口避孕藥臨床應(yīng)用

現(xiàn)代口服避孕藥

的臨床應(yīng)用

湘雅二醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心施曉波

下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)垂體FSH---促性腺激素---LH孕激素雌激素中樞皮層生殖內(nèi)分泌軸？(-)(-)(+)卵巢生殖周期的變化

COC對生殖周期的作用

復(fù)方口服避孕藥避孕機理

-抑制垂體,從而抑制卵泡發(fā)育和排卵

-使宮頸粘液粘稠

-子宮內(nèi)膜的改變現(xiàn)代新型短效口服避孕藥的種類

藥物炔雌醇(μg)孕激素(mg)孕激素種類媽富隆300.15去氧孕烯美欣樂200.15去氧孕烯

敏定偶300.075孕二烯酮達英-35352.0環(huán)丙孕酮優(yōu)思明303屈螺酮由雌激素和孕激素組成復(fù)方制劑COC的發(fā)展趨勢依據(jù)避孕方法的安全性、有效性和可接受程度，COC進行以下改進：降低雌激素劑量新的孕激素類型更廣的選擇（應(yīng)用劑型、方案、劑量和給藥途徑）改善耐受性降低副作用提高非避孕益處雌激素的變化劑量降低:

乙炔雌二醇劑量從開始的150ug降低到目前的20-30ug藥物變更:天然雌激素(戊酸雌二醇)的使用減輕消化道反應(yīng)降低VTE的發(fā)生第一例COC相關(guān)血栓于1967報道1970年EE劑量降至30-35ug減少合成雌激素對代謝的影響,適合年齡大的婦女使用孕激素分類

黃體酮TrimegestonedrosperinoneMedroxyprogesteroneacetate(MPA)甲孕酮megestrolacetate甲地孕酮chlormadinoneacetate醋酸氯地孕酮cyproteroneacetate醋酸環(huán)丙孕酮Norethindrone(estranes)炔諾酮Norethindrone

acetate(NETA)醋酸炔諾酮norethynodrel異炔諾酮lynestrenol去氧炔諾酮ethynodiol

diacetate雙醋炔諾酮Levonorgestrel(gonanes)左炔諾孕酮desogestrel去氧孕烯norgestimate炔諾肟脂gestodene孕二烯酮19-nortestosterone19去甲睪酮17-hydroxyprogesterone17羥孕酮19-norprogesterone19去甲孕酮天然合成選擇性指數(shù)(SelectivityIndex)*孕激素活性：與孕酮受體(PR)的結(jié)合親和力雄激素活性：與雄激素受體(AR)的結(jié)合親和力選擇性指數(shù)(SI)： 與PR結(jié)合親和力 與AR結(jié)合親和力

SI=Rekersetal.Contraceptionintothenextdecade.Carnforth,ParthenonPublGroup,1988選擇性指數(shù)越大，孕激素活性越大,該指數(shù)與孕激素對脂代謝影響有良好相關(guān)去氧孕烯(地索高諾酮)

—是選擇性很高的孕激素

各種孕激素選擇性指數(shù)比較參考文獻:P.Lammers,etal.Contraception1998;57:1s-27s*依托孕烯:3-酮-去氧孕烯,去氧孕烯在體內(nèi)的活性代謝物非意愿妊娠流產(chǎn)(人工&自然)異位妊娠妊娠期間發(fā)病/死亡骨量結(jié)直腸癌風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎高雄激素性無排卵“周期“控制 痛經(jīng) 貧血 痤瘡,皮脂溢 多囊卵巢 經(jīng)前期綜合征 盆腔炎癥性疾病 卵巢良性腫瘤 良性乳腺腫瘤 子宮內(nèi)膜異位癥 卵巢癌 子宮內(nèi)膜癌

口服避孕藥:不僅僅避孕......+

避孕益處

額外益處

新發(fā)現(xiàn)益處

韓字研.口服避孕藥的非避孕益處.實用婦產(chǎn)科雜志.2001;17（6）:322-324BorgeltHL.Oralcontraceptives:anupdateonhealthbenefitsandrisks.JAMPharmAssoc.2001;41:875-886

OC的治療作用

功血

PCOS子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎8.圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

年齡血色素婚育史合并疾病情況無排卵型功血止血控制周期防復(fù)發(fā)青春期促進排卵周期建立更年期減少出血，防癌變治療原則治療依據(jù)無排卵型功血的治療止血青春期功血首選激素內(nèi)膜脫落法內(nèi)膜修復(fù)法內(nèi)膜萎縮法更年期功血首選刮宮復(fù)發(fā)激素治療內(nèi)膜脫落法內(nèi)膜萎縮法1.止血-內(nèi)膜脫落法目的：子宮內(nèi)膜全部脫落后再次生長止血，也稱藥物性刮宮。方法:黃體酮20mgim

qd3~5天。停藥后撤退性出血如月經(jīng)量，2~3天量多，一周血止。止血-內(nèi)膜脫落法注意：⒈P用量要足夠，時間要充分⒉經(jīng)量多時可加用丙睪25mgQD×3天⒊大多使用后，出血即使不停止也會減少，如無改變應(yīng)考慮器質(zhì)性病變。⒋事先向病人交待清楚：停用孕激素后2－4天，會發(fā)生撤藥性出血，一般7天內(nèi)干凈。如超過10天未凈，應(yīng)考慮器質(zhì)性病變。無嚴(yán)重出血者（Hb大于80g/l)用子宮內(nèi)膜脫落法2.止血-內(nèi)膜生長修復(fù)法多用于青春期功血，止血快多用于HB<80g/L給與足量雌激素，使部分脫落的子宮內(nèi)膜增殖生長，使所有子宮內(nèi)膜處于同步增殖水平苯甲酸雌二醇，每4~8小時重復(fù)注射2mg(口服倍美力，補佳樂)血止3天后減量，1/3量。HB允許時孕激素撤退。止血-內(nèi)膜生長修復(fù)法注意：⑴凝血功能正常⑵Hb＜50mg/l時先輸400－800ml新鮮血漿補充凝血因子⑶當(dāng)E達到12mg/日，48－72小時仍未有效止血時，反復(fù)查凝血機制，或除外其他婦科疾患（如粘膜下肌瘤等）⑷血已止住，E未減量，又出現(xiàn)出血時，注意是否有漏藥的可能。⑸減藥后再次出血，需恢復(fù)原來用量。3.子宮內(nèi)膜萎縮法（1）

用高效和大量孕激素使子宮內(nèi)膜發(fā)生萎縮性改變而達到止血目的

安宮黃體酮

30mg/日，之后3天減1/3量至1片，維持至Hb上升至100g/l時停藥。撤藥性出血一般量少。毓婷（含左炔諾孕酮0.75mg）2－3片/日×3天，止血后減量方法同上內(nèi)膜萎縮法（2）同時給于大量孕激素和雌激素，止血較快。適用于HB<80g/L，一般情況較差者。口服避孕藥(媽富?。┲寡哼m于任何年齡 3片/日X7天 2片/日X7天 1片/日X7天終止淋漓出血

出血量不多，淋漓不凈復(fù)合型OC（如媽富?。?片，qd×21天；建議治療3~6個周期無排卵型功血的治療控制周期青春期功血孕激素周期治療雌、孕激素序貫周期治療口服避孕藥周期治療更年期功血口服避孕藥周期治療孕激素周期治療雌孕激素周期：有更年期癥狀者1Horm

Res2001;569suppl1):82-85HenryG.Burger,PhysiologicalPrinciplesofEndocrineReplacement:Estrogen;媽富隆—減少經(jīng)量，媽富隆—控制月經(jīng)天數(shù)

有排卵出血--經(jīng)間出血黃體期出血：子宮內(nèi)膜分泌反應(yīng)不良-黃體期孕激素分泌不足或黃體過早衰退。卵泡期出血：子宮內(nèi)膜不規(guī)則脫落-黃體發(fā)育良好，但萎縮過程延長。圍排卵期出血：排卵前血內(nèi)雌激素水平下降過多，或內(nèi)膜對雌激素波動過度敏感，或一批發(fā)育中的卵泡夭折引起的血雌激素波動所致。有排卵出血--經(jīng)間出血臨床表現(xiàn)圍排卵期出血：經(jīng)期≤7天，血停數(shù)天有出血，量少，持續(xù)1~3天。經(jīng)前出血（黃體期出血）：BBT下降前出血，持續(xù)數(shù)天不等；BBT下降后出血量增多如月經(jīng)，并按時停止。月經(jīng)期長（卵泡期出血）：BBT下降后出血>7天。有排卵型功血的治療改善卵泡發(fā)育藥物：克羅米酚等；定期補充孕激素補充不足的黃體功能孕激素撤退雌孕周期序貫療法：倍美力+MPA短效口服避孕藥：媽富隆治療持續(xù)半年左右治療方法功能失調(diào)性子宮出血臨床診斷和治療指南（草案）----

中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會內(nèi)分泌學(xué)組/中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會絕經(jīng)學(xué)組功血的治療無排卵性功血的治療止血復(fù)方短效口服避孕藥：適用于長期而嚴(yán)重的無排卵出血，目前使用第三代短效避孕藥，每次1-2片，每8-12小時一次，血止3天后逐漸減量至每天一片，維持至第21天。調(diào)節(jié)月經(jīng)周期口服避孕藥：控制周期好，尤其適合有避孕要求的患者。周期性使用COC3個周期有排卵性功血的治療：經(jīng)間出血的治療口服避孕藥：控制周期好，尤其適合有避孕要求的患者。周期性使用COC3個周期OC的治療作用

PCOS子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎8.圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

PCOS的臨床表現(xiàn)胰島素抵抗高雄排卵障礙月經(jīng)稀發(fā)閉經(jīng)不孕不育多毛痤瘡禿頂肥胖(50-60%)黑棘皮癥(5%)代謝綜合征糖尿病心血管疾病子宮內(nèi)膜病變正常月經(jīng)(6%-35%)高催乳素血癥(21-27%)中國內(nèi)分泌學(xué)組專家共識目前仍應(yīng)用

2003年鹿特丹會議修定的診斷標(biāo)準(zhǔn)稀發(fā)排卵或無排卵高雄激素的臨床和/或生物化學(xué)征象PCO超聲提示卵巢體積≥10ml,和/或同一個切面上直徑2-9mm的卵泡數(shù)≥12個

以上三項中具備二項即可診斷排除其它高雄激素疾?。ㄈ缦忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素的腫瘤等）PCOS的治療選擇不孕皮膚癥狀功能性出血體重/代謝問題CC/CC+二甲雙胍來曲唑Gn卵巢電凝/打孔ARTsOCP+抗雄治療(螺內(nèi)脂,氟他胺)GnRH-a單一孕激素OCP節(jié)食/生活方式二甲雙胍Lobo.ChoiceoftreatmentforwomenwithPCOS,FertilSteril,2006OCP在PCOS的應(yīng)用抑制促性腺激素的分泌，減少卵巢雄激素的合成增加SHBG的水平，降低雄激素作用阻止雌激素對子宮內(nèi)膜的刺激,起到保護子宮內(nèi)膜的作用各種短效口服避孕藥，達英-35為首選

OC對SHBG，F(xiàn)T的生物效應(yīng)SHBG(nmol/l)達英-35游離睪酮(pmol/l)媽富隆媽富隆達英-35中心A中心B基值基值第六周期第六周期95.014.8155.015.8?51.17.5142.212.5?83.28.165.57.1175.316.1?188.233.9?10.511.838.720.956.481.08*7.521.114.070.703.050.332.410.48?2.400.24*p<0.05,?p<0.01,?p<0.001比基值Int.J.Fentil1996;41(4):423PCOS多毛的治療口服避孕藥，如媽富隆、達英-35等安體舒通地塞米松、強的松GnRH-a媽富隆在PCOS不孕癥中的應(yīng)用對CC不敏感的PCOS雄激素偏高可先用3－6個月媽富隆促排卵治療自然排卵媽富隆治療PCOSPCOS139例，共計198個周期觀察組：經(jīng)Marvelon前期治療（2-3個周期）后，再誘導(dǎo)排卵對照組：直接誘發(fā)排卵

組別例數(shù)促排卵例數(shù)促排卵周期數(shù)促排卵周期排卵率促排卵患者妊娠率觀察組735911073.64%(81/110)49.15%(29/59)對照組666613357.89%(77/133)*31.82%(21/66)*中國綜合臨床2006；3（22）269多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識

----中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)內(nèi)分泌學(xué)組2007PCOS的治療調(diào)整月經(jīng)周期口服避孕藥高雄激素血癥的治療各種短效避孕藥均可用于高雄激素血癥的治療，以復(fù)方醋酸環(huán)丙孕酮（達因-35）為首選OC的治療作用

子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥的特點

1、雌激素依賴性2、痛經(jīng)、月經(jīng)量多、不孕3、進行性，復(fù)發(fā)性4、良性惡變率低5、治療的關(guān)鍵降低雌激素內(nèi)異癥常用藥物的作用

NotreatmentOralcontraceptive類固醇GnRHagonistFSHLHFSHLHFSHLHFSHLHEndometriumMenstrualdebrisEndometriosisProgesteroneProgestinEthynyl

estradiolDanazol/MPAEstradiolDaysofcycle

MonthsoftreatmentOC治療子宮內(nèi)膜異位癥，腺肌癥

1、抑制排卵2、降低E2，早卵泡期水平3、病灶不同程度萎縮，功能下降4、PG下降5、保持“月經(jīng)”，解除癥狀6、防止病灶發(fā)展，觀察7、長期應(yīng)用8、隨訪：病灶，血脂，血凝，肝腎功能9、復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥治療

美國婦產(chǎn)科指導(dǎo)手冊建議：子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后長期周期性使用口服避孕藥（不欲生育者）子宮內(nèi)膜異位癥的診斷與治療指南

---中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組2006內(nèi)異癥/子宮腺肌病藥物治療治療內(nèi)異癥的主要藥物有口服避孕藥、高效孕激素、雄激素衍生物以及GnRH-a四大類方案：口服避孕藥：連續(xù)或周期用藥，共6月，可抑制排卵；副作用較少，但可有消化道癥狀或肝功能異常等。痛經(jīng)的治療一線用藥：可選用非類固醇類抗炎藥或口服避孕藥，口服避孕藥可周期或連續(xù)用藥。OC的治療作用

原發(fā)性痛經(jīng)經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎絕經(jīng)期的應(yīng)用

原發(fā)痛經(jīng)報道50%婦女、80%青春期女性有經(jīng)期腹痛OCs

減少經(jīng)量及前列腺素分泌OCs

可使癥狀明顯改善DawoodMY.JReprodMed.1985;30:154-67;WilsonCAetal.JAdolescHealthCare.1989;10:317-22.OCs

改善原發(fā)痛經(jīng)的機理通過減少經(jīng)量，從而減低經(jīng)血中的前列腺素。通過OCs抑制排卵，減少由于孕激素刺激子宮內(nèi)膜產(chǎn)生前列腺素。OC的治療作用

經(jīng)前期綜合癥卵巢功能性囊腫減少盆腔炎圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

OC與經(jīng)前期綜合癥(premenstrualsyndromePMS)上述情況始于黃體期,月經(jīng)來潮消失.癥狀體征抑郁乳脹易激動腹脹焦慮頭痛注意力不集中四肢腫脹孤僻OC與PMSPMS用P無效,用GnRHa副作用大OC單相片對癥狀有改善三相片對體征有改變所有OC對PMS均有效但是安慰劑也有效,如一個研究:有效20%,改善42%,無效38%故OC對PMS改善的有效性還有爭論OC的治療作用

卵巢功能性囊腫減少盆腔炎圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

特別是15~34歲婦女每年可有160,000婦女因此癥而需住院手術(shù)用≤35μg雌激素加孕激素，單相復(fù)方OC減少48%減少卵巢功能性囊腫------第一屆口服避孕藥研討會------功能性卵巢囊腫導(dǎo)致15-34歲婦女入院和手術(shù)常見原因；OC可使功能性卵巢囊腫發(fā)生率下降48%。牛津大學(xué)實驗結(jié)果：黃體囊腫下降78％濾泡囊腫下降40％良性囊腫：每10萬婦女中有38名需接受切除手術(shù)；服用OC者，每10萬人中僅有3名需要手術(shù)治療。COC治療功能性卵巢囊腫的機理抑制下丘腦、垂體的功能卵巢功能低下囊腫縮小、消失保持規(guī)律的“月經(jīng)”3－6周期無效停用OC的治療作用

減少盆腔炎圍絕經(jīng)期的應(yīng)用

Kaunitzcontraception1999（USA）

減少急性盆腔炎由于復(fù)方避孕藥中的孕激素作用于子宮頸管形成粘液塞子隔絕陰道與宮腔每年有1百萬婦女患PID，其中1/4是嚴(yán)重的、并造成后遺癥每年有200,000婦女患PID需住院150,000需手術(shù)治療------第一屆口服避孕藥研討會------復(fù)合型OC與急性盆腔炎(綜合12個研究)OC使用者與其它避孕方法使用者比較 RR0.