滅菌制劑與無菌制劑1

第十章滅菌制劑與無菌制劑第一節(jié)概述第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論第三節(jié)注射劑第四節(jié)輸液第五節(jié)注射用無菌粉末第六節(jié)眼用液體制劑2023/2/53定義與類型滅菌制劑：滅菌法殺滅或除去所有微生物

活體的藥物制劑。無菌制劑：在無菌條件下采用無菌技術(shù)進(jìn)行生

產(chǎn)的不含任何微生物活體的藥物制

劑。活體：微生物的繁殖體和芽孢第一節(jié)概述2023/2/54

無菌制劑注射用制劑注射劑輸液粉針劑眼科用制劑植入劑手術(shù)或創(chuàng)面用制劑滴眼劑眼用軟膏劑眼用凝膠劑植入片植入棒植入微球等止血海綿劑外傷用溶液劑軟膏劑和氣霧劑2023/2/55滅菌和無菌制劑的質(zhì)量要求無菌無熱原可見異物和不溶性微粒，應(yīng)符合藥典要求安全性：生物相容性，對組織不刺激性滲透壓：等滲，等張（大容量注射）pH：與血液或組織接近或相等穩(wěn)定性降壓物質(zhì)：必須符合要求2023/2/56第二節(jié)滅菌制劑與無菌制劑的相關(guān)技術(shù)和理論水處理技術(shù)液體的過濾技術(shù)熱原的去除技術(shù)滅菌和無菌操作技術(shù)原水自來水深井水飲用水純化水注射用水滅菌注射用水2023/2/57一、水處理技術(shù)注射用水經(jīng)滅菌制得。作為注射用無菌粉末的溶劑或某些注射劑的稀釋劑符合《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》，可用于藥材的漂水洗、制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑飲用水蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制得的供藥用的水純化水經(jīng)蒸餾制得的蒸餾水。去除細(xì)菌內(nèi)毒素，無熱原2023/2/58目的

除去電解質(zhì)、顆粒、有機(jī)物、微生物

方法

原水處理技術(shù)離子交換法反滲透法超濾電滲析電去離子蒸餾其中:

純化水一般用1.2.3.4.5或其組合

注射用水一般用2.6(3也有用,但無藥典確認(rèn))2023/2/59初濾和精濾除去原水中懸浮固體雜質(zhì)的有效方法組合過濾裝置石英砂濾器→活性炭濾器→細(xì)過濾器較大固體雜質(zhì)吸附有機(jī)物如熱原5μm以上微粒2023/2/510電滲析法

電滲析是依據(jù)在電場作用下離子定向遷移及交換膜的選擇性透過而設(shè)計(jì)的。

主要特點(diǎn)：經(jīng)濟(jì)，節(jié)約酸堿，但水的比電阻低，一般在5萬－10萬?cm

應(yīng)用范圍：用于原水的脫鹽預(yù)處理陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+——+++————++濃水區(qū)2023/2/511反滲透法主要用于原水處理，也可以用于制備注射用水半透膜：只允許水通過濃度差：產(chǎn)生滲透壓外壓力：大于滲透壓，達(dá)到鹽、水分離特點(diǎn)：能將大部分的溶解鹽和顆粒、細(xì)菌和熱原去除滲透2023/2/512反滲透2023/2/5132023/2/514

離子交換法

1）離子交換樹脂陽離子強(qiáng)酸性交換樹脂（＃732）氫型：RSO3-H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3-Na+

陰離子強(qiáng)堿性交換樹脂（＃717）氫氧型：RN+(CH3)3OH-氯型（穩(wěn)定）：RN+(CH3)3Cl-陽床陰床非極性極性＋＋＋＋＋＋極性非極性－－－－－－2023/2/515樹脂柱組合形式：單床：復(fù)合床：﹢混合床：聯(lián)合床：復(fù)合床﹢混合床Or2023/2/5162）離子交換原理2RSO3-

H+

+Ca2＋＋2Cl－1(RSO3-)2Ca2＋

+2HClRN(CH3)+OH-

+

H+＋HCO3－1RN(CH3)+HCO3-

+

H2O飲用水純化水飲

用

水

通

過

樹

脂

柱

的

順

序？2023/2/5183）離子交換法的特點(diǎn)設(shè)備簡單，耗能小，成本低水純度高，可除去部分的陰、陽離子對熱原、細(xì)菌有一定的清除作用對樹脂需要進(jìn)行預(yù)處理，再生處理，需用到大量的酸堿2023/2/5194）離子交換水的質(zhì)量控制比電阻法（電導(dǎo)儀測定）比電阻越大，水中離子越少一般要求比電阻在100萬Ω.cm-1以上2023/2/5205）離子交換水的應(yīng)用范圍主要供蒸餾法制備注射用水用于洗瓶等也較多目前不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)2023/2/521

蒸餾法是制備注射用水最經(jīng)典的方法。

水源的要求：以去離子水為水源除去不揮發(fā)性微粒和可溶鹽一般過程：純化水→蒸發(fā)→隔膜裝置→冷凝

→加熱蒸發(fā)→冷凝蒸餾設(shè)備小量生產(chǎn)塔式和亭式蒸餾水器

大量生產(chǎn)多效蒸餾水機(jī)或汽壓式蒸餾水器注射用水的制備技術(shù)2023/2/522飲用水純化水注射用水電滲析或反滲透裝置細(xì)過濾器陽離子樹脂床陰離子樹脂床脫氣塔多效蒸餾水機(jī)或氣壓式蒸餾水機(jī)混合樹脂床熱貯水器（80℃）或70℃以上保溫循環(huán)或4℃以下無菌狀態(tài)貯存注射用水的制備工藝流程:2023/2/523

注射用水的收集與貯存

1.初餾液不要

2.檢查合格后帶有無菌過濾裝置的密閉系統(tǒng)收集

3.80°C以上保溫、70°C以上保溫循環(huán)或于4°C以下無菌狀態(tài)下貯存

4.12內(nèi)小時(shí)用完

2023/2/524

注射用水的質(zhì)量檢查

常規(guī)檢查項(xiàng)目如酸堿度、氨、氯化物、硫酸鹽與鈣鹽、重金屬等

注射用水：內(nèi)毒素含量≤0.25EU/mL，pH值5.0-7.0,氨含量≤0.00002％2023/2/525液體的過濾技術(shù)概述過濾：借助多孔性材料把固體微粒阻留而使液體通過，將固體微粒與液體分離的過程濾材濾漿濾餅濾液濾材濾漿濾餅濾液2023/2/526過濾機(jī)制與影響因素過濾過程介質(zhì)過濾表面過濾深層過濾濾餅過濾截留在介質(zhì)表面分離度高微孔濾膜、超濾膜和反滲透膜截留在介質(zhì)“內(nèi)部”慣性、重力、擴(kuò)散→“架橋”；被吸附沙濾棒、垂熔玻璃漏斗、多孔陶瓷、石棉過濾2023/2/527架橋現(xiàn)象濾餅過濾深層過濾2023/2/528影響過濾的因素

液體的流動(dòng)遵循Poiseuile公式：V=Pr4t/8LV－單位面積上的過濾容量；P－操作壓力；r－流過層中毛細(xì)管半徑；t－過濾時(shí)間；－液體粘度；L－毛細(xì)管長度；V/t－過濾速度。操作壓力越大，濾速越快孔徑越窄，阻力越大，濾速越慢粘度愈大，濾速愈慢濾速與毛細(xì)管長度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢2023/2/529增加濾速的方法有①提高壓力差②升溫降低黏度③預(yù)濾減少濾餅厚度④使顆粒變粗2023/2/530常用的助濾劑：

①硅藻土(主要成分二氧化硅)；

②活性炭(有較強(qiáng)的吸附熱原和微生物的能力，能吸附生物堿類藥物)；

③滑石粉(吸附性小，能吸附溶液中過量不溶性的揮發(fā)油和色素，適用于含粘液、樹膠較多的液體)；

④紙漿(有助濾和脫色作用，中藥注射劑中應(yīng)用較多)。2023/2/531濾器的種類垂熔玻璃器砂濾棒微孔濾膜濾器板框壓濾機(jī)鈦濾器優(yōu)點(diǎn)：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定

對藥物無吸附

無渣脫落

易于清洗2023/2/532

垂熔玻璃濾器適于精濾或膜濾前的預(yù)濾垂熔玻璃濾器(垂熔玻璃漏斗、濾器球和濾棒)1號(hào)和G2號(hào)常壓過濾；

4號(hào)和G3號(hào)減壓或加壓過濾；

G5、G6號(hào)用于無菌過濾；使用完畢用水抽洗，并以1%-2%硝酸鈉硫酸液浸泡處理。2023/2/533微孔濾膜濾器內(nèi)裝微孔濾膜

進(jìn)液口出液口主要用于注射劑精濾和除菌過濾高分子材料為過濾介質(zhì)，0.25μm～14μm優(yōu)點(diǎn)：孔徑小，截留能力強(qiáng)；孔徑大小均勻，不易泄漏；吸附性??；濾速快；濾膜無介質(zhì)的遷移；無交叉污染。缺點(diǎn)：易堵塞，有些濾膜化學(xué)性質(zhì)不理想。常用材料及使用水系微孔濾膜：醋酸纖維素膜、硝酸纖維素膜、混酯膜、再生纖維素膜、聚醚砜等有機(jī)系微孔膜：聚四氟乙烯膜(PTFE)、聚偏二氟乙烯膜(PVDF)、聚偏氟乙烯混合濾膜過濾：尼龍膜、改性聚偏氟乙烯、改性聚四氟乙烯膜、改性聚偏二氟乙烯膜。應(yīng)用濾除藥液中的微粒，作為終端濾器（孔徑：0.65～0.8μm）。用于熱敏性藥物溶液的除菌（孔徑：0.22μm）。2023/2/534

砂濾棒適于高粘度和高濃度藥液的濾過硅藻土濾棒：質(zhì)松，適用于高粘液。多孔素瓷棒：適于低粘液體。砂濾棒易脫沙，對藥液吸附性強(qiáng)，改變藥液pH，難清洗。2023/2/535濾過方式常用組合（二級過濾）：砂濾棒→垂熔玻璃濾器→微孔膜濾器濾過動(dòng)力：

a.高位靜壓：壓力穩(wěn)定，濾速較慢

b.加壓濾過：壓力穩(wěn)定，濾速快

c.減壓濾過：壓力不穩(wěn)2023/2/536定義:熱原(pyrogen)是微生物產(chǎn)生的內(nèi)毒素，微量即可引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高。內(nèi)毒素：磷脂、脂多糖、蛋白質(zhì)組成脂多糖具有很強(qiáng)的熱原活性。熱原＝內(nèi)毒素＝脂多糖熱原的分子量一般為106左右熱原的去除技術(shù)危害：含熱原的注射劑輸入人體后，約半小時(shí)人體就發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫升高、全身痛、出汗、惡心嘔吐等嚴(yán)重時(shí)高燒40度，甚至死亡。2023/2/5372023/2/538熱原的污染途徑1.溶劑帶入2.原料帶入3.容器、用具、管道和裝置等帶入4.制備過程和生產(chǎn)環(huán)境中的污染5.輸液器具帶入2023/2/539熱原的性質(zhì)耐熱性（180℃、3h）濾過性（1～5nm）水溶性不揮發(fā)性強(qiáng)酸、堿、氧化劑、超聲波破壞除去熱原的方法1．高溫法2．吸附法（活性炭）3．超濾法4．蒸餾法5．酸堿法6．其它：凝膠過濾、反滲透、離子交換等熱原檢查法家兔檢測熱原的方法

－優(yōu)點(diǎn)