常見病診療規(guī)范經(jīng)驗總結(jié)-阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程2023年

——阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程2023年注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ULN：正常值上限；TDF：富馬酸替諾福韋酯；HBV：乙型肝炎病毒；抗-HBs：乙型肝炎表面抗體▲圖1

阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床管理流程圖2016年5月，世界衛(wèi)生大會通過了《全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略（2016-2021）》，這一戰(zhàn)略提出至2030年消除病毒性肝炎公共衛(wèi)生威脅的目標(biāo)（包括至2030年，在2015年數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上將新發(fā)病毒性肝炎感染率降低90%，并將病毒性肝炎引起的病死率減少65%）。其中，消除乙型肝炎（以下簡稱乙肝）對公共衛(wèi)生威脅需要將5歲兒童的乙型肝炎病毒（HBV）感染率降至0.1%。母嬰傳播是HBV的重要傳播途徑，阻斷HBV母嬰傳播是消除乙肝的關(guān)鍵，加強(qiáng)慢性HBV感染孕婦及其所分娩嬰兒的規(guī)范化管理是切斷HBV母嬰傳播的有效措施。近年來，國內(nèi)外實施的消除病毒性肝炎策略為消除HBV母嬰傳播提供了有利時機(jī)。為進(jìn)一步規(guī)范我國HBV母嬰傳播阻斷的臨床管理，中國肝炎防治基金會于2017年組織專家編寫并發(fā)表了《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》。該流程已在阻斷HBV母嬰傳播的臨床實踐中得到了廣泛應(yīng)用，對預(yù)防HBV母嬰傳播的工作起到了積極的促進(jìn)作用。近年來，阻斷HBV母嬰傳播成為公共衛(wèi)生領(lǐng)域的熱點(diǎn)，圍繞這一熱點(diǎn)的相關(guān)研究取得了令人矚目的進(jìn)展?，F(xiàn)參照近期國內(nèi)外發(fā)表的預(yù)防乙肝母嬰傳播的指南或共識和最新研究成果，對第1版《乙型肝炎母嬰阻斷臨床管理流程》進(jìn)行更新，以幫助臨床醫(yī)師更新觀念，并為阻斷HBV母嬰傳播提供規(guī)范的臨床管理。一、感染HBV孕婦的篩查我國是乙肝的中高流行區(qū)，一般人群中HBsAg陽性率約為6.1%，孕產(chǎn)婦中HBsAg陽性率約為6.3%。在孕婦中普遍篩查HBV感染的血清學(xué)標(biāo)志物是實施HBV母嬰阻斷的第1個環(huán)節(jié)。我國預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播項目要求，所有妊娠早期孕婦均應(yīng)篩查艾滋病、梅毒和乙肝。篩查HBV血清學(xué)標(biāo)志物應(yīng)包括HBsAg和抗-HBs。若孕婦HBsAg陰性，通常表明無HBV感染，給予常規(guī)妊娠期保健服務(wù)，并了解其丈夫有無HBV感染；若孕婦HBsAg陽性，表明存在HBV感染，需詳細(xì)詢問病史及家族史，并按管理流程評估HBV感染相關(guān)情況。由于乙肝存在家庭聚集性，建議其家庭成員篩查乙肝。二、HBV感染的病情評估及治療HBsAg陽性孕婦需檢測HBeAg、抗-HBe、HBVDNA水平、肝功能生物化學(xué)指標(biāo)和上腹部超聲檢查，以判斷其是否出現(xiàn)肝炎活動及進(jìn)行纖維化分期，需特別關(guān)注是否存在肝硬化。1．若HBVDNA陽性，出現(xiàn)ALT顯著異常，≥5×正常值上限（upperlimitofnormal，ULN），排除導(dǎo)致ALT升高的其他相關(guān)因素（如藥物和脂肪肝等），或診斷為肝硬化者，經(jīng)感染病或肝病專科醫(yī)師評估及患者知情同意后，建議給予替諾福韋酯（tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）抗病毒治療。2．若HBVDNA陽性，ALT為（1～<5）×ULN，且總膽紅素（TBil）<2×ULN時，可繼續(xù)觀察，如果觀察期間ALT≥5×ULN，或TBil≥2×ULN，則按上述"二、1."部分處理；如果ALT<1×ULN，則按"二、3."部分處理；如果隨訪至妊娠24周ALT仍為（1～<5）×ULN，經(jīng)患者知情同意后，給予TDF進(jìn)行抗病毒治療。3．若HBVDNA陽性，ALT正常，無肝硬化表現(xiàn)，可以暫不治療，繼續(xù)觀察肝功能情況。在隨訪期間，如果出現(xiàn)ALT持續(xù)升高（ALT≥1×ULN），則根據(jù)ALT水平按"二、1."或"二、2."部分處理，注意TBil和凝血酶原活動度（PTA）的檢查結(jié)果，用于判斷肝臟損傷的嚴(yán)重程度。4．若HBVDNA低于檢測下限，表明患者可能處于非活動期，建議于妊娠24周復(fù)查HBVDNA，若仍低于檢測下限，則無需干預(yù)。對于出現(xiàn)乙肝活動而需要進(jìn)行抗病毒治療的孕婦，治療藥物首選TDF，如果患者存在骨質(zhì)疏松、腎損傷或腎損傷的危險因素，可選用富馬酸丙酚替諾福韋（tenofoviralafenamidefumarate，TAF）治療。三、阻斷HBV母嬰傳播的抗病毒治療對于高HBV載量的孕婦，在妊娠晚期進(jìn)行抗病毒治療，結(jié)合新生兒乙肝疫苗及乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitisBimmunoglobulin，HBIG）的接種，能夠進(jìn)一步降低HBV母嬰傳播發(fā)生率，并且未增加胎兒的不良妊娠結(jié)局。因此，妊娠期抗病毒治療阻斷HBV母嬰傳播已被廣泛接受并應(yīng)用于臨床實踐中，對消除HBV母嬰傳播起到了積極的作用。經(jīng)病情評估后肝功能正常的未服用抗病毒藥物的孕婦，在妊娠中期檢測HBVDNA水平（推薦采用高靈敏試劑檢測），根據(jù)HBVDNA水平，決定是否需要進(jìn)行抗病毒治療以阻斷HBV母嬰傳播。如果無條件檢測HBVDNA定量，可以HBeAg作為其替代指標(biāo)，HBeAg陽性者給予抗病毒治療。1．若孕婦HBVDNA≥2×105IU/ml，經(jīng)知情同意后，可于妊娠28周給予TDF進(jìn)行抗病毒治療。如果孕婦存在骨質(zhì)疏松、腎損傷或?qū)е履I損傷的高危因素，或消化道癥狀嚴(yán)重，可以選擇TAF或替比夫定（telbivudine）。分娩前應(yīng)復(fù)查HBVDNA，以了解抗病毒治療效果及HBV母嬰傳播的風(fēng)險。TAF在我國被批準(zhǔn)上市后，在母嬰傳播阻斷的臨床研究和臨床實踐中得到了初步應(yīng)用?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，TAF用于妊娠期HBV母嬰傳播阻斷的效果和安全性良好。TAF有望成為妊娠期抗病毒阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。2．若孕婦HBVDNA<2×105IU/ml，發(fā)生HBV母嬰傳播的風(fēng)險低，一般對其新生兒給予乙肝疫苗+HBIG免疫即可預(yù)防，不需要抗病毒治療。3．對于超過妊娠28周首次就診的孕婦，若HBVDNA≥2×105IU/ml，仍建議盡早給予抗病毒治療。四、分娩及新生兒的護(hù)理1．分娩方式：關(guān)于分娩方式與HBV母嬰傳播的關(guān)系，現(xiàn)有研究結(jié)果不一致。雖然有研究顯示，剖宮產(chǎn)可以減少高病毒載量孕婦所生嬰兒的HBV感染發(fā)生率；然而薈萃分析的結(jié)果表明，分娩方式與HBV母嬰傳播風(fēng)險沒有確切關(guān)系，剖宮產(chǎn)并未降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率，故不建議根據(jù)HBVDNA水平或HBeAg狀態(tài)選擇分娩方式，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)科指征決定分娩方式。2．新生兒護(hù)理：新生兒出生后立即移至復(fù)蘇臺，離開母血污染的環(huán)境；徹底清除體表的血液、黏液和羊水；處理臍帶前，需再次清理、擦凈臍帶表面血液等污染物，按操作規(guī)程安全斷臍。五、停藥的時機(jī)妊娠期服用抗病毒藥物的母親的停藥時機(jī)取決于妊娠期抗病毒治療的目的：①以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后檢測HBsAg和HBeAg定量，如果HBsAg和（或）HBeAg水平顯著下降，提示抗病毒治療效果良好，可繼續(xù)抗病毒治療。如果HBsAg和（或）HBeAg水平下降不明顯，產(chǎn)后立即停藥。②以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，產(chǎn)后不能停藥，應(yīng)長期抗病毒治療。六、嬰兒的免疫新生兒免疫接種是阻斷HBV母嬰傳播的最重要措施，對于母親是HBsAg陽性孕婦的新生兒，首劑乙肝疫苗和HBIG的接種時機(jī)非常關(guān)鍵。新生兒出生后12h內(nèi)應(yīng)盡快完成乙肝疫苗和HBIG的聯(lián)合免疫；HBsAg陰性母親的新生兒應(yīng)于產(chǎn)后12h內(nèi)盡快完成首劑乙肝疫苗接種。1．常規(guī)疫苗接種：在新生兒大腿前部外側(cè)肌肉或上臂三角肌內(nèi)接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml，同時在對側(cè)相應(yīng)部位注射HBIG100IU，在其1月齡和6月齡時分別接種相同劑量的第2和第3針乙肝疫苗。2．正常產(chǎn)新生兒的免疫接種：①對于HBsAg陽性母親的新生兒，于出生12h內(nèi)接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml+HBIG100IU，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml；②對于HBsAg不詳母親的新生兒，則按母親HBsAg陽性處理，即于出生12h內(nèi)接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml+HBIG100IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗；③對于HBsAg陰性母親的新生兒，于出生12h內(nèi)接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml，并于1和6月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml。3．低體質(zhì)量兒（<

2000g）或早產(chǎn)兒（<妊娠37周）的免疫接種：①對于HBsAg陽性母親的低體質(zhì)量兒或早產(chǎn)兒，于出生12h內(nèi)盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml+HBIG100IU，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml；②對于HBsAg不詳母親的低體質(zhì)量兒或早產(chǎn)兒，于出生12h內(nèi)盡快完成聯(lián)合免疫，即接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml+HBIG100IU，同時盡快檢測母親HBsAg，明確母親是否為HBsAg陽性后，按規(guī)范及時為嬰兒接種乙肝疫苗。③對于HBsAg陰性母親的低體質(zhì)量兒或早產(chǎn)兒，最好于出生12h內(nèi)接種首針重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml，并于1、2和7月齡各注射1針重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml；也可在出院時或1月齡時接種重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml，并在2和7月齡各接種1針乙肝疫苗（10μg/0.5ml）。4．危重癥新生兒的免疫接種：新生兒如為極低出生體質(zhì)量兒（<

1500g）、或有嚴(yán)重出生缺陷、重度窒息、呼吸窘迫綜合征等，應(yīng)在其生命體征平穩(wěn)后盡早接種[參照低體質(zhì)量兒（<

2000g）或早產(chǎn)兒（<妊娠37周）的免疫接種]。5．疫苗延遲接種的處理：為保證嬰兒乙肝免疫接種的效果，建議嚴(yán)格按0-1-6免疫程序接種，特別是HBsAg陽性母親的新生兒，盡量不延期接種。如嬰兒有特殊情況，不能如期接種第2針乙肝疫苗，可延遲接種，但最長不能超過3個月，第3針疫苗仍可在6月齡時注射。七、母乳喂養(yǎng)母乳喂養(yǎng)并未增加嬰兒的HBV感染率，感染HBV母親分娩后可以哺乳。沒有必要檢測乳汁中的HBsAg和（或）HBVDNA。1．母親未服用抗病毒藥物的新生兒，在接受規(guī)范的聯(lián)合免疫后可以進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，母乳喂養(yǎng)并未增加HBV母嬰傳播的發(fā)生率。如母乳喂養(yǎng)期間母親出現(xiàn)乙肝活動，可參照《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》中慢性乙型肝炎患者的治療原則給予抗病毒治療，如果接受TDF治療，可以母乳喂養(yǎng)。2．以阻斷HBV母嬰傳播為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后停藥，嬰兒接受聯(lián)合免疫之后，可以母乳喂養(yǎng)。3．以治療乙肝為目的而服用抗病毒藥物的孕婦，分娩后應(yīng)繼續(xù)用藥，如果服用TDF治療，因TDF在乳汁中的藥物含量很少，嬰兒可以接受母乳喂養(yǎng)。八、母親產(chǎn)后的隨訪HBV感染母親產(chǎn)后可能出現(xiàn)ALT升高。研究表明，產(chǎn)后24周內(nèi)約有28%的HBV感染母親出現(xiàn)肝功能異常，孕婦HBVDNA高載量是產(chǎn)后肝功能異常的危險因素。1．產(chǎn)后繼續(xù)服用抗病毒藥物者，按慢性乙型肝炎患者的隨訪方案進(jìn)行隨訪，分娩后1年內(nèi)每3個月復(fù)查肝功能、HBVDNA，每6個月復(fù)查乙肝血清學(xué)標(biāo)志物、甲胎蛋白、上腹部超聲和肝臟瞬時彈性成像。2．產(chǎn)后停藥者及未服用抗病毒藥物者，產(chǎn)后6～8周復(fù)查肝功能生物化學(xué)指標(biāo)和HBVDNA。如果肝功能正常，分娩后每3個月復(fù)查肝功能、HBVDNA；如果肝功能異常且符合抗病毒治療指征，應(yīng)啟動抗病毒治療。九、嬰兒免疫接種后的血清學(xué)檢測對于HBsAg陽性母親的嬰兒，在完成乙肝全程免疫接種1～2個月后，需抽取靜脈血檢測HBV血清學(xué)標(biāo)志物，至少包括HBsAg和抗-HBs，建議采用定量檢測方法。如HBsAg陽性，還需進(jìn)一步檢測HBVDNA水平和肝功能生物化學(xué)指標(biāo)，以后每6個月隨訪1次，復(fù)查肝功能生物化學(xué)指標(biāo)和病毒學(xué)指標(biāo)。十、嬰兒乙型肝炎免疫接種的效果評價1．免疫接種成功：嬰兒完成乙肝全程免疫接種1個月后隨訪，如果HBsAg陰性，但抗-HBs陽性（抗-HBs≥10mIU/ml），表明免疫接種成功。如果抗-HBs<

100mIU/ml，為低應(yīng)答；如果抗-HBs≥100mIU/ml，為中強(qiáng)應(yīng)答。無論低應(yīng)答還是中強(qiáng)應(yīng)答，均無必要再次接種乙肝疫苗。2．免疫接種無應(yīng)答：嬰兒完成乙肝全程免疫接種后血清學(xué)檢測結(jié)果顯示，HBsAg陰性和抗-HBs<

10mIU/ml。無論抗-HBe及抗-HBc陽性與否，都需按0-1-6程序重復(fù)免疫接種，仍使用重組酵母乙肝疫苗10μg/0.5ml。完成重復(fù)接種后1個月，再次檢測HBsAg和抗-HBs，了解免疫應(yīng)答和HBV感染情況。3．免疫接種失敗，發(fā)生HBV母嬰傳播：嬰兒完成乙肝疫苗全程免疫接種1個月后隨訪，HBsAg陽性，伴或不伴HBeAg陽性。發(fā)生HBV母嬰傳播的嬰兒，還需檢測HBVDNA和肝功能，并按慢性HBV感染者進(jìn)行隨訪。如果出現(xiàn)肝炎活動，應(yīng)及時進(jìn)行抗病毒治療，可以選擇α干擾素、恩替卡韋或TDF治療兒童乙肝患者。將上述10個環(huán)節(jié)的要點(diǎn)總結(jié)為管理流程圖（圖1），便于在臨床實踐中參考。注：HBsAg：乙型肝炎表面抗原；ALT：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；ULN：正常值上限；TDF：富馬酸替諾福韋酯；HBV：乙型肝炎病毒；抗-HBs：乙型肝炎表面抗體▲圖1

阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播的臨床管理流程圖十一、待解決的問題1．抗HBV新藥TAF是否可用于HBV母嬰傳播阻斷：我國已于2018年批準(zhǔn)TAF用于治療慢性乙型肝炎。作為TDF的改進(jìn)版，TAF降低了腎損傷、骨密度降低等不良事件的發(fā)生率，目前已被美國肝病學(xué)會、歐洲肝病學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會制訂的乙肝防治指南推薦為抗HBV的一線用藥。既然TAF比TDF安全，是否可以用于妊娠期阻斷HBV母嬰傳播？國內(nèi)外學(xué)者已對這一問題開展了臨床研究，并且發(fā)表了初步的研究結(jié)果。根據(jù)已發(fā)表的研究結(jié)果，TAF阻斷HBV母嬰傳播的效果和安全性良好，有望成為阻斷HBV母嬰傳播的新選擇。未來還需要開展更嚴(yán)格的隨機(jī)對照研究，為TAF阻斷HBV母嬰傳播提供更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。2．無HBIG的母嬰傳播阻斷方案：感染HBV母親的新生兒出生12h內(nèi)接種乙肝疫苗和HBIG是標(biāo)準(zhǔn)的阻斷HBV母嬰傳播的方案，在國內(nèi)外得到廣泛的應(yīng)用并取得了很好的阻斷效果。然而，在欠發(fā)達(dá)的國家和地區(qū)，HBIG的可及性很低，在沒有HBIG的情況下，妊娠期抗病毒干預(yù)結(jié)合嬰兒乙肝疫苗接種的阻斷效果如何，是一個新的有實際意義的科學(xué)問題。國內(nèi)已開展多中心的臨床試驗對這一問題進(jìn)行研究。3．妊娠期服用抗病毒藥物的安全性：已發(fā)表的研究