計(jì)算藥學(xué)第5章(第1,2,3次課的課件,第1,2,3次課講到第73張幻燈片了,計(jì)算藥物分析)

第5章分析測(cè)試中的質(zhì)量保證1、質(zhì)量管理體系和質(zhì)量保證

2、對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)

3、分析采樣理論4、分析方法的驗(yàn)證5、雜質(zhì)分析的指導(dǎo)原則（其中2、4節(jié)為重點(diǎn)小節(jié)）.藥品質(zhì)量的重要性藥物作為一種特殊的商品，其質(zhì)量直接關(guān)系到人民的生命安全和健康水平相關(guān)新聞數(shù)據(jù)顯示，全國每年有20萬人死于藥品不良反應(yīng)齊二藥的亮甲菌素注射液事件安徽華源的“欣弗”事件花樣年華葬于“欣弗”之手5.1質(zhì)量管理體系和質(zhì)量保證⑴質(zhì)量保證和質(zhì)量控制質(zhì)量保證是個(gè)綜合過程，涉及到人員、技術(shù)、管理等各個(gè)方面。國際上經(jīng)過數(shù)百年工業(yè)大生產(chǎn)及其質(zhì)量管理的實(shí)踐，從早期的個(gè)人檢查把關(guān)，到50年代的統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理和近年來的全面質(zhì)量管理階段，在各個(gè)行業(yè)中已經(jīng)逐步形成了比較完整和成熟的質(zhì)量管理體系。GMP、GSP、GCP、GLP等。藥品的生產(chǎn)、貯存、運(yùn)輸、銷售和使用都必須嚴(yán)格按照這些法令性文件進(jìn)行全面質(zhì)量控制和質(zhì)量保證的科學(xué)管理?？刂茍D是經(jīng)常使用的質(zhì)量評(píng)定技術(shù)之一。最常用的控制圖是用同一標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)同一標(biāo)準(zhǔn)樣品測(cè)試20次以上，求出其平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差s,在坐標(biāo)紙上以為x中線，以±2s為警戒線，以±3s為控制限，依次標(biāo)繪實(shí)驗(yàn)點(diǎn)并連成線，即得到控制圖。得到控制圖以后，日常分析中用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)測(cè)試的結(jié)果如落到控制限以外，就說明-樣品測(cè)試無效，應(yīng)找出原因，并采取措施糾正后重新用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)校正。5.2對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)2、對(duì)照品和標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)不確定度的發(fā)展不確定度在國際的發(fā)展1927年海森堡仔細(xì)分析了微觀物理體系的實(shí)際行為，提出了指定和測(cè)量這類變量所能達(dá)到的準(zhǔn)確度存在一個(gè)基本極限，稱之為不確定度關(guān)系1963年美國國家標(biāo)準(zhǔn)局提出定量表示不確定度的建議1980年國際計(jì)量局作出《實(shí)驗(yàn)不確定度的規(guī)定建議書INC-1》向各國推薦了不確定度的表達(dá)原則，使不確定度在計(jì)算上有了共同基礎(chǔ)，也使各種計(jì)量不確定度的說明有了共同語言，對(duì)不確定度的表示方法取得了國際的同一1993年由ISO與BIPM，IEC，IFCC，IUPAC，IUPAP，OIML合作出版《測(cè)量不確定度表示導(dǎo)則》（GUM），這是一個(gè)應(yīng)用性指南，在不確定度的術(shù)語定義、概念、評(píng)定方法和報(bào)告時(shí)的表達(dá)方式上都做出了更進(jìn)一步的統(tǒng)一規(guī)定不確定度在我國的發(fā)展1986年中國計(jì)量科學(xué)研究院發(fā)出不確定度應(yīng)用方法的通知，規(guī)定在基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)研究中，在測(cè)量和檢定工作中，應(yīng)采用不確定度作為誤差的數(shù)字指標(biāo)。1999年國家計(jì)量技術(shù)監(jiān)督局發(fā)布了技術(shù)規(guī)范JJF1059-1999《測(cè)量不確定度評(píng)定與表示》，作為國家標(biāo)準(zhǔn)公布施行

誤差與測(cè)量不確定度二者既有聯(lián)系，又有著本質(zhì)的區(qū)別。誤差理論是測(cè)量不確定度基礎(chǔ)，測(cè)量不確定度是經(jīng)典的誤差理論發(fā)展和完善的產(chǎn)物。誤差是客觀存在的測(cè)量結(jié)果對(duì)被測(cè)量真值的偏差，是無法準(zhǔn)確得到的，測(cè)量不確定度與人們對(duì)被測(cè)量的認(rèn)識(shí)程度有關(guān)，是由人們經(jīng)過分析和評(píng)定得到的，可以對(duì)測(cè)量結(jié)果作出定量評(píng)定。有可能測(cè)量結(jié)果的誤差很小，但由于認(rèn)識(shí)不足，而認(rèn)為不確定度很大；也有可能誤差較大，由于分析估計(jì)不足，相反給出偏小的不確定度

不確定度與誤差測(cè)量誤差測(cè)量不確定度定義反映測(cè)量結(jié)果偏離真值的程度反映測(cè)量結(jié)果的分散性程度來源隨機(jī)效應(yīng)和系統(tǒng)效應(yīng)隨機(jī)性和模糊性表示符號(hào)非正即負(fù)恒為正值獲得途徑通過約定真值獲得估計(jì)值由實(shí)驗(yàn)、資料、經(jīng)驗(yàn)評(píng)定分類隨機(jī)誤差、系統(tǒng)誤差、粗大誤差A(yù)類評(píng)定、B類評(píng)定合成方法各誤差分量的代數(shù)和平方和之后開根結(jié)果修正可用系統(tǒng)誤差估計(jì)值修正結(jié)果不能對(duì)結(jié)果進(jìn)行修正結(jié)果說明屬于給定的測(cè)量結(jié)果屬于合理賦予被測(cè)量的任意值自由度無作為不確定度評(píng)定是否可靠的指標(biāo)置信概率無需按置信概率給出置信區(qū)間測(cè)量不確定度的重要性已經(jīng)得到廣泛的認(rèn)識(shí)，一個(gè)完整的定量分析結(jié)果應(yīng)該包含不確定度信息，它是定量分析結(jié)果的重要組成部分，是評(píng)價(jià)分析結(jié)果可信度的重要參數(shù)。此外，測(cè)量方法的不確定度在方法學(xué)研究等方面也能提供有益的指導(dǎo)，如提供分析過程主要誤差的來源信息、解決方案等?；瘜W(xué)測(cè)量不僅要給出測(cè)量過程中所使用的各種參考標(biāo)準(zhǔn)的不確定度，而且要給出測(cè)量結(jié)果的不確定度

藥品檢驗(yàn)工作中的作用對(duì)照品及標(biāo)準(zhǔn)品數(shù)據(jù)的標(biāo)注物理化學(xué)常數(shù)測(cè)定的結(jié)果（吸光系數(shù)、折光率等）樣品測(cè)定結(jié)果的表示中央藥品檢驗(yàn)所做的工作。測(cè)量不確定度的估算過程開始說明被測(cè)量

識(shí)別不確定度源

組合現(xiàn)有數(shù)據(jù)包含的不確定度源進(jìn)行簡(jiǎn)化

量化通過組合的組分

量化剩下的組分

將不確定度組分轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)偏差

復(fù)核

計(jì)算合成不確定度

計(jì)算擴(kuò)展不確定度

結(jié)束標(biāo)準(zhǔn)不確定度的A類評(píng)定貝塞爾公式：其正平方根就表示的分散性。稱為樣本標(biāo)準(zhǔn)差或?qū)嶒?yàn)標(biāo)準(zhǔn)差。測(cè)量結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)不確定度為計(jì)算合成標(biāo)準(zhǔn)不確定度符號(hào)

說明

x標(biāo)準(zhǔn)不確定度u(x)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)不確定度u(x)/xm水m樣終點(diǎn)f水的重量樣品的重量終點(diǎn)的偏差溫度/濕度的校正因子10mg87.5mg100%10.0960.0960.130.00420.00960.00110.00130.0042計(jì)算擴(kuò)展不確定度Uc按95％置信概率，包含因子κ采用2：最終結(jié)果表示為：該樣品的水分含量為：（0.09±0.002%）5.3分析采樣理論

⑴采樣的重要性采樣是分析測(cè)試工作的笫一步。分析的過程是通過樣本研究總體性質(zhì)的過程，測(cè)試結(jié)果的誤差和采樣誤差密切相關(guān)。當(dāng)分析測(cè)量的不確定度降低到樣本不確定度的1／3或者更少時(shí)，沒有必要再進(jìn)一步提高分析測(cè)試的精密度。

根據(jù)誤差傳遞理論，結(jié)果誤差要取決于精密度最差的單次測(cè)量度，僅僅提高單次測(cè)量的精密度常常是沒有意義的。但人們常?；ù罅庋芯咳绾胃纳品治龇椒ǖ木芏龋雎粤瞬蓸臃椒ǖ恼_性。⑵采樣方法

采樣方法應(yīng)選取盡可能少的樣本而使獲結(jié)果最大程度地反映被研究總體的特征。對(duì)于不同類型的分析對(duì)象，取樣的具體操作一般都有行業(yè)規(guī)定的方法。如藥品的分析取樣，在國家藥典附錄和《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范實(shí)施指南》中都有明確的規(guī)定。數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法是正確采樣的理論依據(jù)。5.4分析方法的驗(yàn)證

5.4.1概述為了保證分析測(cè)試結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性，必須要有分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。世界各國和一些國際組織都十分重視分析方法的標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化。如國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ＩＳＯ）下設(shè)近二百個(gè)技術(shù)委員會(huì)，每年都頒布若干新的標(biāo)準(zhǔn)方法，每五年都對(duì)已經(jīng)有的標(biāo)準(zhǔn)方法修訂一次；美國官方化學(xué)家協(xié)會(huì)（ＡＯＡＣ）已經(jīng)研究并頒布了數(shù)千種官方標(biāo)準(zhǔn)分析方法；由各國政府組織的藥典委員會(huì)頒布收載的醫(yī)藥品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)即藥典是具有法律效力的藥品國家標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)方法以及科研工作中建立的方法都應(yīng)有一定的方法和數(shù)據(jù)證實(shí)其可靠性和可行性。這是所建立的方法能被同行重復(fù)和驗(yàn)證，發(fā)表以后能被他人應(yīng)用，得到普及，具有實(shí)用價(jià)值的重要基礎(chǔ)。為了保證分析測(cè)試結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性，必須對(duì)建立的方法進(jìn)行系統(tǒng)科學(xué)的驗(yàn)證(validation)?！椒▽W(xué)研究在醫(yī)藥行業(yè),最早提出對(duì)藥品檢驗(yàn)分析方法進(jìn)行驗(yàn)證的是美國藥典。美國藥典從1990年版起增加了一個(gè)附錄“法定方法的驗(yàn)證(Validationofcompendialmethods)”。按照該項(xiàng)附錄的規(guī)定，任何一個(gè)新方法的建立或改進(jìn)，都必須有足夠的理由說明其必需性，和有足夠的資料證明其可靠性和可行性，并經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)程序的證實(shí)，其目的就是把藥品檢驗(yàn)方法的建立和改進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化，以保證方法的準(zhǔn)確可靠。

新藥質(zhì)量研究的有關(guān)規(guī)定

現(xiàn)行版藥典及ICH

有關(guān)文件ICHfilesforquality(Q2，Q3）藥典附錄:藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證3.藥典附錄:藥品穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則4.藥典附錄:雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則5.SFDA:藥品注冊(cè)管理辦法(2002-437，號(hào)文+附件1、2）6.SFDA:原料藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則7.SFDA:制劑質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定指導(dǎo)原則

5.4.2人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）

人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議

InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse(1991年建立)籌備:國際協(xié)調(diào)小組（PDG）：

1989年建立，美國、歐洲、日本

1．ICH成立的背景

不同國家，對(duì)新藥上市前要進(jìn)行審批的實(shí)現(xiàn)時(shí)間是不同的。美國在30年代發(fā)生了磺胺醑劑事件，F(xiàn)DA開始對(duì)上市藥品進(jìn)行審批；日本政府在50年代才開始對(duì)上市藥品進(jìn)行注冊(cè)；歐盟在60年代發(fā)生反應(yīng)停（Thalidomide）慘案后，才認(rèn)識(shí)到新的一代合成藥既有療效作用，已存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)性。于是，許多國家在六、七十年代分別制定了產(chǎn)品注冊(cè)的法規(guī)、條例和指導(dǎo)原則。為了嚴(yán)格管理藥品,必須對(duì)藥品的研制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)品等進(jìn)行審批，形成了藥品的注冊(cè)制度。隨著制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新的全球市場(chǎng)，各國藥品注冊(cè)的技術(shù)要求不同，以至使制藥行業(yè)要在國際市場(chǎng)銷售一個(gè)藥品，需要長(zhǎng)時(shí)間和昂貴的多次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，導(dǎo)致新藥研究和開發(fā)的費(fèi)用逐年提高，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。因此，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報(bào)技術(shù)要求的合理化和一致化的問題”提到議事日程上來了。不同國家對(duì)藥品注冊(cè)要求各不相同，這不僅不利于病人在藥品的安全性、有效性和質(zhì)量方面得到科學(xué)的保證及國際技術(shù)和貿(mào)易交流，同時(shí)也造成制藥工業(yè)和科研、生產(chǎn)部門人力、物力的浪費(fèi)，不利于人類醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。由美國、日本和歐盟三方的政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起建立ICH美、日、歐開始了雙邊對(duì)話，研討協(xié)調(diào)的可能性，直至1989年在巴黎召開的國家藥品管理當(dāng)局會(huì)議（ICDRA）后，才開始制定具體實(shí)施計(jì)劃。此后三方政府注冊(cè)部門與國際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（IFPMA）聯(lián)系，討論由注冊(cè)部門和工業(yè)部門共同發(fā)起國際協(xié)調(diào)會(huì)議可能性。1990年4月歐洲制藥工業(yè)聯(lián)合會(huì)（EFPIA）在布魯塞爾召開由三方注冊(cè)部門和工業(yè)部門參加的國際會(huì)議，討論了ICH目標(biāo)和任務(wù)，成立了ICH指導(dǎo)委員會(huì)。會(huì)議決定每?jī)赡暾匍_一次ICH會(huì)議，由三方輪流主辦。第一次指導(dǎo)委員會(huì)協(xié)調(diào)了選題，一致認(rèn)為應(yīng)以安全性、質(zhì)量和有效性三個(gè)方面制定的技術(shù)要求作為藥品能否批準(zhǔn)上市的基礎(chǔ)，并決定起草文件。同時(shí)，每個(gè)文件成立了專家工作組（EWG），討論科學(xué)技術(shù)問題。后來，隨著工作的深入開展，認(rèn)為電子通訊和術(shù)語的統(tǒng)一，應(yīng)作為互讀文件的基礎(chǔ)。因此，增加了“綜合學(xué)科”，并成立了子課題。2．概況及組織機(jī)構(gòu)

ICH是由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊(cè)部門和生產(chǎn)部門組成，六個(gè)參加單位分別為：

---歐盟，EuropeanUnion(EU)

---歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)，EuropeanFederationofPharmaceuticalIndustriesAssociations(EFPIA)

---日本厚生省，MinistryofHealthandWelfare，Japan(MHW)

---日本制藥工業(yè)協(xié)會(huì)，JapanPharmaceuticalManufacturersAssociation(JPMA)

---美國食品與藥品管理局，USFoodandDrugAdministration(FDA)

---美國藥物研究和生產(chǎn)聯(lián)合會(huì)，PharmaceuticalResearchandManufacturersofAmerica(PRMA)

世界衛(wèi)生組織（WorldHealthOrganization,WHO）、歐洲自由貿(mào)易區(qū)（EuropeanFreeTradeArea,EFTA）和加拿大衛(wèi)生保健局（CanadianHealthProtectionBranch,CHPB）作為觀察員；國際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)（InternationalFederationofPharmaceuticalManufacturersAssociations,IFPMA）作為制藥工業(yè)的保護(hù)傘組織參加協(xié)調(diào)會(huì)。ICH秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部。ICH由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書處組成：

（1）指導(dǎo)委員會(huì)（theStreeringCommittee,SC）

指導(dǎo)委員會(huì)共有14名成員，由六個(gè)參加單位和IFPMA各派兩名代表組成。指導(dǎo)委員會(huì)主要領(lǐng)導(dǎo)ICH會(huì)議并協(xié)調(diào)工作進(jìn)展。每年召開2-3次會(huì)議，分別由主辦國管理部門的代表主持會(huì)議，三個(gè)觀察員組織可分別排1名代表列席指導(dǎo)委員會(huì)會(huì)議。指導(dǎo)委員會(huì)對(duì)2和4兩個(gè)關(guān)鍵階段進(jìn)行討論，做出決定。

（2）專家工作組（ExpertWorkingGroups,EWG）專家工作組是指導(dǎo)委員會(huì)的技術(shù)顧問，六個(gè)主辦單位對(duì)每個(gè)起草文件的專題派若干專家參加，其中1名任專題組長(zhǎng)。

(3）秘書處秘書處設(shè)在日內(nèi)瓦IFPMA總部。主要負(fù)責(zé)指導(dǎo)委員會(huì)及專家工作組會(huì)議的準(zhǔn)備工作和有關(guān)文件的起草，并負(fù)責(zé)與各組的協(xié)調(diào)員聯(lián)系，以保證將討論的文件按時(shí)發(fā)送到有關(guān)人員。藥品質(zhì)量控制規(guī)范文件通用方法賦形劑（12個(gè)品種）標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一減少動(dòng)物試驗(yàn)加強(qiáng)體內(nèi)等效性研究注重提高維生素等營(yíng)養(yǎng)保健藥品的質(zhì)量加強(qiáng)藥品安全保障(說明書的規(guī)范化等)新分析檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用3.ICH協(xié)調(diào)工作的原則及進(jìn)展協(xié)調(diào)的專題共分四個(gè)類別：

---安全性（safety，包括藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)），以“S”表示，現(xiàn)已制定16個(gè)文件；---質(zhì)量（Quality，包括穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等），以“Q”表示，現(xiàn)已制定12個(gè)文件；---有效性（Efficacy，包括臨床試驗(yàn)中的設(shè)計(jì)、研究報(bào)告、GCP等），以“E”表示，現(xiàn)已制定14個(gè)文件；---綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包括術(shù)語、管理等），以“M”表示，現(xiàn)已制定4個(gè)文件。

Quality

Safety

Efficacy

AnalyticalValidationImpuritiesStabilitytestsguidanceforsettingspecificationsfornewdrugsandproductsICH已就藥品安全性、質(zhì)量、有效性等頒發(fā)了近50個(gè)文件，其中有關(guān)藥品的質(zhì)量及穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)方法驗(yàn)證等內(nèi)容的文件以“Q”編號(hào)，和我們分析質(zhì)量控制密切相關(guān)的主要是Q開頭的10余個(gè)文件；其中Q2A介紹了有關(guān)分析方法質(zhì)量控制的術(shù)語，Q2B則介紹了方法學(xué)研究的具體要求和方法。目前，這兩個(gè)文件已成為國際公認(rèn)的對(duì)醫(yī)藥品分析方法進(jìn)行驗(yàn)證的基本原則。5.4.3藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證（中國藥典2000、2005年版附錄ⅩⅨA

）1、概述目的：證明方法的科學(xué)性和可行性， 符合相應(yīng)檢測(cè)要求要求：按規(guī)定分析項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容設(shè)計(jì)和完成實(shí)驗(yàn)過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)研究資料中

意義:規(guī)范化、科學(xué)性、通用性應(yīng)用：驗(yàn)證分析方法藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草。生產(chǎn)工藝或制劑處方變更時(shí)對(duì)原分析方法修訂。證明所采用的分析方法適合于相應(yīng)的檢測(cè)要求規(guī)定了建立或改進(jìn)方法必須按標(biāo)準(zhǔn)格式遞交報(bào)告；要求清楚地介紹建立或改進(jìn)方法的目的、必要性及其特點(diǎn)，完整地?cái)⑹龇椒?，列出所需的儀器、試劑藥品、操作步驟、注意事項(xiàng)、計(jì)算公式等；要求列出按標(biāo)準(zhǔn)程序?qū)Ψ治龇椒ㄟM(jìn)行驗(yàn)證的方法、數(shù)據(jù)和結(jié)論，以充分證實(shí)所建立分析方法的可靠性和可行性。2、需驗(yàn)證的分析項(xiàng)目

⑴鑒別試驗(yàn)；

⑵雜質(zhì)定量或限度檢查；

⑶原料或制劑中有效成分含量測(cè)定；

⑷制劑中其它成分（降解產(chǎn)物、防腐劑等）的測(cè)定；⑸溶出度、釋放度等檢查中的溶出量等的測(cè)試方法。

3、驗(yàn)證內(nèi)容準(zhǔn)確度、精密度（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、檢測(cè)限、定量限、線性、范圍和耐用性⑴準(zhǔn)確度（accuracy）準(zhǔn)確度是指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，用百分回收率表示。

測(cè)定回收率R（recovery）的具體方法可采用“回收試驗(yàn)法”和“加樣回收試驗(yàn)法”。

回收試驗(yàn)空白+已知量A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M

加樣回收試驗(yàn)已準(zhǔn)確測(cè)定藥物含量P的真實(shí)樣品+已知量A的對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）測(cè)定，測(cè)定值為M

數(shù)據(jù)要求規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備高、中、低三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次。①含量測(cè)定方法的準(zhǔn)確度

原料藥可用已知純度的對(duì)照品或樣品進(jìn)行測(cè)定，或用本法所得結(jié)果與已建立準(zhǔn)確度的另一方法測(cè)定的結(jié)果進(jìn)行比較。

制劑可用含己知量被測(cè)物的各組分混合物進(jìn)行測(cè)定，即采用在空白輔料中加入原料藥對(duì)照品的方法。如不能得到制劑的全部組分，可向制劑中加入已知量的被測(cè)物進(jìn)行測(cè)定，或與另一個(gè)已建立準(zhǔn)確度的方法比較結(jié)果。

中藥分析的準(zhǔn)確度一般用加樣回收試驗(yàn)衡量。中藥回收率一般要求在95～105%范圍內(nèi)，有些方法操作步驟繁多時(shí)，可要求在90～110%范圍內(nèi)。RSD一般在2%以內(nèi)。②雜質(zhì)定量測(cè)定的準(zhǔn)確度可向原料藥或制劑中加入已知量雜質(zhì)進(jìn)行測(cè)定。如果不能得到雜質(zhì)或降解產(chǎn)物，可用本法測(cè)定結(jié)果與另一成熟的方法進(jìn)行比較。

⑵精密度（precision）精密度是指在規(guī)定條件下，同一個(gè)均勻樣品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。用偏差（d）、標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)（變異系數(shù)，CV）表示。允許誤差

容量分析（中和法、非水滴定法、銀量法、絡(luò)合滴定法、重氮化法、氧化還原法）≤0.3%；重量法≤0.5%；氧瓶燃燒法≤0.5%；凱氏定氮法≤1%;儀器分析≤3%①重復(fù)性(repeatability):在相同條件下，由同一個(gè)分析人員測(cè)定所得結(jié)果的精密度；在規(guī)定的范圍內(nèi)，至少用9次測(cè)定結(jié)果評(píng)價(jià)，如制備三個(gè)不同濃度樣品各測(cè)三次或把被測(cè)物濃度當(dāng)作100%，至少測(cè)6次進(jìn)行評(píng)價(jià)。②中間精密度同一實(shí)驗(yàn)室，不同時(shí)間由不同分析人員用不同設(shè)備所得結(jié)果的精密度。③重現(xiàn)性(reproducibility)不同實(shí)驗(yàn)室，不同分析人員測(cè)定結(jié)果的精密度。

數(shù)據(jù)要求：需報(bào)告RD，RSD和可信限。

⑶檢測(cè)限（limitofdetection，LOD）

檢測(cè)限系指試樣在確定的實(shí)驗(yàn)條件下，被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低濃度或含量。屬限度檢驗(yàn)效能指標(biāo)，無需定量測(cè)定，只要指出高于或低于該規(guī)定濃度即可。

①非儀器分析目視法用已知濃度的被測(cè)物，試驗(yàn)出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。②信噪比法用于能顯示基線噪音的分析方法（儀器分析方法），是把已知低濃度試樣測(cè)出的信號(hào)與空白樣品測(cè)出的信號(hào)進(jìn)行比較，算出能被可靠地檢測(cè)出的最低濃度或量。一般以信噪比（S/N）3∶1或2∶1時(shí)的相應(yīng)濃度或注入儀器的量確定檢測(cè)限。

（1）空白值＝0時(shí)；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb。②將σb乘以三倍；③在工作曲線上求出3σb相對(duì)應(yīng)的濃度Xb；即為方法的檢出值；

（2）空白值不等于0；①測(cè)定背景10次以上，求出標(biāo)準(zhǔn)差σb；②將σb乘以三倍；③在工作曲線上求出3σb相對(duì)應(yīng)的濃度Xb；④將求得的對(duì)應(yīng)濃度值加上空白值即得該方法的檢出限。

⑷定量限（1imitofquantitation，LOQ）指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，結(jié)果應(yīng)具有一定準(zhǔn)確度和精密度要求。

常用信噪比法確定定量限，一般以信噪比（S/N）為10∶1時(shí)相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進(jìn)行確定，也可按1984年國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(IVPAC)規(guī)定：用儀器所測(cè)空白背景響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差（SD）的10倍為估計(jì)值，再經(jīng)試驗(yàn)確定方法的實(shí)際測(cè)定下限。

儀器分析：通過測(cè)定一組空的樣品的背景信號(hào)后計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)差S。以1OS來估算定量限度。（以定量限度制備的樣品來驗(yàn)證）

非儀器分析：通過分析己知被測(cè)物濃度的樣品并確定一個(gè)樣品中被測(cè)物可被準(zhǔn)確和精密測(cè)定出的最低濃度（量）。

注意問題檢測(cè)限、定量限和靈敏度的區(qū)別消除空白的局限性檢測(cè)限、定量限和靈敏度的區(qū)別

檢測(cè)限（detectionlimit）系指試樣中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量；定量限（quantitationlimit）系指樣品中被測(cè)物能被定量測(cè)定的最低量，其測(cè)定結(jié)果應(yīng)具定量分析方法應(yīng)達(dá)到的準(zhǔn)確度和精密度。靈敏度(sensitivity)指的是分析信號(hào)隨組分含量變化的大小。一個(gè)分析方法的靈敏度常用校正曲線的斜率表示。校正曲線的斜率越大，單位濃度信號(hào)改變值越大，則方法靈敏度越高。嚴(yán)格來說，方法的靈敏度還和實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的分布有關(guān)，若實(shí)驗(yàn)點(diǎn)和校準(zhǔn)點(diǎn)的誤差即殘差的標(biāo)準(zhǔn)偏差為SE，則可按斜率／SE計(jì)算靈敏度。這里應(yīng)注意靈敏度并不表示該方法最低檢測(cè)的量。離子選擇性電極法：

靈敏度和測(cè)定離子電荷有關(guān)；

檢測(cè)限則根據(jù)電極響應(yīng)原理和響應(yīng)膜的溶度積有關(guān)如電極法測(cè)定Ｃｌ-，反映靈敏度的響應(yīng)斜率為５８ｍＶ／ｐＣｌ，檢測(cè)限約為２ｐｐｍＣｌ；而測(cè)定Ｃｄ＋２的響應(yīng)斜率為２９ｍＶ／ｐＣｄ，檢測(cè)限約為0.005ｐｐｍ。若Ｃｌ-和Ｃｄ2+的校準(zhǔn)曲線殘差的標(biāo)準(zhǔn)偏差基本相同，測(cè)定Ｃｌ-的靈敏度比測(cè)定Ｃｄ2+要高一倍，但檢測(cè)限要比測(cè)Ｃｄ2+差得多。

消除空白的局限性

分析空白往往對(duì)痕量分析的準(zhǔn)確度、精密度和檢測(cè)下限起著決定性的作用。

分析空白廣義上實(shí)際包括樣品的玷污（正空白）、樣品的損失（負(fù)空白）和儀器噪音。在痕量和超痕量分析中，把樣品的玷污而引起的正空白稱為分析空白。分析空白對(duì)痕量分析結(jié)果的準(zhǔn)確度起著決定性的作用，其影響程度和被測(cè)組分的含量水平直接有關(guān)。10±5ng空白值對(duì)測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確度的影響若為常規(guī)分析，應(yīng)該預(yù)先建立起分析空白的控制圖，扣除控制圖中的空白統(tǒng)計(jì)平均值；若未能建立控制圖，也應(yīng)該扣除空白值，空白值應(yīng)取對(duì)多個(gè)空白樣本測(cè)試的空白平均值。

⑸專屬性（specificity）選擇性（selectivity）的量度

指有其他成分（雜質(zhì)、降解物、輔料等）可能存在情況下采用的方法能準(zhǔn)確測(cè)定出被測(cè)物的特性，能反映該方法在有共存物時(shí)對(duì)供試物準(zhǔn)確而專屬的測(cè)定能力，是指該法用于復(fù)雜樣品分析時(shí)是否受到相互干擾程度的度量。

①鑒別反應(yīng)

能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)別，不含被分析的樣品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均應(yīng)呈負(fù)反應(yīng)。

問題:比較以下鑒別方法的專屬性

官能團(tuán)化學(xué)鑒別;

高效液相色譜保留;

薄層液相色譜比移值;

紫外分光光度法;

紅外分光光度法

②含量測(cè)定和雜質(zhì)測(cè)定

加有雜質(zhì)、降解產(chǎn)物、有關(guān)化學(xué)物質(zhì)或安慰劑成分的樣品。

破壞性試驗(yàn)

粗品

所獲分析結(jié)果與未加前述成分之樣品的測(cè)試結(jié)果進(jìn)行比較，兩組測(cè)試結(jié)果的差別即反映方法的專屬性。

色譜法和其他方法，應(yīng)附代表性圖譜，亦說明專屬性。圖中應(yīng)標(biāo)明各組份的位置，色譜法中的分離度應(yīng)符合要求

⑹線性（Linearity）

在設(shè)計(jì)的范圍內(nèi)，測(cè)試結(jié)果與試樣中被測(cè)物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。

線性通常用最小二乘法處理數(shù)據(jù)求得回歸曲線的斜率來表示。數(shù)據(jù)要求：至少需要5個(gè)濃度考察線性，需提供相關(guān)系數(shù)，列出回歸方程和線性圖。

一般|γ|>0.99，可認(rèn)為線性關(guān)系可符合常規(guī)分析要求。亦可由根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)擬合的方程y=axn+b中n的大小來確定；有文獻(xiàn)報(bào)道應(yīng)用色譜定量方法時(shí)0.9<n<1.1可認(rèn)為線性符合要求。⑺范圍（Range）：指達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線性的條件下，測(cè)試方法適用的高、低限濃度或量的區(qū)間。范圍的確定可因測(cè)定項(xiàng)目不同而有不同要求：含量測(cè)定和溶出度范圍為80%-120%；含量均勻度范圍為70%-130%；雜質(zhì)測(cè)定應(yīng)為被測(cè)雜質(zhì)限度的50%-120%.圖5-6線性范圍的定義⑻耐用性穩(wěn)健性（robustness）和耐用性(ruggedness）一個(gè)好的分析方法應(yīng)該不受環(huán)境等因素的變更而改變結(jié)果，即對(duì)各種外界因素不靈敏，在各種條件下，如在不同的實(shí)驗(yàn)室、分析者、儀器型號(hào)、試劑批號(hào)、時(shí)間、溫度等條件下，都應(yīng)得到一致的結(jié)果。如果對(duì)各種條件過于靈敏，在測(cè)試過程中就要嚴(yán)格控制這些條件，還提高了測(cè)試成本。這種考察試驗(yàn)可包括兩方面的內(nèi)容:一是考察應(yīng)用方法條件本身重復(fù)實(shí)驗(yàn)對(duì)結(jié)果的影響，二是鑒別必須仔細(xì)控制的實(shí)驗(yàn)條件和環(huán)境條件。例如，某高效液相色譜方法要求流動(dòng)相為ｐＨ３緩沖液－甲醇（４：６），則建立方法時(shí)除了用該條件反復(fù)測(cè)試進(jìn)行方差分析考察方法的精密度外，還可用析因試驗(yàn)考察緩沖液ｐＨ２.９、３.１，甲醇５９、６１％等條件稍微變化下對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響，計(jì)算結(jié)果的統(tǒng)計(jì)誤差，考察ｐＨ值和甲醇％改變對(duì)結(jié)果的影響。對(duì)分析方法的驗(yàn)證包括了穩(wěn)健性和耐用性試驗(yàn)。穩(wěn)健性（robustness）系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度。一般屬于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)方法研發(fā)和驗(yàn)證環(huán)節(jié).例如，研究測(cè)定條件的改變包括流動(dòng)相的組成、流動(dòng)相的pH、濃度和色譜柱等的變化對(duì)結(jié)果的影響。經(jīng)常要通過系統(tǒng)的多因素兩水平實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如Plackett-Burman設(shè)計(jì)，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的優(yōu)化指標(biāo)予以考察。為提高效率，經(jīng)常采用不完全因子設(shè)計(jì)，對(duì)7因子設(shè)計(jì)需要8個(gè)實(shí)驗(yàn)，11因子設(shè)計(jì)需要12個(gè)實(shí)驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)因子中包含分析者，儀器及實(shí)驗(yàn)室，這種穩(wěn)健試驗(yàn)也就是通常所說的耐用性試驗(yàn)。耐用性(ruggedness）廣義來說是指同一樣品分析結(jié)果的再現(xiàn)性。耐用性的含義不僅要求方法的穩(wěn)定，而且包含了重復(fù)性，即當(dāng)方法用于不同的分析者，實(shí)驗(yàn)室以及儀器時(shí)所產(chǎn)生相近結(jié)果的能力。耐用性測(cè)定要在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)外分別進(jìn)行。經(jīng)常要求一個(gè)分析方法被8個(gè)或更多的實(shí)驗(yàn)室用于分析相同的樣品。耐用性試驗(yàn)不僅僅是考察儀器系統(tǒng)的影響，而且還有樣品處理，樣品溶液制備和流動(dòng)相配制等等多種影響因素，實(shí)驗(yàn)結(jié)果要應(yīng)用統(tǒng)計(jì)分析予以全面評(píng)估，能夠更加全面反映分析方法在不同實(shí)驗(yàn)條件下性能的穩(wěn)定。開始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。如果測(cè)試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。典型的變動(dòng)因素有：被測(cè)溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。液相色譜法中典型的變動(dòng)因素有：流動(dòng)相的組成和pH值，不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱，柱溫，流速等。氣相色譜法變動(dòng)因素有：不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體、柱溫，進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。4、應(yīng)用范圍4、應(yīng)用范圍⑴鑒別試驗(yàn)除專屬性、耐用性外，其它都不要求。⑵

雜質(zhì)的限量檢查除專屬性、檢測(cè)限、耐用性外，其它都不要求。雜質(zhì)的含量測(cè)定除檢測(cè)限外，其它都要求。⑶含量測(cè)定及溶出量測(cè)定除檢測(cè)限、定量限外，其它都要求。5、分析方法驗(yàn)證的具體要求⑴容量分析法(即滴定分析法)用原料藥精制品(含量>99.5％)或?qū)φ掌房疾旆椒ǖ木芏?，相?duì)標(biāo)準(zhǔn)差一般應(yīng)不大于0.2％；進(jìn)行回收率試驗(yàn)，回收率一般在99.7～100.3％之間。

⑵UV法：用適當(dāng)濃度的精制品進(jìn)行測(cè)定，其RSD一般不大于1％。制劑的測(cè)定，回收率一般應(yīng)在98％～102％之間。

線性：吸光度A一般在0.2～0.7，濃度點(diǎn)n＝5。用濃度c對(duì)A作線性回歸處理，得一直線方程，r應(yīng)達(dá)到0.9999(n＝5)，方程的截距應(yīng)近于零。⑶HPLC法：要求RSD<2％，回收率98％～102％之間。線性范圍：用精制品配制一系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，濃度點(diǎn)n應(yīng)為5～7，用濃度c對(duì)峰高h(yuǎn)或被測(cè)物的響應(yīng)值之比進(jìn)行回歸處理，建立回歸方程，r應(yīng)大于0.999，截距應(yīng)趨于零。5.4.4分析方法驗(yàn)證的統(tǒng)計(jì)分析

1.一元線性回歸分析的驗(yàn)證對(duì)線性的評(píng)價(jià)(置信區(qū)間的計(jì)算)檢測(cè)限的計(jì)算對(duì)線性的評(píng)價(jià)用在定量范圍內(nèi)測(cè)得的工作曲線斜率的方差比較合理。根據(jù)n個(gè)實(shí)驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可分別計(jì)算殘差的標(biāo)準(zhǔn)差Sy/x、斜率的標(biāo)準(zhǔn)差Sb和截距的標(biāo)準(zhǔn)差Sa。增加重復(fù)測(cè)定次數(shù)m和實(shí)驗(yàn)點(diǎn)數(shù)n，都能減小置信區(qū)間，提高測(cè)試準(zhǔn)確度的可靠性。例5-4用熒光分光光度法測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)熒光素水溶液的熒光強(qiáng)度數(shù)據(jù)如下：

c(μg／μ1)024681012熒光強(qiáng)度2.15.09.012.617.321.024.7(1)計(jì)算一元線性回歸方程，并計(jì)算截距和斜率的置信區(qū)間。(2)若測(cè)得3份樣品液熒光強(qiáng)度分別為2.9，13.5和23.O，試計(jì)算其含量和置信區(qū)間。(3)計(jì)算用本法測(cè)試的檢測(cè)限。2．分析方法的比較

在考察建立方法的準(zhǔn)確度時(shí)，若能找到已有的標(biāo)準(zhǔn)方法單未獲得標(biāo)準(zhǔn)樣品。則可按已確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法平行測(cè)試作為標(biāo)準(zhǔn)值來對(duì)照檢查被檢驗(yàn)的方法是否存在系統(tǒng)誤差，并進(jìn)行比較。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)作圖法檢驗(yàn)3.兩條回歸直線的比較在例行分析中應(yīng)用比色法測(cè)試經(jīng)常需要對(duì)標(biāo)準(zhǔn)曲線是否需要校正進(jìn)行檢查，對(duì)不同來源的標(biāo)準(zhǔn)溶液測(cè)得的工作曲線是否一致，有時(shí)也需進(jìn)行比較。在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)加入法進(jìn)行回收率試驗(yàn)時(shí)要比較兩種回歸直線。所謂回歸直線的比較，就是檢驗(yàn)回歸直線的兩個(gè)參數(shù)－斜率和截距是否一致。

4.標(biāo)準(zhǔn)加入法和基體效應(yīng)

一般的校正曲線在背景干擾可以消除、測(cè)試信號(hào)不隨其它組分濃度改變時(shí)才可使用。當(dāng)一個(gè)分析方法應(yīng)用于不同樣品時(shí)，對(duì)于不同的測(cè)試對(duì)象常常需要考慮基體的影響?；w對(duì)待測(cè)組分的影響稱為基體效應(yīng)，基體效應(yīng)的大小對(duì)于選擇合適的分析方法有很大的影響。例5-5現(xiàn)欲測(cè)試未知溶液中的銅氨絡(luò)離子濃度，把未知樣品分成5份，分別加入不同量的銅氨絡(luò)離子，其濃度c和測(cè)得的吸收度結(jié)果如下：

c(mmol／L)O.03.06.09.O12.0A0.330.450.6lO.74O.85

【解】繪制校正曲線如圖5-8?；貧w線外推至x軸和原點(diǎn)間的距離，即在x軸上的截距表示原始樣品中的銅氨離子濃度，-O.007表示需要加入7mmol／L濃度的銅氨絡(luò)離子才能使吸收值的讀數(shù)為零；如果不用圖解法也可以用公式計(jì)算原始樣品中的濃度c：c=a／b(5-29)這里a是回歸線的截距，b是回歸線的斜率。本例中回歸線方程為y=O.3300+0.04433x，則c=O.3300／O.04433=7.444mmol／L,與外推圖解法的結(jié)果一致，且精密度較高。一般用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)測(cè)試的校正曲線僅能在基體效應(yīng)可以忽略時(shí)才能使用。如果基體效應(yīng)影響測(cè)定結(jié)果，但是影響不是很大時(shí)，可以用標(biāo)準(zhǔn)加入法來消除存在的基體效應(yīng)。

在實(shí)際分析測(cè)試中，有時(shí)沒有和基體匹配的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，此時(shí)如用純物質(zhì)配制的標(biāo)準(zhǔn)溶液繪圖制校正曲線，而待測(cè)溶液測(cè)試時(shí)其中的基質(zhì)將會(huì)引起較大的誤差。如顯影廢液中的含銀量，使用硝酸銀標(biāo)準(zhǔn)溶液繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行計(jì)算將可能有較大的誤差。常用的解決方法是在顯影廢液中加入不同濃度已知量的銀鹽，作為標(biāo)準(zhǔn)系列繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。這種方法稱為標(biāo)準(zhǔn)加入法。!雜質(zhì)是其中的一個(gè)關(guān)鍵因素！究竟有哪些因素在影響藥品的質(zhì)量？雜質(zhì)是影響藥品質(zhì)量的重要因素中國藥典VS美國藥典中國應(yīng)加強(qiáng)對(duì)制劑的質(zhì)量控制!中國藥典(2005版)《藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則》？國際人用注冊(cè)藥品協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）Q3A、Q3B、Q3C雜質(zhì)分析的指導(dǎo)原則雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則.pdf5.4.5附錄ⅩⅨF藥品雜質(zhì)分析指導(dǎo)原則

藥品的特殊雜質(zhì)（即有關(guān)物質(zhì)）系指某一藥品中獨(dú)特存在的雜質(zhì)，一般為在制備或貯存中根據(jù)其方法或其性質(zhì)可能產(chǎn)生的某一雜質(zhì)。這些雜質(zhì)的檢查方法列入各藥品的檢查項(xiàng)下。常用的特殊雜質(zhì)檢查方法除化學(xué)方法外包括各種儀器方法，如色譜法及分光光度法。近年來高效液相色譜法被越來越多地在特殊雜質(zhì)的檢查項(xiàng)目中予以使用。有關(guān)物質(zhì)檢查提高純度保證安全有效的重要指標(biāo)有關(guān)物質(zhì)分為

一般物質(zhì)和特殊雜質(zhì)產(chǎn)生原因：全過程

檢測(cè)方法：專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重復(fù)性好；首選色譜法，更多使用聯(lián)用技術(shù)6.新藥報(bào)批中最容易出現(xiàn)的問題回收率試驗(yàn)不符合要求；不做中間精密度試驗(yàn)；檢測(cè)限計(jì)算錯(cuò)誤；雜質(zhì)測(cè)定用主成分研究。1．雜質(zhì)的分類及其名稱按化學(xué)類別和特性，雜質(zhì)可分為：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)。按其來源，雜質(zhì)可分為：有關(guān)物質(zhì)（包括化學(xué)反應(yīng)的前體、中間體、副產(chǎn)物和降解產(chǎn)物等）、其他雜質(zhì)和外來物質(zhì)等。按結(jié)構(gòu)關(guān)系，雜質(zhì)又可分為：其他甾體、其他生物堿、幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和聚合物等。按其毒性，雜質(zhì)又可分為毒性雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。普通雜質(zhì)即為在存在量下無顯著不良生物作用的雜質(zhì)，而毒性雜質(zhì)為具強(qiáng)烈不良生物作用的雜質(zhì)。如磷酸可待因中的“嗎啡”，氯貝丁酯中的“對(duì)氯酚”，鹽酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，鹽酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋白酶中的“糜蛋白酶”等。如果該雜質(zhì)的化學(xué)名太長(zhǎng)，又無通用的簡(jiǎn)稱，可參考螺內(nèi)酯項(xiàng)下的“巰基化合物”、腎上腺素中的“酮體”、鹽酸地芬尼多中的“烯化合物”等，選用相宜的項(xiàng)目名稱。在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中應(yīng)寫明已明確雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式。(1)檢查對(duì)象明確為某一物質(zhì)時(shí)，就以該雜質(zhì)的化學(xué)名作為名稱，（2）檢查對(duì)象不能明確為某一單一物質(zhì)而又僅知為某一類物質(zhì)時(shí)，則其名稱可采用“其他甾體”、“其他生物堿”、“其他氨基酸”、“還原糖”、“脂肪酸”、“芳香第一胺”、“含氯化合物”、“有機(jī)溶劑殘留量”或“有關(guān)物質(zhì)”等。（3）未知雜質(zhì)，僅根據(jù)檢測(cè)方法選用項(xiàng)目名稱，如“雜質(zhì)吸收度”“易氧化物”、“易炭化物”、“不揮發(fā)物”、“揮發(fā)性雜質(zhì)”等。新原料藥和新制劑中的雜質(zhì)，應(yīng)按國家有關(guān)新藥申報(bào)要求進(jìn)行研究，也可參考ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)）的文本Q3A（新原料藥中的雜質(zhì)）和Q3B（新制劑中的雜質(zhì)）進(jìn)行研究，并對(duì)雜質(zhì)和降解產(chǎn)物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。新藥研制部門對(duì)在合成、純化和貯存中實(shí)際存在的雜質(zhì)和潛在的雜質(zhì)，應(yīng)采用有效的分離分析方法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于表觀含量在0.1%及其以上的雜質(zhì)以及表觀含量在0.1%以下的具強(qiáng)烈生物作用的雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)，予以定性或確證其結(jié)構(gòu)。2．質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的確定

對(duì)在穩(wěn)定性試驗(yàn)中出現(xiàn)的降解產(chǎn)物，也應(yīng)按上述要求進(jìn)行研究。新藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目應(yīng)包括經(jīng)研究和穩(wěn)定性考察檢出的，并在批量生產(chǎn)中出現(xiàn)的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，并包括相應(yīng)的限度。除降解產(chǎn)物和毒性雜質(zhì)外，在原料中已控制的雜質(zhì)，在制劑中一般不再控制。原料藥和制劑中的無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)其生產(chǎn)工藝、起始原料情況確定檢查項(xiàng)目，但對(duì)于毒性無機(jī)雜質(zhì)，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其檢查項(xiàng)。在仿制藥品的研制和生產(chǎn)中，如發(fā)現(xiàn)其雜質(zhì)模式與其原始開發(fā)藥品不同或與已有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不同，需增加新的雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的，應(yīng)按上述方法進(jìn)行研究，申報(bào)新的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或?qū)υ|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂，并報(bào)有關(guān)藥品監(jiān)督管理部門審批。共存的異構(gòu)體和抗生素多組分一般不作為雜質(zhì)檢查項(xiàng)目，作為共存物質(zhì)，必要時(shí)，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其比例，以保證生產(chǎn)用的原料藥與申報(bào)注冊(cè)時(shí)的一致性。但當(dāng)共存物質(zhì)為毒性雜質(zhì)時(shí)，該物質(zhì)就不再認(rèn)為是共存物質(zhì)。單一對(duì)映體藥物，其可能共存的其他對(duì)映體應(yīng)作為雜質(zhì)檢查。消旋體藥物，當(dāng)已有其單一對(duì)映體藥物的法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)在該消旋體藥物的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)旋光度檢查項(xiàng)目。3．雜質(zhì)檢查分析方法和雜質(zhì)的限度

雜質(zhì)檢查分析方法應(yīng)專屬、靈敏。雜質(zhì)檢查應(yīng)盡量采用現(xiàn)代分離分析手段，主成分與雜質(zhì)和降解產(chǎn)物均能分開，其檢測(cè)限應(yīng)滿足限度檢查的要求，對(duì)于需作定量檢查的雜質(zhì)，方法的定量限應(yīng)滿足相應(yīng)的要求。雜質(zhì)檢查分析方法的建立應(yīng)按本藥典的要求作方法驗(yàn)證。在研究時(shí)，應(yīng)采用幾種不同的分離分析方法或不同測(cè)試條件以便比對(duì)結(jié)果，選擇較佳的方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查方法。雜質(zhì)檢查分析方法的建立，應(yīng)考慮普遍適用性，所用的儀器和試材應(yīng)容易獲得。對(duì)于特殊試材，應(yīng)在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中寫明。在雜質(zhì)分析的研究階段，可用可能存在的雜質(zhì)、強(qiáng)制降解產(chǎn)物，分別或加入主成分中，配制供試溶液進(jìn)行色譜分析，調(diào)整色譜條件，建立適用性要求，保證方法專屬、靈敏。新藥研究中的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，或在非新藥中發(fā)現(xiàn)的新雜質(zhì)和新降解產(chǎn)物，應(yīng)進(jìn)行分離純化制備或合成制備，以供進(jìn)行安全性和質(zhì)量研究。對(duì)確實(shí)無法獲得的雜質(zhì)和降解產(chǎn)物，研制部門應(yīng)在申報(bào)資料和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)起草說明中寫明理由。在用現(xiàn)代色譜技術(shù)對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行分離分析的情況下，對(duì)已知雜質(zhì)和毒性雜質(zhì)，應(yīng)使用雜質(zhì)對(duì)照品進(jìn)行定位，如無法獲得該對(duì)照品時(shí)，可用相對(duì)保留值進(jìn)行定位。應(yīng)使用多波長(zhǎng)檢測(cè)器研究雜質(zhì)在不同波長(zhǎng)下的檢測(cè)情況，并求得在確定的一個(gè)波長(zhǎng)下，已知雜質(zhì)，特別是毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子。已知雜質(zhì)或毒性雜質(zhì)對(duì)主成分的相對(duì)響應(yīng)因子在0.9～1.1范圍內(nèi)時(shí)，可以用主成分的自身對(duì)照法計(jì)算含量，超出0.9～1.1范圍時(shí)，宜用對(duì)照品對(duì)照法計(jì)算含量。也可用經(jīng)驗(yàn)證的相對(duì)響應(yīng)因子進(jìn)行校正后計(jì)算。未知雜質(zhì)的定量可用主成分自身對(duì)照品法進(jìn)行計(jì)算。雜質(zhì)定量計(jì)算方法應(yīng)明確規(guī)定在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。一般，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)有單個(gè)雜質(zhì)限量和總雜質(zhì)限量的規(guī)定。在用薄層色譜分析雜質(zhì)時(shí)，可采用雜質(zhì)對(duì)照品或主成分的梯度濃度溶液比對(duì)，雜質(zhì)斑點(diǎn)進(jìn)行半定量評(píng)估，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定雜質(zhì)的個(gè)數(shù)及其限度。雜質(zhì)斑點(diǎn)進(jìn)行半定量評(píng)估，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)規(guī)定雜質(zhì)的個(gè)數(shù)及其限度。由于色譜法雜質(zhì)限度檢查受色譜參數(shù)設(shè)置值的影響較大，有關(guān)操作注意事項(xiàng)應(yīng)在起草說明中寫明，必要時(shí)，可在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中予以規(guī)定。雜質(zhì)限度的制訂應(yīng)考慮如下因素：雜質(zhì)