6個(gè)部位可與抗體結(jié)合，但只需有2個(gè)部位與抗體分子結(jié)合即足以活化C1。因此IgM只需1個(gè)分子，而IgG需2個(gè)以上的分子---IgM對(duì)補(bǔ)體的活化能力比IgG強(qiáng)。2.活化階段C1酯酶依次裂解C4和C2，分別形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶。

C3轉(zhuǎn)化酶形成：C4b2bC5轉(zhuǎn)化酶形成:C4b2b3b

3.攻膜階段---膜攻擊復(fù)合體(MAC)（C5b6789n）形成

C5aC4b2b3bC5

C5b+C6+C7

C5b67+C8C5b678+C9

C5b6789n(攻膜復(fù)合體)細(xì)胞溶解（二）旁路（替代）激活途徑

替代途徑從C3激活開始，然后完成C5-C9的激活過程。

激活物：主要是細(xì)菌、真菌的胞壁成分，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸，凝聚的IgA、IgG4等。

參與成分：B、D、P因子、C3、C5~C9

激活過程：準(zhǔn)備階段（C3激活）

活化階段（C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）形成、C5轉(zhuǎn)化酶（C3bnBb）形成）攻膜階段

1、準(zhǔn)備階段機(jī)體在生理情況下，血清C3可自發(fā)緩慢地水解產(chǎn)生少量C3b，在鎂離子存在下與B因子結(jié)合。血清D因子可裂解與C3b結(jié)合的B因子形成Ba和Bb。Bb與C3b形成的C3bBb，為補(bǔ)體活化做準(zhǔn)備。通常大部分游離的C3b和C3bBb可被血清中的I因子、H因子等補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白滅活。2、活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成1）C3轉(zhuǎn)化酶形成：當(dāng)細(xì)菌脂多糖、酵母多糖等出現(xiàn)時(shí)，為C3b和C3bBb提供了可結(jié)合的表面，使之不易被滅活。血清中P因子與C3bBb結(jié)合后，形成穩(wěn)定的C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBbP）2）C5轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化酶裂解C3產(chǎn)生的C3b可再與C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb、C3bBbP）結(jié)合，形成C3bBb3b、C3bnBbP,此即旁路途徑的C5轉(zhuǎn)化酶。3、攻膜階段：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后形成攻膜復(fù)合體。幾個(gè)特點(diǎn)：1、它是非特異性的，無須通過特異免疫反應(yīng)產(chǎn)生的抗原-抗體復(fù)合物來激活。

2、具有一個(gè)利用C3b的正向反饋調(diào)節(jié)。在旁路激活途徑中，C3b既是C3的裂解產(chǎn)物，也是C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）的組成成分，加速了C3的活化，也提高了溶細(xì)胞的效應(yīng)。

（三）MBL（甘露聚糖結(jié)合凝集素）激活途徑甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑從MBL激活MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）開始，經(jīng)C4、C2、C3依次激活過程，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。

無C1的參與.

激活物：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或半乳糖等糖基。在病原微生物感染早期，機(jī)體發(fā)生急性期反應(yīng)，此時(shí)肝細(xì)胞合成并分泌急性期蛋白，其中參與補(bǔ)體激活的有MBL和C反應(yīng)蛋白。1、MBL的激活在病原微生物感染早期，肝細(xì)胞合成分泌的MBL增加，MBL是一種糖蛋白，可與多種病原微生物表面的表面的半乳糖或甘露糖殘基結(jié)合，激活絲氨酸蛋白酶形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）MASP具有與活化的C1s相同的生物學(xué)活性相似，可裂解C4和C2，形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后的反應(yīng)過程與經(jīng)典激活途徑相同。2、C反應(yīng)蛋白的激活C反應(yīng)蛋白與C1q結(jié)合使之活化，然后完成與經(jīng)典途徑基本相同的激活過程。三種途徑的比較

經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑參與的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,補(bǔ)體成分C1-C9（CRP）D因子,P因子所需離子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2bC3bBb作用

參與特異性體液免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用激活物質(zhì)Ag-Ab復(fù)合物MBL,CRPLPS,葡聚糖,酵母多糖C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bBb3b旁路途徑和MBL途徑活化不需抗原抗體復(fù)合物參與，侵入機(jī)體的病原微生物的細(xì)胞壁成分或炎癥早期產(chǎn)生的急性期蛋白即可激活補(bǔ)體。因此，在感染早期即能發(fā)揮抗感染作用。病原微生物感染時(shí)補(bǔ)體發(fā)揮作用的順序依次是旁路途徑，MBL途徑，最后是經(jīng)典途徑。當(dāng)經(jīng)典途徑和MBL途徑活化時(shí)，通過C3放大途徑也可活化旁路途徑，可見三者以C3活化為中心密切相連。二、補(bǔ)體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)補(bǔ)體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進(jìn)行，才能發(fā)揮正常的生理學(xué)作用。補(bǔ)體激活失控，則大量補(bǔ)體無益消耗，導(dǎo)致機(jī)體抗感染能力下降，而且會(huì)使機(jī)體發(fā)生劇烈炎癥反應(yīng)或造成自身組織細(xì)胞的損傷。

二、補(bǔ)體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)包括兩個(gè)方面：自身衰變調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子作用（一）補(bǔ)體的自身調(diào)節(jié)某些補(bǔ)體成分的裂解產(chǎn)物極不穩(wěn)定，易于衰變失活。C3b、C4b、C5b、C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶均易衰變失去活性，從而限制了后續(xù)補(bǔ)體成分的連鎖反應(yīng)。

（二）調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)體液中或細(xì)胞膜上存在多種補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子（C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等），在不同環(huán)節(jié)上調(diào)控補(bǔ)體激活的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使補(bǔ)體的激活有效且適度。這些調(diào)節(jié)因子主要通過抑制補(bǔ)體激活途徑中心環(huán)節(jié)C3的活化及抑制攻膜復(fù)合體的形成進(jìn)行調(diào)控，以防止補(bǔ)體活化過程中對(duì)宿主自身正常細(xì)胞的損傷。C1抑制物缺陷引起血管神經(jīng)性水腫產(chǎn)生的C2a為補(bǔ)體激肽，可增強(qiáng)血管通透性，而發(fā)生血管性水腫

主要包括：MAC的生物效應(yīng)；活化補(bǔ)體片段的生物效應(yīng)。一、細(xì)胞溶解作用補(bǔ)體系統(tǒng)活化攻膜復(fù)合體溶解靶細(xì)胞

細(xì)胞毒作用：攻膜復(fù)合體對(duì)靶細(xì)胞的溶解、殺傷作用。

通常革蘭陰性菌、支原體、包膜病毒、寄生蟲、異型紅細(xì)胞、血小板等對(duì)補(bǔ)體敏感。革蘭陽性菌不敏感。實(shí)際意義：A.抗感染；B.自身免疫病。第三節(jié)補(bǔ)體的生物學(xué)功能二、調(diào)理作用

概念：補(bǔ)體促進(jìn)吞噬細(xì)胞吞噬能力的作用。C3b、C4b、iC3b稱為調(diào)理素，當(dāng)其氨基端與細(xì)菌、病毒等靶細(xì)胞結(jié)合，羧基端與相應(yīng)受體的吞噬細(xì)胞結(jié)合后，可促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)病原體的吞噬。調(diào)理作用

Ag（顆粒性）-Ab復(fù)合物C3b、C4b、iC3b結(jié)合于吞噬細(xì)胞CR吞噬免疫復(fù)合物。實(shí)際意義：抗感染。

三、清除免疫復(fù)合物清除機(jī)制：1）減少IC形成：C3、C4結(jié)合于IC中的Ig，可干擾抗原抗體間的結(jié)合，抑制新的IC形成。2）促進(jìn)IC解離：C3b嵌入IC網(wǎng)絡(luò)中，減弱抗原抗體間的結(jié)合力，可使已經(jīng)形成的IC降解，易于排出。3）促進(jìn)IC清除：

可溶性免疫復(fù)合物與C3b結(jié)合，并通過C3b粘附于有相應(yīng)受體的紅細(xì)胞、血小板或淋巴細(xì)胞等血細(xì)胞表面形成較大分子聚合物，易被吞噬細(xì)胞吞噬清除的作用。四、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過敏毒素：C3a、C4a、C5a能導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)。C5a、C4a、C3a與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)如組胺、白三烯及前列腺素等，引起血管擴(kuò)張、通透性增加、平滑肌收縮，組織水腫等類似過敏反應(yīng)性炎癥。

趨化因子：C3a、C5a和C5b67

C3a、C5a和C5b67

，是中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞的趨化因子，能吸引吞噬細(xì)胞向病變部位聚集，而吞噬細(xì)胞在吞噬清除病原體時(shí)，釋放到細(xì)胞外的溶酶體酶可引起局部炎癥反應(yīng)。

C2a具有激肽樣作用，能擴(kuò)張血管、增加血管的通透性，引起炎性充血。

五、免疫調(diào)節(jié)作用

1、C3可協(xié)助APC捕捉、固定抗原，使抗原易被APC處理與提呈。

2、補(bǔ)體成分可與多種免疫細(xì)胞相互作用，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖分化，如C3b與B細(xì)胞表面CR1結(jié)合，可促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化為漿細(xì)胞。3、補(bǔ)體成分參與調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的效應(yīng)功能。如C3b可增強(qiáng)殺傷細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的ADCC作用。

C1-C9溶菌、溶細(xì)胞

MAC的形成致細(xì)胞溶解C3b、C4b、iC3b調(diào)理作用

C3b、CR1免疫粘附，清除IC

C3a、C3b、C5a過敏毒素

刺激肥大細(xì)胞釋放組胺等血管活性物質(zhì)，C3a、C3b、C567趨化因子使中性粒細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞趨化，致炎癥細(xì)胞聚集，并促進(jìn)吞噬細(xì)胞的氧化代謝C3b、CR1免疫調(diào)節(jié)參與抗原提呈、促進(jìn)免疫細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞效應(yīng)功能。結(jié)合于微細(xì)胞表面的C3b與中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表面的CR1結(jié)合，促進(jìn)吞噬.補(bǔ)體成分功能機(jī)制

與Ig分子結(jié)合的補(bǔ)體可抑制IC的形成;IC上的C3b可通過RBC表面的CR1結(jié)合，并隨循環(huán)在肝脾被清除.致小血管平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張。本章提要補(bǔ)體系統(tǒng)包括30余種可溶性和膜蛋白，是體內(nèi)重要效應(yīng)系統(tǒng)和效應(yīng)放大系統(tǒng)；補(bǔ)體各固有成分可分別經(jīng)經(jīng)典、旁路、MBL途徑活化，通過共同的末端途徑，最終形成MAC參與特異性和非特異性免疫；補(bǔ)體活化過程中還產(chǎn)生多種活性片段，發(fā)揮廣泛的生物學(xué)作用；可溶性蛋白和膜蛋白調(diào)控補(bǔ)體的活化；補(bǔ)體活化也可導(dǎo)致病理性免疫損傷。

思考題1.補(bǔ)體系統(tǒng)的概念及其組成。2.試比較補(bǔ)體三條激活途徑的主要異同。3.補(bǔ)體系統(tǒng)具有哪些生物學(xué)作用？

1．補(bǔ)體系統(tǒng)是（）A．正常血清中的單一組分，可被抗原一抗體復(fù)合物激活B．存在正常血清中，是一組對(duì)熱穩(wěn)定的組分C．正常血清中的單一組分，隨抗原刺激而血清含量升高D．由30多種蛋白質(zhì)組成的多分子系統(tǒng)，具有酶的活性和自我調(diào)節(jié)作用E．正常血清中的單一組分，其含量很不穩(wěn)定2．三條補(bǔ)體激活途徑的共同點(diǎn)是（）A．參與的補(bǔ)體成分相同B．所需離子相同C．C3轉(zhuǎn)化酶的組成相同D．激活物質(zhì)相同E．膜攻擊復(fù)合物的形成及其溶解細(xì)胞效應(yīng)相同3．滅活C3b的補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子是（）A．I因子B．C4bP