免疫2015細胞因子課件

細胞因子授課人：王月丹2015.5.8第一節(jié)細胞因子概述細胞因子的發(fā)現(xiàn)1986年，美國科學家斯坦利·科恩（Stanley

Cohen）和麗塔·列維-蒙塔爾奇尼（Rita

Levi-Montalcini）獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。2012年12月31日，麗塔·列維·蒙塔爾奇尼(RitaLevi-Montalcini)30日在羅馬住所病逝，享年103歲。據(jù)蒙塔爾奇尼的侄女稱，“蒙塔爾奇尼是30日中午在家睡覺時，安靜地離開了人世?！薄叭藗儼涯銌为毩粝碌暮锰幨悄悴槐嘏c這個世界競爭，但不利的方面是你必須向人們證實你所從事的工作是真實的”?！猄tanley

CohenStanley

Cohen（1922-）Rita

Levi-Montalcini（1909-2012）1957年,發(fā)現(xiàn)干擾素

Interferon1969年,提出淋巴因子

(Lymphokine)的概念1974年,定名細胞因子(Cytokine)

近年來對于細胞因子的研究發(fā)展迅速，已有百余種細胞因子被發(fā)現(xiàn);細胞因子產(chǎn)品已應用于臨床。有專門研究細胞因子的學會(如Internationalcytokinesociety)和刊物(如Cytokine).細胞因子的發(fā)現(xiàn)細胞因子的概念細胞因子(Cytokine,CK)是由細胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物質(zhì)的統(tǒng)稱。細胞因子介導多種免疫細胞間的相互作用有多種其他名稱：單核因子、淋巴因子、集落刺激因子、生長因子等等。細胞因子的共同特性低分子量（15~30kD）的蛋白或糖蛋白；天然的細胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細胞分泌；多以單體形式存在；以非特異性方式發(fā)揮作用；以較高的親和力與其受體結(jié)合；細胞因子的分泌是一個短時自限過程。細胞因子可以旁分泌、自分泌或內(nèi)分泌的方式發(fā)揮作用一種細胞可產(chǎn)生多種細胞因子；不同類型的細胞也可產(chǎn)生一種或幾種相同的細胞因子；一種細胞因子可對多種靶細胞發(fā)揮作用，產(chǎn)生多種不同的生物學效應，稱多效性；幾種不同的細胞因子也可同一種靶細胞發(fā)生作用，產(chǎn)生相同或相似的生物學效應，稱重疊性；一種細胞因子可以抑制另一種細胞因子的某些生物學作用，表現(xiàn)為拮抗效應；可以增強另一細胞因子的某些生物學作用表現(xiàn)為協(xié)同效應。第二節(jié)細胞因子的分類和生物學活性細胞因子的生物學活性抗感染和抗腫瘤主要由單核-巨噬細胞分泌，表現(xiàn)為抗感染和抗腫瘤作用調(diào)節(jié)免疫主要由抗原活化的T淋巴細胞分泌，調(diào)節(jié)淋巴細胞的激活、生長、分化和發(fā)揮效應。刺激造血由骨髓基質(zhì)細胞和T細胞等產(chǎn)生刺激造血的細胞因子，在血細胞的生成方面起重要作用參與和調(diào)節(jié)炎癥反應一些細胞因子如IL-1,8等具有促進炎癥反應和/或趨化作用,另一些細胞因子如IL-4,10等具有抑制炎癥的作用。白細胞介素-1對心血管系統(tǒng)的作用第三節(jié)細胞因子受體細胞因子受體與信號轉(zhuǎn)導從細胞因子結(jié)合其受體開始，到某些基因轉(zhuǎn)錄的啟動，要經(jīng)歷復雜的細胞內(nèi)分子間的相互作用，這樣的作用過程稱為細胞因子的信號轉(zhuǎn)導細胞因子受體都是跨膜蛋白，由胞膜外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)組成I型細胞因子受體家族的多數(shù)成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位是細胞因子結(jié)合亞單位，另一為細胞信號傳遞亞單位。多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。可溶性細胞因子受體多亞單位受體與細胞因子受體共用亞單位第四節(jié)細胞因子與臨床應用細胞因子與疾病的關系細胞因子與感染感染后誘生的細胞因子既可參與機體抗感染免疫，也能引起發(fā)熱、參與急性期反應及感染性休克。細胞因子的受體也可以作為病毒的受體，如CXCR4或CCR5參與HIV的感染細胞因子與腫瘤細胞因子對腫瘤的作用具有雙重性，既能殺傷腫瘤，也能促進腫瘤生長。細胞因子與自身免疫病某些細胞因子能促進某些自身組織細胞表達MHC-II類抗原，從而使這些細胞具有抗原遞呈功能，可激活T效應細胞導致自身組織的損害細胞因子與超敏反應IL-4和IFN能調(diào)節(jié)IgE的生成和FcεRII的表達細胞因子與移植排斥反應在排斥反應發(fā)生時，局部和全身的某些細胞因子水平升高細胞因子與其他疾病IL-3、CSF產(chǎn)生異常與造血功能異常的疾病有關。TNF可誘發(fā)急性肝壞死、惡液質(zhì)。細胞因子與疾病的關系細胞因子風暴與全身炎癥反應綜合征在嚴重感染時細胞因子的全身性釋放不受控制,血液中持續(xù)高水平促炎因子引起全身炎癥反應綜合征，稱為細胞因子風暴(CytokineStorm)。此時血液中不但有大量促炎細胞因子,抗炎細胞因子也顯著增加,導致伴有免疫抑制的膿毒性休克和多器官系統(tǒng)衰竭(MOF)。感染誘發(fā)ARDS時,病人血漿中促炎細胞因子均顯著增加,死亡病人血漿中細胞因子水平呈持續(xù)升高,而成活病人血漿中細胞因子只短暫升高。因此,血漿中細胞因子的高水平持續(xù)存在與病人的預后有關。SARS、H5N1禽流感和H7N9禽流感患者死亡，大多與細胞因子風暴、SIRS、ARDS和MOF等免疫功能嚴重紊亂有關，可能僅有少數(shù)是病毒本身直接損傷重要組織細胞所致。細胞因子及其相關制劑的臨床應用細胞因子：如IL-2、干擾素和G-CSF等等細胞因子及其受體的抗體：如赫賽汀細胞因子拮抗劑可溶性細胞因子受體：如可溶性IL-1R細胞因子是基因工程藥物的主要產(chǎn)品1982年首次在美國批準重組人胰島素生產(chǎn)，多年來已批準了近數(shù)百種基因工程藥物上市，如干擾素、白介素、胰島素、生長激素、紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子、組織纖溶酶原激活劑t、鏈激酶、堿性成纖維細胞生長因子等，其中主要是細胞因子。細胞因子臨床應用存在的問題體內(nèi)效果遠不如在體外理想體內(nèi)應用毒性反應相當嚴重細胞因子的半衰期過短（以分鐘計）細胞因子可能引起的病理反應細胞因子病理反應拮抗劑適應癥IL-1發(fā)熱,炎癥,休克,低血壓,-胰島細胞毒性炎癥性疾病,休克,類風濕關節(jié)炎,糖尿病,白血病等IL-2發(fā)熱,滲漏綜合征,貧血,低血壓移植排斥,自身免疫病IL-3發(fā)熱,流感樣癥狀,刺激肥大細胞和嗜鹼性粒細胞,刺激白血病細胞

IL-4發(fā)熱,促進IgE產(chǎn)生,I型變態(tài)反應哮喘等I型變態(tài)反應IL-6發(fā)熱,炎癥,刺激骨髓瘤細胞骨髓瘤,炎癥性疾病IL-8炎癥炎癥性疾病IL-9哮喘哮喘GM-CSF發(fā)熱,流感樣癥狀,刺激白血病細胞白血病TNF發(fā)熱,炎癥,惡液質(zhì),休克休克,炎癥性疾病,惡液質(zhì),類風濕關節(jié)炎IFN發(fā)熱,流感樣癥狀,炎癥炎癥性疾病TPO骨髓纖維化，微血栓形成

EGF刺激某些腫瘤細胞增殖腫瘤bFGF刺激某些腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移腫瘤細胞因子療法可以改進的方面細胞因子的局部應用誘導機體持續(xù)產(chǎn)生內(nèi)源性細胞因子細胞因子導向療法改進細胞因子在體內(nèi)的應用方案聯(lián)合應用優(yōu)于單獨用細胞因子基因療法抗VEGF單抗貝伐珠單抗是抗VEGF的人源化單抗，主要通過中和VEGF來阻斷其與內(nèi)皮細胞上的受體結(jié)合，使得腫瘤細胞不能得到養(yǎng)分和氧，起到治療腫瘤的作用。貝伐珠單抗——阿伐斯汀(Avastin)，還可用于老年性黃斑變性的治療抗腫瘤壞死因子抗體抗腫瘤壞死因子單抗：用于治療克隆病、類風濕關節(jié)炎、頑固性銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、酒精性肝病和強直性脊柱炎等等?？煞譃槿N：英夫利昔單抗

(infliximAb，嵌合單抗，類克)

阿達木單抗(adalimumab，人工合成)certolizumabpegol（人工合成）抗EGF受體單抗曲妥珠單抗（赫賽?。橐环N針對HER-2/neu的重組人源化IgG單克隆抗體，能特異性識別Her-2調(diào)控的細胞表面蛋白HER-2，使其通過內(nèi)吞噬作用離開胞膜進入核體內(nèi)，抑制其介導的信號傳導，從而起到治療腫瘤的作用。曲妥珠單抗用于治療輔助化療后的HER-2陽性乳腺癌患者，可明顯延長患者的無病生存期細胞因子受體拮抗劑/Fc段融合蛋白aninterleukin1(IL1)antagonist(anakinra)單抗藥物的不良反應曲妥珠單抗——過敏性休克、心臟毒性、精神癥狀阿倫珠單抗——低血壓、寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐、氣短、支氣管痙攣、皮疹、疲乏、呼吸困難、頭痛、腹瀉、感染等。貝伐珠單抗——栓塞性疾病、胃穿孔、高血壓、疲勞、白細胞數(shù)量異常、卵巢衰竭、下頜骨壞死和眼內(nèi)炎等英夫利昔單抗——結(jié)核、李斯特菌病、球霉菌病感染的風險增加了2~7倍。在活動性結(jié)核患者停止英夫利西單抗治療時可能會出現(xiàn)結(jié)核病的反常反應,即免疫重建炎性綜合征。其臨床表現(xiàn)有發(fā)熱加重、肺部滲出、低氧、淋巴結(jié)腫大和出現(xiàn)顱內(nèi)結(jié)核感染的表現(xiàn)教學案例-5李夢南上初中就開始腿疼，有的醫(yī)生說是長身體的時候，沒事兒；也有醫(yī)生說是風濕給開了膏藥，始終沒有確診。2010年的時候，李夢南下炕都很困難，上廁所也蹲不下去了。那一年的9月份，祖孫第一次到哈爾濱看病，風濕科主任Z大夫的專家號，Z大夫沒看片子就排除了風濕因素，骨科給出的結(jié)論是雙腿滑膜炎。李夢南在哈醫(yī)大醫(yī)院打了一個封閉針，拿了一些口服藥，回到家里，又繼續(xù)在家附近農(nóng)墾管理局的醫(yī)院打了6次封閉針。打完后，李夢南并沒有好轉(zhuǎn)，走路一瘸一拐的。2011年4月，他們再次到哈醫(yī)大骨科住院檢查。查了4天，確診是強直性脊柱炎，Z大夫也確認了這個結(jié)果，轉(zhuǎn)到風濕免疫科治療，并采用“類克”（英夫利昔單抗）治療，費用為3個療程3.9萬元?！邦惪恕钡男Ч芎?，第一次打完，李夢南的腿就不疼了。不過，醫(yī)生推薦藥物的時候，沒有跟他解釋藥物的禁忌和副作用。教學案例-5隔了兩周，李夢南第三次到哈爾濱看病。他到了哈爾濱就開始發(fā)高燒，連續(xù)燒了8天都在38攝氏度到41攝氏度，在哈醫(yī)大診斷的結(jié)果是肺結(jié)核，結(jié)核性胸膜炎和肺積水。醫(yī)生說，必須先治好肺結(jié)核，才可以繼續(xù)用“類克”。因為不能報銷李夢南只好先回扎蘭屯進行抗癆治療。治療3個月后，他再次回哈爾濱治療強直性脊柱炎，醫(yī)生說，‘類克’風險太大了，還是回家吃3個月口服藥之后再說。兩天后，李夢南的肺結(jié)核復發(fā)。這一次，長期的病痛讓他變得暴躁，半夜里起來踢墻和大喊。2011年12月，李夢南第五次到哈爾濱看病，做了肺CT和化驗，結(jié)論是結(jié)核沒有全好，肺部有陰影，建議回家再吃兩個月的藥觀察。2012年3月22日，孫子李夢南滿懷希望第六次去哈爾濱治病。這一