遺傳因素與藥物作用2013

遺傳因素與藥物作用geneticfactorsanddrugaction第一節(jié)概述三環(huán)類抗抑郁藥 20-50受體阻斷藥 15-35血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥 10-305-HT再攝取抑制藥（SSRI） 10-255-HT受體激動藥 20-453羥-3甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥 10-30干擾素 30-70抗癌藥 20-70

無效率（%）藥物藥物反應個體差異在臨床極為普遍藥物反應個體差異年齡老年、兒童、新生兒體重

性別身高基因型環(huán)境因素食物/吸煙/合并用藥

合并疾病疾病過程

藥物反應個體差異的主要原因是遺傳變異種族差異個體差異

我國，藥物劑量基本上是根據(jù)國外劑量標準使用，由于個體差異和種族差異(基因序列不同)的原因常常導致相當比例的病人藥物療效差。在日本發(fā)生的Arava（愛若華，來氟米特）事件。法國安萬特(Arentis)公司生產(chǎn)的治療風濕性關節(jié)炎新藥Arava（愛若華）。1998年被美國FDA批準在美國上市。2003年在日本上市4個月，應用該藥3412名患者，先后有5人死于間質(zhì)性肺炎，還有11名患上了間質(zhì)性肺炎不得不接受治療。原因是藥物劑量存在著種族差異，我國減半量應用上萬例患者，無1例發(fā)生間質(zhì)性肺炎。藥物靶點藥物代謝動力學藥物效應動力學藥物效應和毒性差異基因組基因多態(tài)性藥物轉(zhuǎn)運體藥物代謝酶基因遺傳藥理學–PHARMACOGENETICS

研究遺傳因素在藥物反應個體變異中的作用。編碼藥物作用靶點（受體）、藥物轉(zhuǎn)運體和藥物代謝酶的基因個體變異引起的藥物反應異常的學科。藥物基因組學–PHARMACOGENOMICS決定藥物行為和敏感性的全基因譜。比遺傳藥理學研究的范圍要廣

。人類基因組計劃促進了遺傳藥理學的發(fā)展

1990年10月美國正式啟動人類基因組計劃(HumanGenomeProject，HGP)大多數(shù)藥物代謝酶系統(tǒng)的特征是基因和基因產(chǎn)物的多重性CYP450超家族由13個家族和許多亞家族組成人類基因組計劃將最終提供所有P450序列、解釋基因的復雜性相關概念

DNA:是細胞核染色體上遺傳的主要物質(zhì)基礎，是攜帶遺傳基因，傳遞遺傳信息最基本的物質(zhì)。染色體:是細胞內(nèi)具有遺傳性質(zhì)的物體，易被堿性染料染成深色，所以叫染色體（染色質(zhì))?；?儲有遺傳信息的DNA片段稱為基因。等位基因:位于同源染色體的相對應位置，控制一個單位性狀的基因。復等位基因：對群體而言，同一位點上存在三個以上基因則稱為復等位基因基因多態(tài)性:在正常人群中，由于同一基因位點上多個不同等位基因作用而出現(xiàn)兩種或兩種以上遺傳決定的基因型，如果每種基因型的發(fā)生頻率超過1%

。單核苷酸多態(tài)性:在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。表型:個體在一定環(huán)境條件下表現(xiàn)的性狀。基因型:形成表型這種性狀有關的遺傳結(jié)構。

常染色體顯性遺傳:變異基因是顯性基因，純合子、雜合子都表現(xiàn)出相應的性狀。常染色體隱性遺傳:變異基因為隱性基因，只有純合子表現(xiàn)出相應的性狀，雜合子則不表現(xiàn)。X連鎖顯性遺傳:X染色體所攜帶的顯性基因遺傳X連鎖隱性遺傳：位于X染色體的隱性基因遺傳Y連鎖遺傳：位于Y染色體的基因遺傳單基因遺傳：某種性狀的遺傳主要受一對等位基因的控制多基因遺傳：性狀的表達受許多基因控制，每一個基因?qū)Ρ硇偷男己苄??；蝾l率：是指給定群體中某一基因的數(shù)量。經(jīng)典意義上的基因頻率是指群體中某一基因座上突變基因的頻率。基因頻率計算：Hardy-Weinberg遺傳平衡定律，公式：P2+2pq+q2=1,p+q=1p2相當于基因型AA的頻率，2pq相當于雜合子Aa的頻率，q2相當于純合子aa的頻率。

遺傳藥理學的研究模式順式研究模式：臨床觀察-----藥效藥代-----基因反式研究模式：基因-----藥效藥代-----臨床雙向研究模式：順式和反式同時進行遺傳藥理學的研究方法（一）傳統(tǒng)研究方法（遺傳學方法)雙生子法(twinmethod)

單卵雙生(monozygotictwin,MZ)

二卵雙生(dizygotic

twin,DZ)雙生子研究同卵雙生子(monozygotictwin,MZ)具有相同的基因組，差異由母體宮內(nèi)或出生后的環(huán)境因素所致，該差異可作為環(huán)境對表型變異影響的量度異卵雙生子(dizygotictwin,DZ)遺傳特征不盡相同，但因有相同的出生順序，出生時母親的年齡相同，在環(huán)境方面比非雙生子有更多的相似性，為評價基因的影響程度提供了量度18應用雙生子研究三環(huán)類抗抑郁藥去甲替林的血藥濃度表明，同卵雙生子間的藥物濃度相差極微，而異卵雙生子之間的血藥濃度可相差甚大。同樣，安替比林和雙香豆素的血漿半衰期在同卵雙生子之間相差甚微，而異卵雙生子之間可相差數(shù)倍。

雙生子安替比林半衰期與合子特性的關系

共同生活分開生活合子特性安替比林t1/2合子特性安替比林t1/2

MZ13.313.8MZ9.69.0MZ11.911.2MZ13.513.8MZ11.510.8MZ14.712.4MZ11.311.2MZ11.012.3MZ9.211.2DZ10.511.1MZ13.511.2DZ15.713.5DZ9.717.1DZ14.712.2DZ9.18.3DZ13.314.3DZ11.011.3DZ13.310.6DZ14.416.7DZ9.014.2MZ間幾乎沒有藥代動力學的差異，而在DZ間差異卻顯著，表明遺傳因素是代謝個體差異的主要決定因素。系譜研究經(jīng)雙生子法研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素可能在表型變異中起重要作用后，可進行系譜研究查明遺傳方式。頻數(shù)分布曲線

頻數(shù)分布曲線是藥理學研究多態(tài)分布的常用方法。（1）多基因遺傳變異用連續(xù)單態(tài)分布曲線（正態(tài)分布曲線）（2）單基因遺傳變異用不連續(xù)多態(tài)分布曲線（二態(tài)或三態(tài)分布）要求：（1）確定表型的方法精確性和敏感性高（2）受試者例數(shù)足夠大（二）現(xiàn)代研究方法（分子生物學）Southern印跡雜交是常用的核酸分子雜交技術。（1）印跡將待測DNA分子轉(zhuǎn)移并結(jié)合到一定的固相支持物（硝酸纖維素膜或尼龍膜）上。（2）雜交與相對應結(jié)構的已標記的探針進行雜交反應，用放射性自顯影來鑒定待測DNA分子。主要用于基因組DNA的定性和定量分析、克隆基因的酶切圖譜分析、基因突變分析及限制性片段長度多態(tài)性(RFLP)等。限制性片段長度多態(tài)性

(restrictionfragmentlengthpolymorphism,RFLP)

利用限制性內(nèi)切酶能識別DNA分子的特異序列，并在特定序列處切開DNA分子，即產(chǎn)生限制性片段的特性。由于不同個體的等位基因之間堿基的替換、重排、缺失等變化導致限制內(nèi)切酶識別和酶切發(fā)生改變從而造成基因型間限制性片段長度的差異。

等位基因特異性擴增（allelespecificamplication,ASA)

一對引物之一的3，端設計一個堿基與突變堿基配對，這樣經(jīng)過PCR擴增時，正常DNA不能擴增，而擴增突變的DNA,將正常和突變DNA分開。單鏈構象多態(tài)性分析（SingleStrandComformationPolymorphism,

SSCP）是一種簡便快速的檢測DNA突變的技術。單鏈DNA分子具有空間結(jié)構，即構象。由于這種空間構象與分子內(nèi)堿基順序密切相關。因此相同長度的單鏈DNA分子可因其堿基順序的不同，甚至單個堿基的不同而形成不同的構象，這種現(xiàn)象叫做單鏈構象多態(tài)性。不同構象的DNA在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的泳動速率不同，形成的帶型則不同，故能反映出單鏈DNA片段的多態(tài)性。

變性梯度凝膠電泳（denaturinggradientgelelectrophoresis,DGGE）根據(jù)DNA片段的熔解性質(zhì)，利用梯度變性膠來分離DNA片段。當一雙鏈DNA片段通過一變性劑濃度呈梯度增加的凝膠時，一旦DNA移動到某一點，達到該DNA變性濃度位置時，DNA雙鏈開始分開，從而降低了DNA的遷移速率。由于不同的DNA片段的變性條件產(chǎn)生差異，在凝膠上形成不同的條帶，達到分離的效果。一種分離相似大小DNA片段的電泳方法。

直接測序法（directsequencing,DS)

應用各種突變檢測技術檢測到的基因突變，最后都需用序列分析才能確定突變類型及突變位置，其效率可以達到100％。第二節(jié)藥物代謝酶的基因多態(tài)性藥物代謝酶

(drugmetabolismenzyme)

藥物的生物轉(zhuǎn)化

Ⅰ相代謝反應

Ⅱ相代謝反應藥物代謝酶

細胞色素P450酶；N-乙酰基轉(zhuǎn)移酶；N-

甲基轉(zhuǎn)移酶等一.細胞色素P450酶系基因多態(tài)性CYP450分子構象細胞色素P450酶系(cytochromep450,CYP450)基因超家族編碼的酶蛋白酶蛋白結(jié)構與血紅蛋白相似以Fe2+為中心的血紅素血紅素與CO結(jié)合后在450nm有最大吸收31細胞色素P450酶系共同特征：*均含一個非共價結(jié)合的血紅素*是一群結(jié)合在細胞內(nèi)膜的內(nèi)膜蛋白*氧化底物需求氧分子、NADPH

CYP450超家族分為家族、亞家族和酶個體3級酶蛋白一級結(jié)構中氨基酸順序的同源程度<40%者歸入不同家族，用阿拉伯數(shù)字表示，如CYP1~CYP4將同源性>55%者劃入同一亞家族，用大寫英文字母表示，如CYP1A根據(jù)同一亞家族各個酶被鑒定的先后順序再用阿拉伯數(shù)字編序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示變異型，如CYP1A1*233細胞色素P450酶系命名：

CYP1A1酶系家族

亞家族

酶個體

基因：CYP1A1人體P450家族及其亞族家族亞族分子種類CYP11A1A11A2

CYP22A2A1

2B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1在藥物代謝中起重要作用的CYPCYP3A4亞族，參與全部藥物的50%代謝CYP2D6約為30%CYP2C9約占10%CYP1A2約占4%CYP2A6和CYP2C19分別占2%細胞色素P450酶特點：選擇性低變異性大被誘導或抑制人類許多藥物代謝CYP450s酶具有遺傳變異,大量研究表明：CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遺傳多態(tài)性。CYP450超家族中各酶的基因多態(tài)性CYPs1A12A62B62C82C92C192D62E13A占肝CYP總量的%13-154<1-1551.5-2.5728-40在藥物代謝中所占%5--19-2020-25145-60導致慢代謝的重要突變---*2,*3,*4*2,*3,*2,*3,*4,*5*3,*4,*5,*10,*17--中國(黃種)人（PM）----<1%5-20%1-2%--白人(PM)----<1%2-6%5-10%--黑人（PM）----<1%2-7%0-19%--導致極快代謝的突變------*2N(N=2,3,4,5,13)--中國(黃種)人（UM）------1%--白人(UM)------1-7%--黑人（UM）(埃塞俄比亞)------20-29%--CYP2D6代謝的臨床常用藥物:抗心律失常藥β受體阻斷藥抗高血壓藥三環(huán)抗抑郁藥CYP2D6超快代謝者（UM)強代謝者（EM)中間代謝者（IM)弱代謝者（PM)Fuxetal.,CPT20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprololplasmacon.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose[mg]1001001007874

濃度相差：60倍美托洛爾血漿藥物濃度與CYP2D6基因多態(tài)性的關系1產(chǎn)婦，因外陰切開術止痛而給予可待因60mg/q12h，產(chǎn)后10天喂養(yǎng)不佳改用母乳泵喂養(yǎng)，出生后第12天嬰兒皮膚呈灰色，呼吸困難，于第13天死亡。監(jiān)測血濃度嗎啡為70ng/ml，而第10天時母親的嗎啡血濃度為87ng/ml。經(jīng)基因酶譜檢查，該產(chǎn)婦也是CYP2D6基因多態(tài)性的UM者。一般正常母親口服可待因60mg/q6h，多次服用后嗎啡血濃度為1.9～20.5ng/ml，新生兒為0～2.2ng/ml。曾經(jīng)已有多次報告和試驗證實，UM者與EM者服用同等劑量可待因后，血清嗎啡濃度至少增加50%，嚴重中毒者可致死，41迄今已發(fā)現(xiàn)CYP2D6有50多處突變和70多個等位基因。其中許多可導致慢代謝表型的出現(xiàn)。白種人PM發(fā)生率5%-10%，中國人低于1%。中國人存在約36%酶活性稍下降的IM代謝者，分子機制為活性下降的CYP2D6*10等位基因頻率在中國人中高。CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A。這些突變基因使酶的活性消失，并因此產(chǎn)生PM表型。2/6/2023CYP2D6種族差異地昔帕明（Desipramine）口服清除率中國人中比白種人低40%氯米帕明（Clomipramine）日本人口服清除率是瑞典白人的1/5（12vs62.7L/hr)氟哌啶醇（Haloperidol）中國人的AUC比白人和黑人高40-50%中國人CYP2D6*10

的高頻率導致其底物代謝顯著低于白人PM:弱代謝者(酶活性低下或無活性)EM：強代謝者(酶活性正常)CYP2C19

CYP2C19代謝的藥物有普萘洛爾、丙米嗪、美酚妥因、奧美拉唑、甲苯磺丁脲等.44CYP2C19存在種族差異，PM白人發(fā)生率為3-5%，東方人13-23%，中國人14.3%。CYP2C19至少存在14種突變基因。中國人PM均為CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19催化作用呈底物劑量依賴性和基因劑量效應。臨床應用經(jīng)CYP2C19代謝的藥物時應進行劑量的調(diào)整及合并用藥的藥物相互作用。2/6/2023Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三種基因型的表型和突變等位基因拷貝數(shù)線性相關基因劑量效應奧美拉唑在CYP2C19PM和EM者中血藥峰濃度相差約7倍，而日本人中五分之一為PM者.在日本人群中奧美拉唑的不良反應較多。PM:弱代謝者(酶活性低下或無活性)EM：強代謝者(酶活性正常)CYP2C9

CYP2C9代謝華法林、苯妥英、氯沙坦、依貝沙坦、甲苯磺丁脲及各種非甾體類抗炎藥；部分激素和內(nèi)源性物質(zhì)（如孕酮、睪酮、花生四烯酸和亞油酸等。）48CYP2C9PM的發(fā)生率約為1/500存在三種等位基因：CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3CYP2C9*2

和CYP2C9*3均為CYP2C9PMCYP2C9*3是中國人中已知的主要突變等位基因，其頻率2.1％-4.5％。2/6/2023磺脲類降糖藥的清除率與CYP2C9*3Shon2002,

Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002

Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002020406080100甲苯磺丁脲格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1清除率比較治療指數(shù)低，安全范圍小；CYP2C9基因多態(tài)性與華法林敏感有關；CYP2C9*3純合子病人每天只需0.5mg消旋華法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能達到相同的治療效果。CYP2C9*3病人治療之初還表現(xiàn)更多的不良反應以及出血并發(fā)癥的危險性。華法林（Warfarin）

藥物代謝酶的多態(tài)性對藥代學和藥效學的影響

類型藥代學藥效學弱代謝者1.降低首過效應，增加口服生物利用度和提高血藥濃度2.降低清除率，延長半衰期，藥物在體內(nèi)蓄積3、前體藥物蓄積，不能產(chǎn)生活性代謝物1、加強藥物的反應與毒性2、延長藥物效應及毒性時間3、前體藥的活性代謝物生成減少或缺乏，致使治療失敗強代謝者則相反則相反不同病人清除藥物的固有能力是不同的一位具有迅速代謝藥物能力的人，為獲得適宜的治療濃度，可能需要更高的劑量、更頻繁地給藥一位代謝能力緩慢的病人，為避免發(fā)生毒性反應，可能需要較低的劑量和較少的給藥次數(shù)對于安全范圍較窄的藥物尤其重要

CYP3ACYP3A4肝臟CYP450酶總量的25％，代謝38個類別約150種藥物，代謝臨床藥物60％。

CYP3A4活性存在個體差異，受環(huán)境因素影響多，遺傳影響相對少。誘導劑和抑制劑臨床上因CYP450抑制而引起的藥物相互作用遠較因CYP450誘導引起的常見

可抑制CYP3A4的藥物大環(huán)內(nèi)酯類抗生素唑類抗真菌藥物H2受體阻滯劑皮質(zhì)激素口服避孕藥

美貝拉地爾(mibefradil)T型鈣通道阻滯劑，于1997年8月批準問世，該藥為強效CYP3A4和CYP2D6抑制劑，與美托洛爾并用，可使其血藥濃度增加4~5倍，導致嚴重心動過緩；與受體阻滯劑并用引起嚴重心源性休克；受影響的藥物包括：普萘洛爾、納多洛爾、緩釋美托洛爾、尼索地平、環(huán)孢素、奎尼丁、特非那定、阿司咪唑、西沙比利特非那定為第二代非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，1986~1996年，17個國家976例嚴重心律失常，致死98例；特非那定主要由CYP3A4代謝為特非那定酸，該代謝物可發(fā)揮抗組胺作用，心臟毒性也比原型藥物顯著為低；抑制CYP3A4時，特非那定血藥濃度明顯升高，最終發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速病例：女性患者，68歲，高血壓患者3年來一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。作用機制：1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應，發(fā)生率小于5%。2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時，錯開服藥時間也不能避免相互作用。目前一些制藥公司在新藥研發(fā)中已規(guī)定所有開發(fā)的新藥應確定該藥是否由CYP3A催化代謝(藥品說明書)，可見確定一種藥物是否由CYP3A催化代謝具有重要的臨床意義。NAT2快乙?；‥M)慢乙?；?PM)二、乙酰基轉(zhuǎn)移酶的多態(tài)性快乙酰化：中國人70-80%白種人30-50%藥物表型臨床意義異煙肼PM外周神經(jīng)炎EM肝臟毒性作用肼屈嗪PM抗核抗體和SLEsyndromEM治療高血壓時需較大劑量普魯卡因胺PMSLEsyndromEM易發(fā)生室性早搏醋氨苯砜

PM血液學不良反應多見EM治療劑量較大主要經(jīng)NTA2代謝的藥物及藥物作用的差異三、藥物脫氫酶的遺傳變異乙醇脫氫酶乙醛脫氫酶乙醇乙醛乙酸（ADH）（ALDH）ADH2基因變異產(chǎn)生非典型ADH，比典型ADH具有更高的活性。

5%-10%英國人，9%-14%德國人，85%東方人（中國人、日本人）具有非典型ADH。ALDH2基因變異產(chǎn)生無活性的ALDH。

50%中國人和日本人含有無活性的ALDH，黑人和白種人中未發(fā)現(xiàn)ALDH功能缺失者。一般來說，東方人的酒量不如白種人。藥物代謝酶遺傳多態(tài)性與腫瘤易感性藥物代謝酶參與許多常見致癌物的活化或解毒過程,且由于基因多態(tài)性,其活性存在個體及種族差異.有關藥物代謝酶基因多態(tài)性與腫瘤易感性的研究正日益吸引了越來越多的關注。CYP1A1與腫瘤CYP1A1多態(tài)性與肺癌發(fā)生、組織分型及分級和腫瘤的預后有關具有CYP1A1C基因型的個體患肺鱗癌的危險性是其它基因型個體的7.3倍具有CYP1A1B型及C型個體腫瘤預后一般較差

CYP2D6多態(tài)性與肺癌易感性有關，但具體關系仍存在較大分歧。EM人群肺癌發(fā)生率是PM的4倍，中國人99%為EM，肺癌高發(fā)人群。CYP2D6PM表型與神經(jīng)星形細胞瘤和腦脊膜瘤的易感性相關CYP2D6與腫瘤攜帶C1/C1基因型的個體不僅患肺癌風險增高，而且還與發(fā)癌年齡提早有關C2等位基因?qū)Ψ伟┖褪彻馨┑陌l(fā)生有保護作用，卻又是口腔癌和鼻咽癌發(fā)生的危險因素。CYP2E1與腫瘤研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM

發(fā)生率顯著增高。資料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌發(fā)生的一種保護因子。CYP2C19與腫瘤乙?；付鄳B(tài)性與腫瘤慢乙酰化者膀胱癌發(fā)病率高對致癌芳香胺代謝不充分

喉癌發(fā)病率高不能有效代謝致癌性胺類物質(zhì)快乙?；呓Y(jié)腸直腸癌發(fā)病率高氧位乙?；x產(chǎn)物可摻入DNA

乳腺癌發(fā)病率高？第三節(jié)藥物轉(zhuǎn)運蛋白基因多態(tài)性(Drugtransportprotein)近年來藥物轉(zhuǎn)運蛋白的遺傳多態(tài)性研究倍受關注

轉(zhuǎn)運蛋白在調(diào)節(jié)藥物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。藥物轉(zhuǎn)運蛋白存在于細胞膜上，分為兩大類，1、三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體超家族（ATP-bindingcassettetransporters，ABC轉(zhuǎn)運體）2、溶質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（Solutecarriers，SLC）家族。功能：能量依賴性外排泵（排出細胞內(nèi)底物）分布：腫瘤細胞、腎臟、肝臟、腸道、腦等。底物：包括膽紅素、抗腫瘤藥、強心苷、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等。P糖蛋白（Pglycoprotein,Pgp）P-Glycoprotein71P-糖蛋白

P-gp過量表達分布作用胃腸道下部腸黏膜上皮細胞頂膜區(qū)域促進藥物從細胞排泌到胃腸道中，限制外源性物質(zhì)從腸道到血液循環(huán)的攝人和吸收肝細胞毛細膽管區(qū)腎近曲小管刷狀緣對外源性物質(zhì)和內(nèi)源性底物經(jīng)膽汁和尿液的排泄起重要作用腦毛細血管內(nèi)皮細胞內(nèi)腔膜使血腦屏障限制藥物進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)胎盤、睪丸阻止外源性物質(zhì)進入胎兒和生殖腺，保護組織細胞MDR1基因型與人體Pgp的底物代謝相關

P糖蛋白是由多藥耐藥（multidrugresistance,MDR）基因編碼。編碼P-糖蛋白的MDR1基因至少有48個單核苷酸多態(tài)性，多態(tài)性分布呈明顯的種族差異。MDR13435TT

基因型個體其腸道Pgp表達水平明顯低于CT和CC型個體。P-gp基因ABCB1(或MDR1)的3435C→T多態(tài)性地高辛的生物利用度在TT中增高3435C/T2677G/TABCB1（P-gp）基因變異對底物代謝動力學的影響多態(tài)性藥物臨床效應3435C→T地高辛T/T：BA;單劑量AUC和多劑量AUC與Cmax非索非那定T/T：單劑量AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T：穩(wěn)態(tài)時的Cmin苯妥英T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC2677G→(T/A)地高辛T/T：AUC和Cmax環(huán)孢素T/T：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC他克莫司T/T&G/T：穩(wěn)態(tài)血濃度和Cmin他林洛爾T/T&T/C：多劑量的穩(wěn)態(tài)AUC第四節(jié)藥物靶點的基因多態(tài)性2受體基因ADRB2的兩個多態(tài)性27Gln/Glu16Arg/Gly異丙腎上腺素的血管擴張作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximalvenodilativeresponsetoisoproterenol(%)沙丁胺醇的氣管擴張作用2015105002468101214ChangeinFEV1(%)Gly16促進受體下調(diào)Glu27抑制受體下調(diào)基因46A→G

基因79C→G

Arg389Gly389ConcentrationofisoprenalineActivityofcAMP(pmol/min/mg)異丙腎上腺素的1受體激動作用與基因多態(tài)性相關1受體多態(tài)性NH2HOOCSer49GlyGly389Arg敏感性增加美托洛爾對心血管系統(tǒng)的影響與1-受體的基因型相關08010020406002468101214Plasmametoprolol(ng/mL)ReductioninHR(b.p.m.)r=0.620P<0.01r=0.718P<0.05ReductoininHR(b.p.m.)Plasmametoprolol(ng/mL)100080204060051015202530354045RestingExerciser=0.585P<0.01r=0.455P<0.01Reducti0ninsystolicPressure(mmHg)r=0.585P<0.01r=0.746P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)0802040600246810121416r=0.807P<0.01r=0.663P<0.01Plasmametoprolol(ng/mL)08020406002468101214Reducti0nindiastolicPressure(mmHg)Arg389

Gly389男性病人，56歲，高血壓病，公務員Metoprolol20mgbid;血壓不能控制，交感興奮基因型檢測：1受體Gly389Gly（敏感性低）推薦劑量：提高到180%劑量改為40mgbid;血壓控制，交感興奮控制

臨床病例ACE

多態(tài)性ACE基因第16內(nèi)含子存在一段長度為287bp的插入/缺失（I/D）多態(tài)性片段，I/D多態(tài)性與血液ACE水平有明確關系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。左室肥大患者中DD型頻率明顯增高。

ACE抑制藥的效應在ACE的II基因型中較DD強ACEIs臨床藥理學效應IIvsDD依那普利ACE活性降低II>DD左心室肥厚康復和左室損傷性舒張期充盈度改善II>DD卡托普利腎血流量增加和腎血管阻力降低II>DD咪達普利DBP降低II>DD福辛普利SBP和DBP降低II>DDTheefficacyrateofenalaprilinthetreatmentofhypertensivepatientswithdifferentACEgenotypesACEgenotypesHighefficacyefficacyinefficacyTotalefficacyrateDD(n=23）156291.30%**ID(n=21)711385.71%**II(n=24)514579.16%中國臨床藥理學與治療學，2009年14卷01期基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應鉀通道（KCNE2）磺胺甲基異噁唑,甲氧芐氨嘧啶突變型：QT間期延長綜合癥花生四烯酸5脂氧合酶白細胞三烯抑制藥1秒用力呼氣容量(FEV1)I型血管緊張素受體AGTR1(A1166C)血管緊張素II受體拮抗藥缺血性心臟病動脈對血管緊張素II的反應增強；高血壓主動脈僵硬度增加血管緊張素原AGT(Met235/Thr)抗高血壓藥血壓和左室心肌重量降低緩激肽B2受體ACE抑制藥-58T／C的TT降壓顯著，易發(fā)生咳嗽影響藥物效應的藥物靶點基因多態(tài)性基因或基因產(chǎn)物藥物受多態(tài)性影響的效應DA受體D2,D3,D4抗精神病(如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效應(D2,D3,D4),抗精神病藥引起的遲發(fā)性運動障礙(D3),抗精神病藥引起的急性靜坐不能(D3)凝血因子V,FVLeiden(Arg506Gln)雌激素，口服避孕靜脈血栓形成危險增加載脂蛋白EAPOE(E2/E4)他汀類，激素替代治療,VitK影響膽固醇和載脂蛋白的降低膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白CETP(1/2)普伐他汀1

1：普伐他汀延緩冠脈硬化進程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亞單位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制藥抗血小板效應5-羥色胺轉(zhuǎn)運體抗抑郁藥(如氯米帕明、帕羅西汀、氟西汀5-羥色胺神經(jīng)傳遞、抗抑郁效應影響藥物效應的藥物靶點基因多態(tài)性（續(xù)）第五節(jié)

遺傳藥理學在臨床藥物治療學中的意義一、根據(jù)病人基因型選擇合適的藥物基因?qū)蛐詡€體化用藥好處：省時、省錢、療效好毒副作用少藥物治療D藥A藥C藥B藥2003年SFDA快速批準上市的化療新藥表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼(易瑞沙)，是治療NSCLC特異性靶向藥物。EGFR基因突變(點突變或小片段缺失突變)與吉非替尼的療效密切相關，獲重大突破。

基因突變病人：

NSCLC有效率>90%

無突變病人：

NSCLC有效率<10%

NEnglJMed,2004.350(21):2129-39.(IF=40.016)Science,2004.304(5676):1497-500.(IF=29.162)二、根據(jù)個體的基因型確定藥物劑量UMEM和IMPM三、早期發(fā)現(xiàn)疾病的遺傳易感因子，及早預防發(fā)病和采取有效治療。了解遺傳密碼后，可及早采用合適的生活方式，避免環(huán)境危險因子。經(jīng)常不斷地深審慎觀察，在適當?shù)臅r機，采用最有效的治療。臨床醫(yī)生可以根據(jù)病人的基因型資料實施給藥方案，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥；以提高藥物的療效和降低藥物的毒副反應，同時減輕病人的痛苦和經(jīng)濟負擔。實現(xiàn)個體化藥物治療臨床診斷基因檢測和診斷CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE“一病一藥”傳統(tǒng)治療量體裁衣藥物治療基因?qū)騻€體化藥物治療的實施個體化藥物治療中心NewEraofPersonalizedMedicine個體化藥物治療基因診斷芯片

我們開發(fā)的首張個體化用藥基因診斷芯片可用于臨床推廣基因?qū)蛐詡€體化藥物治療

高血壓個體化基因診斷書DNA身份證在不遠的將來，病人就醫(yī)時隨身帶上一張智能卡，上面除了姓名、性別、年齡、生活史等常規(guī)資料外，還存儲著與藥物代謝以及與療效有關的各種基因型資料。據(jù)此，醫(yī)生可以預測各種藥物的效應，并“量體裁衣”式地對病人合理用藥。第六節(jié)遺傳藥理學在新藥研制和開發(fā)中的意義一、開發(fā)作用于相關的遺傳物質(zhì)和以特定基因型病人作為治療對象的藥物

新的藥物設計模式是以作用于相關遺傳物質(zhì)為基礎，以特定基因型病人為對象，開發(fā)針對性強、對特定疾病和特定人群更安全、更有效的新藥。明確氯氮平對精神分裂癥患者療效不佳是否與突變的多巴胺受體有關，以尋找針對多巴胺突變受體的抗精神分裂癥藥物。研制一種脂蛋白E基因突變有關的治療早老性癡呆的新藥。有些藥物被某種基因型人群使用時，可發(fā)生嚴重不良反應，但是可以選擇性地使用于不含這種基因型人群中，是安全的。從而使制藥公司可以結(jié)合基因分型方法拯救一些由于臨床實驗過程中因大量不良反應事件而被取消上市的“死藥”。60504030201001994199519961997199819992000200120022003200420052006批準新藥數(shù)22285339303527241721362017美國FDA每年批準的新藥（1994-2006）最近20年美國FDA從市場撤出的藥品名稱類別上市時間撤出時間市場使用時間(月)替尼酸利尿降壓藥197919808苯噁洛芬NSAID198219824佐美酸NSAID1980198329諾米芬辛抗抑郁藥198519867舒諾芬NSAID1986198716恩卡尼抗心律失常藥1987199156替馬沙星抗菌藥199