第三章 補體系統(tǒng)ppt

第三章補體系統(tǒng)教學內(nèi)容第一節(jié)概述定義組成命名補體的理化性質(zhì)第二節(jié)補體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)一、補體系統(tǒng)的激活二、補體激活的調(diào)節(jié)第三節(jié)補體系統(tǒng)的生物學活性教學目標掌握補體系統(tǒng)的概念及組成補體活化的經(jīng)典途徑、MBL途徑與旁路途徑的異同補體的生物學活性熟悉經(jīng)典途徑、MBL途徑與旁路途徑的激活過程了解補體系統(tǒng)的命名；補體活化的調(diào)節(jié)1895Bordet發(fā)現(xiàn)綿羊抗霍亂血清能夠溶解霍亂弧菌，加熱56℃30min阻止其活性；加入新鮮非免疫血清可恢復其活性。Ehrlich在同時獨立發(fā)現(xiàn)了類似現(xiàn)象，將其命名為補體（Complement）1895年Bordet首次報道補體的溶菌效應第一節(jié)概述補體的定義羊抗血清+霍亂弧菌細菌裂解加熱的羊抗血清+霍亂弧菌細菌裂解destroyed無抗體的新鮮血清+restored細菌裂解unable補體系統(tǒng)：存在于人或脊椎動物血清和組織液中一組不耐熱、經(jīng)活化后具有酶活性的蛋白質(zhì)。對熱不敏感的特異性抗體熱敏感的成分將其命名為補體,即補充抗體活性的血清成分.補體：存在于人和動物新鮮血清中一種不耐熱可輔助特異性抗體使細菌溶解的蛋白質(zhì)。補體系統(tǒng)包括30多種可溶性蛋白和膜蛋白產(chǎn)生：主要由肝細胞和巨噬細胞含量：約占血清蛋白總量的10%，以C3含量最高。補體含量相對穩(wěn)定，在某些疾病情況下可有波動。補體系統(tǒng)的固有成分補體調(diào)節(jié)蛋白補體受體

一、補體系統(tǒng)的組成1.補體固有成分：存在于體液中參與補體激活過程的補體成分。包括：1）參與經(jīng)典激活途徑的成分：C1、C4、C2.2）參與甘露聚糖結(jié)合凝集素激活途徑的成分：MBL、MASP(MBL-相關(guān)的絲氨酸蛋白酶)。3）參與旁路激活途徑的成分：P因子、D因子、B因子。4）補體激活的共有成分：C3、C5~C9。

2.補體調(diào)節(jié)蛋白：存在于血漿中或細胞膜表面能夠調(diào)控補體活化強度的補體成分。⑴可溶性調(diào)節(jié)蛋白（存在于血漿中）：C1抑制物（C1INH）、C3b滅活因子（I因子）、C3b滅活促進因子（H因子）、C4結(jié)合蛋白(C4bp)、攻膜復合體抑制物（S蛋白）。⑵細胞膜上的調(diào)節(jié)蛋白:衰變加速因子(DAF)、膜輔助蛋白(MCP)、同源限制因子（HRF）、膜反應性溶解抑制物（MIRL）等。

3.補體受體（CR）：存在于細胞膜表面，能與補體活性片段或調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，介導多種生物學效應的補體成分，包括CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR等。

（二）補體系統(tǒng)的命名：

固有成分：按期發(fā)現(xiàn)的順序分別稱為C1、C2、C3….C9.C1由C1q

C1rC1s三個亞單位組成。

其他成分：用英文大寫字母表示,如：B因子、D因子、P因子、H因子等；

補體調(diào)節(jié)蛋白：多以功能命名，如C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等。

酶活性成分：符號上劃一橫線，如：C3bBb。

裂解片段：小片段用a表示---如：C3a；大片段用b表示---如：C3b。

失去活性的補體片段：符號前加i表示，如：iC3b。

三、補體的理化性質(zhì)化學成分：糖蛋白，多數(shù)為β球蛋白，少數(shù)為α或γ球蛋白。含量:占血清球蛋白總量的10%，血清中各成分含量不等，C3含量最多，D因子最少；

存在形式：正常生理情況下，以非活化形式存在；

性質(zhì)不穩(wěn)定：加熱56℃，30min失活。室溫下補體活性也可減弱甚至消失，許多理化因素如機械震蕩、紫外線照射、強酸、強堿、乙醇及蛋白酶，均可使補體失活。室溫下很快失去活性，0-10℃時活性只能保持3-4天，滅活可消除補體對檢測結(jié)果的影響。臨床檢測時須用新鮮血清。補體應保存在-20℃以下。

第二節(jié)補體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)

一、補體系統(tǒng)的激活

補體的激活：是指在某些活化物作用下或吸附在某特定物質(zhì)表面才能被激活，補體激活后，會按一定次序發(fā)生連鎖反應，并產(chǎn)生多種生物學效應。

激活途徑有：經(jīng)典途徑、旁路途徑、MBL途徑

第二節(jié)補體系統(tǒng)的激活與調(diào)節(jié)三條途徑：

經(jīng)典激活途徑又稱傳統(tǒng)激活途徑：由抗原-抗體復合物結(jié)合C1q啟動激活的途徑。

MBL途徑：由MBL結(jié)合至細菌啟動激活的途徑。

旁路激活途徑又稱替代激活途徑：由病原微生物等提供接觸表面，而從C3開始激活的途徑。

(一）、經(jīng)典（傳統(tǒng)、C1）激活途徑：主要激活物：Ag-Ab免疫復合物(IgG、IgM)核酸，粘多糖、肝素、魚精蛋白以及某些RNA腫瘤病毒胞膜蛋白等可與C1q結(jié)合，產(chǎn)生激活補體效應；纖溶酶及組織蛋白酶可激活相當數(shù)量的C1r和C1s，然后沿經(jīng)典途徑激活補體其他成分。激活條件：1.C1與IgM的CH3區(qū)或IgG某些亞型的CH2區(qū)結(jié)合才能活化。2.每一個C1分子須與兩個以上Ig分子的Fc段結(jié)合。3.只有結(jié)合抗原或細胞的抗體的Fc段才能與C1q結(jié)合。參與成分：C1~C9幾個特點：1、抗原抗體特異結(jié)合后活化補體2、反應順序為C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C93、產(chǎn)生3個轉(zhuǎn)化酶：C1酯酶,C3轉(zhuǎn)化酶，C5轉(zhuǎn)化酶4、產(chǎn)生3個過敏毒素：C3a,C4a,C5a激活過程（三個階段）：識別階段活化階段攻膜階段1.識別階段Ag-Ab復合物C1qC1r活化C1s活化

IgG分子結(jié)合抗原前后的構(gòu)象變化Fab段Fc段C1q結(jié)合位點被屏障結(jié)合抗原之前CH1CH2暴露的C1q結(jié)合位點結(jié)合抗原之后IgMCH3區(qū)，IgGCH2區(qū)C1q有6個部位可與抗體結(jié)合，但只需有2個部位與抗體分子結(jié)合即足以活化C1。因此IgM只需1個分子，而IgG需2個以上的分子---IgM對補體的活化能力比IgG強。2.活化階段C1酯酶依次裂解C4和C2，分別形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶。

C3轉(zhuǎn)化酶形成：C4b2bC5轉(zhuǎn)化酶形成:C4b2b3b

3.攻膜階段---膜攻擊復合體(MAC)（C5b6789n）形成

C5aC4b2b3bC5

C5b+C6+C7

C5b67+C8C5b678+C9

C5b6789n(攻膜復合體)細胞溶解（二）旁路（替代）激活途徑

替代途徑從C3激活開始，然后完成C5-C9的激活過程。

激活物：主要是細菌、真菌的胞壁成分，如酵母多糖、脂多糖、肽聚糖、磷壁酸，凝聚的IgA、IgG4等。

參與成分：B、D、P因子、C3、C5~C9

激活過程：準備階段（C3激活）

活化階段（C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）形成、C5轉(zhuǎn)化酶（C3bnBb）形成）攻膜階段

1、準備階段機體在生理情況下，血清C3可自發(fā)緩慢地水解產(chǎn)生少量C3b，在鎂離子存在下與B因子結(jié)合。血清D因子可裂解與C3b結(jié)合的B因子形成Ba和Bb。Bb與C3b形成的C3bBb，為補體活化做準備。通常大部分游離的C3b和C3bBb可被血清中的I因子、H因子等補體調(diào)節(jié)蛋白滅活。2、活化階段C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的形成1）C3轉(zhuǎn)化酶形成：當細菌脂多糖、酵母多糖等出現(xiàn)時，為C3b和C3bBb提供了可結(jié)合的表面，使之不易被滅活。血清中P因子與C3bBb結(jié)合后，形成穩(wěn)定的C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBbP）2）C5轉(zhuǎn)化酶的形成：C3轉(zhuǎn)化酶裂解C3產(chǎn)生的C3b可再與C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb、C3bBbP）結(jié)合，形成C3bBb3b、C3bnBbP,此即旁路途徑的C5轉(zhuǎn)化酶。3、攻膜階段：C5轉(zhuǎn)化酶裂解C5后形成攻膜復合體。幾個特點：1、它是非特異性的，無須通過特異免疫反應產(chǎn)生的抗原-抗體復合物來激活。

2、具有一個利用C3b的正向反饋調(diào)節(jié)。在旁路激活途徑中，C3b既是C3的裂解產(chǎn)物，也是C3轉(zhuǎn)化酶（C3bBb）的組成成分，加速了C3的活化，也提高了溶細胞的效應。

（三）MBL（甘露聚糖結(jié)合凝集素）激活途徑甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑從MBL激活MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）開始，經(jīng)C4、C2、C3依次激活過程，最終形成C5轉(zhuǎn)化酶。

無C1的參與.

激活物：病原微生物表面的甘露糖、葡聚糖或半乳糖等糖基。在病原微生物感染早期，機體發(fā)生急性期反應，此時肝細胞合成并分泌急性期蛋白，其中參與補體激活的有MBL和C反應蛋白。1、MBL的激活在病原微生物感染早期，肝細胞合成分泌的MBL增加，MBL是一種糖蛋白，可與多種病原微生物表面的表面的半乳糖或甘露糖殘基結(jié)合，激活絲氨酸蛋白酶形成MBL相關(guān)的絲氨酸蛋白酶（MASP）MASP具有與活化的C1s相同的生物學活性相似，可裂解C4和C2，形成C3轉(zhuǎn)化酶，其后的反應過程與經(jīng)典激活途徑相同。2、C反應蛋白的激活C反應蛋白與C1q結(jié)合使之活化，然后完成與經(jīng)典途徑基本相同的激活過程。三種途徑的比較

經(jīng)典途徑MBL途徑旁路途徑參與的C1~C9C2~C9C3,C5~C9,B因子,補體成分C1-C9（CRP）D因子,P因子所需離子Ca2+,Mg2+Ca2+,Mg2+Mg2+C3轉(zhuǎn)化酶C4b2bC4b2bC3bBb作用

參與特異性體液免疫應答的效應階段參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用參與非特異性免疫，在感染早期發(fā)揮作用激活物質(zhì)Ag-Ab復合物MBL,CRPLPS,葡聚糖,酵母多糖C5轉(zhuǎn)化酶C4b2b3bC4b2b3bC3bBb3b旁路途徑和MBL途徑活化不需抗原抗體復合物參與，侵入機體的病原微生物的細胞壁成分或炎癥早期產(chǎn)生的急性期蛋白即可激活補體。因此，在感染早期即能發(fā)揮抗感染作用。病原微生物感染時補體發(fā)揮作用的順序依次是旁路途徑，MBL途徑，最后是經(jīng)典途徑。當經(jīng)典途徑和MBL途徑活化時，通過C3放大途徑也可活化旁路途徑，可見三者以C3活化為中心密切相連。二、補體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的激活必需在適度調(diào)節(jié)的情況下進行，才能發(fā)揮正常的生理學作用。補體激活失控，則大量補體無益消耗，導致機體抗感染能力下降，而且會使機體發(fā)生劇烈炎癥反應或造成自身組織細胞的損傷。

二、補體系統(tǒng)激活的調(diào)節(jié)包括兩個方面：自身衰變調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)因子作用（一）補體的自身調(diào)節(jié)某些補體成分的裂解產(chǎn)物極不穩(wěn)定，易于衰變失活。C3b、C4b、C5b、C3轉(zhuǎn)化酶、C5轉(zhuǎn)化酶均易衰變失去活性，從而限制了后續(xù)補體成分的連鎖反應。

（二）調(diào)節(jié)因子的調(diào)節(jié)體液中或細胞膜上存在多種補體調(diào)節(jié)因子（C1抑制物、C4結(jié)合蛋白、促衰變因子等），在不同環(huán)節(jié)上調(diào)控補體激活的級聯(lián)反應，使補體的激活有效且適度。這些調(diào)節(jié)因子主要通過抑制補體激活途徑中心環(huán)節(jié)C3的活化及抑制攻膜復合體的形成進行調(diào)控，以防止補體活化過程中對宿主自身正常細胞的損傷。C1抑制物缺陷引起血管神經(jīng)性水腫產(chǎn)生的C2a為補體激肽，可增強血管通透性，而發(fā)生血管性水腫

主要包括：MAC的生物效應；活化補體片段的生物效應。一、細胞溶解作用補體系統(tǒng)活化攻膜復合體溶解靶細胞

細胞毒作用：攻膜復合體對靶細胞的溶解、殺傷作用。

通常革蘭陰性菌、支原體、包膜病毒、寄生蟲、異型紅細胞、血小板等對補體敏感。革蘭陽性菌不敏感。實際意義：A.抗感染；B.自身免疫病。第三節(jié)補體的生物學功能二、調(diào)理作用

概念：補體促進吞噬細胞吞噬能力的作用。C3b、C4b、iC3b稱為調(diào)理素，當其氨基端與細菌、病毒等靶細胞結(jié)合，羧基端與相應受體的吞噬細胞結(jié)合后，可促進吞噬細胞對病原體的吞噬。調(diào)理作用

Ag（顆粒性）-Ab復合物C3b、C4b、iC3b結(jié)合于吞噬細胞CR吞噬免疫復合物。實際意義：抗感染。

三、清除免疫復合物清除機制：1）減少IC形成：C3、C4結(jié)合于IC中的Ig，可干擾抗原抗體間的結(jié)合，抑制新的IC形成。2）促進IC解離：C3b嵌入IC網(wǎng)絡中，減弱抗原抗體間的結(jié)合力，可使已經(jīng)形成的IC降解，易于排出。3）促進IC清除：

可溶性免疫復合物與C3b結(jié)合，并通過C3b粘附于有相應受體的紅細胞、血小板或淋巴細胞等血細胞表面形成較大分子聚合物，易被吞噬細胞吞噬清除的作用。四、介導炎癥反應過敏毒素：C3a、C4a、C5a能導致急性炎癥反應。C5a、C4a、C3a與肥大細胞、嗜堿性粒細胞等細胞表面相應受體結(jié)合，激發(fā)細胞脫顆粒，釋放活性介質(zhì)如組胺、白三烯及前列腺素等，引起血管擴張、通透性增加、平滑肌收縮，組織水腫等類似過敏反應性炎癥。

趨化因子：C3a、C5a和C5b67

C3a、C5a和C5b67

，是中性粒細胞和單核-巨噬細胞的趨化因子，能吸引吞噬細胞向病變部位聚集，而吞噬細胞在吞噬清除病原體時，釋放到細胞外的溶酶體酶可引起局部炎癥反應。

C2a具有激肽樣作用，能擴張血管、增加血管的通透性，引起炎性充血。

五、免疫調(diào)節(jié)作用

1、C3可協(xié)助APC捕捉、固定抗原，使抗原易被APC處理與提呈。

2、補體成分可與多種免疫細胞相互作用，調(diào)節(jié)細胞的增殖分化，如C3b與B細胞表面CR1結(jié)合，可促進B細胞增殖分化為漿細胞。3、補體成分參與調(diào)節(jié)多種免疫細胞的效應功能。如C3b可增強殺傷細胞對靶細胞的ADCC作用。

C1-C9溶菌、溶細胞

MAC的形成致細胞溶解C3b、C4b、iC3b調(diào)理作用

C3b、CR1免疫粘附，清除IC

C3a、C3b、C5a過敏毒素

刺激肥大細胞釋放組胺等血管活性物質(zhì)，C3a、C3b、C567趨化因子使中性粒細胞及單核-巨噬細胞趨化，致炎癥細胞聚集，并促進吞噬細胞的氧化代謝C3b、CR1免疫調(diào)節(jié)參與抗原提呈、促進免疫細胞增殖、調(diào)節(jié)多種免疫細胞效應功能。結(jié)合于微細胞表面的C3b與中性粒細胞、巨噬細胞表面的CR1結(jié)合，促進吞噬.補體成分功能機制

與Ig分子結(jié)合的補體可抑制IC的形成;IC上的C3b可通過RBC表面的CR1結(jié)合，并隨循環(huán)在肝脾被清除.致小血管平滑肌收縮、毛細血管擴張。本章提要補體系統(tǒng)包括30余種可溶性和膜蛋白，是體內(nèi)重要效應系統(tǒng)和效應放大系統(tǒng)；補體各固有成分可分別經(jīng)經(jīng)典、旁路、MBL途徑活化，通過共同的末端途徑，最終形成MAC參與特異性和非特異性免疫；補體活化過程中還產(chǎn)生多種活性片段，發(fā)揮廣泛的生物學作用；可溶性蛋白和膜蛋白調(diào)控補體的活化；補體活化也可導致病理性免疫損傷。

思考題1.補體系統(tǒng)的概念及其組成。2.試比較補體三條激活途徑的主要異同。3.補體系統(tǒng)具有哪些生物學作用？

1．補體系統(tǒng)是（）A．正常血清中的單一組分，可被抗原一抗體復合物激活B．存在正常血清中，是一組對熱穩(wěn)定的組分C．正常血清中的單一組分，隨抗原刺激而血清含量升高D．由30多種蛋白質(zhì)組成的多分子系統(tǒng)，具有酶的活性和自我調(diào)節(jié)作用E．正常血清中的單一組分，其含量很不穩(wěn)定2．三條補體激活途徑的共同點是（）A．參與的補體成分相同B．所需離子相同C．C3轉(zhuǎn)化酶的組成相同D．激活物質(zhì)相同E．膜攻擊復合物的形成及其溶解細胞效應相同3．滅活C3b的補體調(diào)節(jié)因子是（）A．I因子B．C4bP