制劑技術(shù)與設(shè)備－GMP呂慧俠課件

GMP《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》1一、GMP的發(fā)展史21922～1934年，氨基比林(解熱鎮(zhèn)痛)→白細胞減少癥，在美國到1934年有1981人死于與使用本用有關(guān)的疾病。在歐洲大約有200人死亡。三十年代初期，二硝基酚(減肥)、三苯乙1醇(降低膽固醇)→白內(nèi)障磺胺酏劑→腎臟損害，1937年美國某工廠使用二甘醇代替酒精生產(chǎn)磺胺酏劑，用于治療感染性疾病，結(jié)果有300多人發(fā)生腎功能衰竭，107人死亡。

31953年，瑞士Ciba藥廠（諾華前身之一）首次合成“反應(yīng)?！保醪綄嶒灡砻?，此種藥物并無確定的臨床療效，便停止了對此藥的研發(fā)。聯(lián)邦德國一家名為ChemieGruenenthal的制藥公司對反應(yīng)停頗感興趣。他們嘗試將其用做抗驚厥藥物以治療癲癇，但療效欠佳，又嘗試將其用做抗過敏藥物，結(jié)果同樣令人失望。研究人員在這兩項研究過程中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停具有一定的鎮(zhèn)靜安眠的作用，而且對孕婦懷孕早期的妊娠嘔吐療效極佳。此后，在老鼠、兔子和狗身上的實驗沒有發(fā)現(xiàn)反應(yīng)停有明顯的副作用（事后的研究顯示，其實這些動物服藥的時間并不是反應(yīng)停作用的敏感期1957年10月1日將反應(yīng)停正式推向了市場。在歐洲、亞洲、非洲、澳洲和南美洲被醫(yī)生大量處方給孕婦以治療妊娠嘔吐。反應(yīng)停事件5孕婦的理想選擇？到1959年，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過反應(yīng)停，反應(yīng)停的每月銷量達到了1噸的水平。在聯(lián)邦德國的某些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購買到反應(yīng)停。在美國，因為有報道稱，猴子在懷孕的第23到31天內(nèi)服用反應(yīng)停會導(dǎo)致胎兒的出生缺陷，美國食品和藥品管理局（FDA）的評審專家極力反對將反應(yīng)停引入美國市場。最終，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)此種藥物在美國的臨床使用，而是要求研究人員對其進行更深入的臨床研究明智的決定6令人恐怖的副作用1960年歐洲：畸形嬰兒的出生率明顯上升。這些嬰兒有的是四肢畸形，有的是腭裂，有的是盲兒或聾兒，還有的是內(nèi)臟畸形（后來的追蹤調(diào)查顯示，其實早在1956年12月25日，世界上第一例因母親在懷孕期間服用反應(yīng)停而導(dǎo)致耳朵畸形的嬰兒就出生了，但當(dāng)時并未引起人們足夠的注意）1961年，澳大利亞悉尼市皇冠大街婦產(chǎn)醫(yī)院的麥克布雷德醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他經(jīng)治的3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應(yīng)停有關(guān)。麥克布雷德醫(yī)生隨后將自己的發(fā)現(xiàn)和疑慮以信件的形式發(fā)表在了英國著名的醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上。而此時，反應(yīng)停已經(jīng)被銷往全球46個國家！7

馬丁·施奈德斯荷蘭第一個反應(yīng)停兒童美國的一個“反應(yīng)?！笔芎ε⑷藗兇撕箨懤m(xù)發(fā)現(xiàn)了1萬到1·2萬名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒！這其中，有將近4000名患兒活了不到一歲就夭折了。而且，因為在此后一段時間里，ChemieGruenenthal公司一直不肯承認(rèn)反應(yīng)停的致畸胎性，在聯(lián)邦德國和英國已經(jīng)停止使用反應(yīng)停的情況下，在愛爾蘭、荷蘭、瑞典、比利時、意大利、巴西、加拿大和日本，反應(yīng)停仍被使用了一段時間，也導(dǎo)致了更多的畸形嬰兒的出生。91961年年底，聯(lián)邦德國亞琛市地方法院受理了全球第一例控告反應(yīng)停生產(chǎn)廠家ChemieGruenenthal公司的案件。該公司的7名工作人員因為在將反應(yīng)停推向市場前沒有進行充分的臨床實驗以及在事故發(fā)生后試圖向公眾隱瞞相關(guān)信息而受到指控。前面提到的蘭茲博士在作為控方證人提供證言時，將自己的觀察結(jié)果和其他學(xué)者的病例報告匯總后如實提供給了法庭1969年10月10日，法庭經(jīng)過近8年的審理，決定不采納蘭茲博士的證言。原因是辯方律師找到了各種理由來證明蘭茲博士在作證時不能保持客觀公正的態(tài)度支付巨額賠償金10最終結(jié)果但此種說法始終未能得到公眾的廣泛認(rèn)可。1970年4月10日，案件的控辯雙方于法庭外達成了和解，ChemieGruenenthal公司同意向控方支付總額1.1億德國馬克的賠償金。1970年12月18日，法庭作出終審判決，撤消了對ChemieGruenenthal公司的訴訟，但法庭同時承認(rèn)，反應(yīng)停確實具有致畸胎性，并提醒制藥企業(yè)，在藥品研發(fā)過程中，應(yīng)以此為鑒1971年12月17日，聯(lián)邦德國衛(wèi)生部利用ChemieGruenenthal公司賠償?shù)目铐棇ｉT為反應(yīng)停受害者設(shè)立了一項基金，并邀請?zhí)m茲博士作為此項基金的監(jiān)管人之一。留給人們的是什么？11全球三分一病人死于藥害據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球死亡的病人當(dāng)中，約三分之一是死于不合理用藥。（上個世紀(jì)五十至六十年代住院病人中，藥源性疾病發(fā)生率為百分之一；七十年代上升至百分之十至二十)1989年我國源性肝臟病發(fā)生率為百分之十左右；肝炎病人中約有百分之二十是藥物所致；消化道藥源性疾病發(fā)生率高達百分之二十至四十；急性腎功能衰竭病人中約有百分之五至二十是藥物引起；藥源性肺病的發(fā)生率約為百分之四點七至七點三，據(jù)國家藥品不良反反監(jiān)測部門統(tǒng)計，我國每年因藥物不良反應(yīng)住院的病人達二百五十萬，在住院病人中，每年約有二十萬人死于藥物不良反應(yīng)，藥源性疾病的死亡人數(shù)竟是主要傳染病死亡人數(shù)的十倍，且有逐年增長的趨勢。132、U.S，第一部GMP標(biāo)準(zhǔn)，1963byFDA

美國現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)：cGMP，《currentGoodManufacturingPractice》3、WHO，1967《致命的藥物》(美)托馬斯·J·穆爾

144、EEC，1989；U.K，1971橙色指南－《TheOrangeGuide》5、China：15逐步發(fā)展1、階段性演變

1982，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（試行版）；

1995年開始GMP認(rèn)證工作；

1998，修訂版《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》；

2003年1月執(zhí)行新的《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法》1718藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)

(1999年3月18日國家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過)國家藥品監(jiān)督管理局令

第9號

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(l998年修訂)》于l999年3月18日經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局局務(wù)會審議通過，現(xiàn)予發(fā)布。本規(guī)范自l999年7月1日起施行。

局長鄭筱萸

1999年4月21日19國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)出“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”有關(guān)規(guī)定的通知四、為確保《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(1998年修訂)的貫徹執(zhí)行，我局將分劑型、分品種有步驟地組織實施GMP認(rèn)證工作。為此決定:2000年達GMP標(biāo)準(zhǔn)(大輸液/粉針/生物類)；2002年達GMP標(biāo)準(zhǔn)(水針1-2cc、5-10cc、20cc)；2005年達GMP標(biāo)準(zhǔn)(固體制劑：藥片、顆粒沖散、膠囊);五、根據(jù)我局第2、第3、第5號令的有關(guān)規(guī)定，現(xiàn)決定：自1999年5月1日起，由我局受理研究申請的第三、四、五類新藥，在頒發(fā)新藥證書后，其生產(chǎn)企業(yè)必須取得應(yīng)劑型或車間的“藥品GMP證書”，方可按有關(guān)規(guī)定辦理其生產(chǎn)批準(zhǔn)文號。自1999年5月1日起，申請仿制藥品的生產(chǎn)企業(yè)，必須取得相應(yīng)劑型或車間的“藥品GMP證書”，我局方予以受理仿制申請。21GMP：它是藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則，是一套系統(tǒng)、科學(xué)的管理制度定義：是指負責(zé)指導(dǎo)藥品生產(chǎn)質(zhì)量控制的人員和生產(chǎn)操作者的素質(zhì)到廠房、設(shè)施、建筑、設(shè)備、倉儲、生產(chǎn)過程、質(zhì)量管理、工藝衛(wèi)生、包裝材料直至成品的儲存與銷售的一整套保證藥品質(zhì)量的管理體系，藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的最低要求，入市的通行證和先決條件，而不是企業(yè)榮譽證書定義22合適的——廠房、設(shè)施、設(shè)備合格的——原輔料、包裝材料訓(xùn)練有素的——生產(chǎn)、管理人員經(jīng)過驗證的——生產(chǎn)方法可靠的——監(jiān)控措施嚴(yán)格的——管理制度完善的——銷后服務(wù)要求的內(nèi)容：硬件軟件23實施GMP的意義：1.能夠保證各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的規(guī)范性；2.能夠保證各生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量；3.可以減少各操作的波動性和人為因素對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；4.能對各生產(chǎn)環(huán)節(jié)、質(zhì)量關(guān)鍵點進行驗證。25三、GMP詳解26機構(gòu)與人員第六條從事藥品生產(chǎn)操作及質(zhì)量檢驗的人員應(yīng)經(jīng)專業(yè)技術(shù)培訓(xùn)，具有基礎(chǔ)理論知識和實際操作技能。對從事高生物活性、高毒性、強污染性、高致敏性及有特殊要求的藥品生產(chǎn)操作和質(zhì)量檢驗人員應(yīng)經(jīng)相應(yīng)專業(yè)的技術(shù)培訓(xùn)。第七條對從事藥品生產(chǎn)的各級人員應(yīng)按本規(guī)范要求進行培訓(xùn)和考核。29－藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(1998年修訂)第八條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。第九條廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局。同一廠房內(nèi)以及相鄰廠房之間的生產(chǎn)操作不得相互妨礙。2、GMP與藥廠總體規(guī)劃301）廠址的選擇（1）環(huán)境：應(yīng)在大氣含塵、含菌濃度低，無有害氣體，自然環(huán)境好的區(qū)域；（2）風(fēng)向：應(yīng)遠離鐵路、碼頭、機場、交通要道以及散發(fā)大量粉塵和有害氣體的工廠、貯倉、堆場等嚴(yán)重空氣污染，水質(zhì)污染，振動或噪聲干擾的區(qū)域。如不能遠離嚴(yán)重空氣污染區(qū)時，則應(yīng)位于其最大頻率風(fēng)向上風(fēng)側(cè)，或全年最小頻率風(fēng)向下風(fēng)側(cè)。（3）其它：交通、水電汽、通訊、防洪以及長遠規(guī)劃312)總體規(guī)劃廠區(qū)劃分和組成按行政、生產(chǎn)、輔助和生活等劃區(qū)布局1）主要生產(chǎn)車間（原料、制劑等）2）輔助生產(chǎn)車間（機修、儀表等）3）倉庫（原料、成品庫）第八條藥品生產(chǎn)企業(yè)必須有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運輸?shù)炔粦?yīng)對藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)合理，不得互相妨礙。324）動力（鍋爐房、空壓站、變電所、配電間、冷凍站）5）公用工程（水塔、冷卻塔、泵房、消防設(shè)施等）6）環(huán)保設(shè)施（污水處理、綠化）7）生活、管理措施（辦公樓、食堂等）8）運輸?shù)缆罚ㄜ噹臁⒌缆返龋?3(1)總平面布置除遵循國家有關(guān)工業(yè)企業(yè)總體設(shè)計原則外，還應(yīng)符合有利于環(huán)境凈化，避免交叉污染等要求。(2)生產(chǎn)廠房應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流貨流不穿越或少穿越的地方，并應(yīng)考慮產(chǎn)品工藝特點和防止生產(chǎn)時的交叉污染，合理布局，間距恰當(dāng)。三廢處理，鍋爐房等有嚴(yán)重污染的區(qū)域應(yīng)置于廠的最大頻率下風(fēng)側(cè)。兼有原料藥和制劑的藥廠，原料藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)轉(zhuǎn)正于制劑生產(chǎn)區(qū)的下風(fēng)側(cè)。青霉素類生產(chǎn)廠方的設(shè)置應(yīng)考慮防止與其他產(chǎn)品的交叉污染。3)總體布置34(3)危險品庫應(yīng)設(shè)于廠區(qū)安全位置，并有防凍、降溫、消防措施。麻醉藥品和劇毒藥品應(yīng)設(shè)專用倉庫，并有防盜措施。(4)動物房的設(shè)置應(yīng)符合國家醫(yī)藥管理局《實驗動物管理辦法》有關(guān)規(guī)定，并有專用的排污和空調(diào)設(shè)施。(5)廠區(qū)主要道路應(yīng)貫徹人流與貨流分流的原則。潔凈廠房周圍道路面層應(yīng)選用整體性好，發(fā)塵少的材料。35(6)醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍宜設(shè)置環(huán)形消防車道（可利用交通道路），如有困難時，可沿廠房的兩個長邊設(shè)置消防車道。(7)醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍應(yīng)綠化?？奢o植草坪或種植對大氣含塵、含菌濃度不產(chǎn)生有害影響的樹木，但不宜種花。盡量養(yǎng)活廠區(qū)內(nèi)露土面積。(8)醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房周圍不宜設(shè)置排水明溝。(9)潔凈廠房與交通干道之間的距離不宜小于50米

36倉庫液體制劑車間煤鍋場爐房危險品庫會議廳門衛(wèi)

質(zhì)檢樓研究所動力機修變電污水處理前處理和提取車間倉庫固體制劑車間門衛(wèi)自行車棚辦公樓市政道路市政道路37廠房布局錄像384)醫(yī)藥潔凈廠房醫(yī)藥潔凈廠房是潔凈廠房中的重要分支，它起步晚，缺乏經(jīng)驗，但發(fā)展速度快而為業(yè)界人士矚目。潔凈技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用，已引起廣大設(shè)計、施工、生產(chǎn)、管理等部門和人員共同關(guān)注。探討醫(yī)藥潔凈廠房的設(shè)計理念、思路，分析、解決它所在的問題，不僅是醫(yī)藥行業(yè)，也是從事潔凈技術(shù)研究人士的共同課題。39設(shè)計原則1設(shè)計重點應(yīng)與GMP宗旨相一致藥品生產(chǎn)離不開廠房設(shè)施，廠房設(shè)施的設(shè)計必須遵循藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本準(zhǔn)則—GMP。實施CMP的宗旨，是要最大限度地減少藥品生產(chǎn)過程中的人為差錯、污染的交叉污染，確保藥品質(zhì)量的萬無一失。因此，醫(yī)藥潔凈廠房的設(shè)計重點應(yīng)與CMP宗旨相一致。即放在防止差錯和污染上。偏離重點，追求形式是醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計中的常見病。

40設(shè)計原則2設(shè)計范圍應(yīng)體現(xiàn)對污染源的全過程全方位控制由于微粒和微生物主要來自生產(chǎn)環(huán)境(空氣、水質(zhì))、生產(chǎn)設(shè)施(廠房、設(shè)備、設(shè)施)、生產(chǎn)物料(原輔料、包裝材料)、生產(chǎn)人員(操作、檢驗、管理、維護人員)等方面，為對污染源實施全過程全方位控制，醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)計必須體現(xiàn)全面凈化概念：厚此薄彼或顧此失彼是醫(yī)藥潔凈41設(shè)計原則3設(shè)計評審應(yīng)遵循國家現(xiàn)行有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥潔凈廠房設(shè)汁成品除接受建設(shè)項目主管部門例行審查外，還要接受地方和國家藥品監(jiān)督部門、認(rèn)證機構(gòu)的GMP審查。當(dāng)企業(yè)申請CMP認(rèn)證時，檢查人員還會對建成的廠房再次進行認(rèn)證檢查。檢查之多是其它潔凈廠房設(shè)計所不能相比的。

潔凈廠房設(shè)計規(guī)范42潔凈廠房設(shè)計規(guī)范第一節(jié)潔凈廠房位置選擇和總平面布置案例1：第3.1.4條潔凈廠房與交通干道之間的距離不宜小于50米。第二節(jié)工藝布置和設(shè)計綜合協(xié)調(diào)案例2：第3．案例分析22．3條潔凈廠房的平面和空間設(shè)計，宜將潔凈區(qū)、人員凈化、物料凈化和其他輔助用房進行分區(qū)布置…...中華人民共和國國家標(biāo)準(zhǔn)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范GBJ73--8443潔凈廠房設(shè)計規(guī)范第三節(jié)噪聲控制第3．3．1條潔凈室內(nèi)的噪聲級，應(yīng)符合下列要求：一、動態(tài)測試時，潔凈室內(nèi)的噪聲級不應(yīng)超過70分貝。二、空態(tài)測試時，亂流潔凈室的噪聲級不宜大于60分貝；層流潔凈室的噪聲級不應(yīng)大于65分貝。第四節(jié)振動控制第3.4.1條潔凈廠房和周圍輔助性站房內(nèi)有強烈振動的設(shè)備(包括水泵等)及其通往潔凈室的管道，應(yīng)采取積極隔振措施…….第3．4．3條精密設(shè)備、精密儀器儀表的隔振措施，應(yīng)考慮減少發(fā)生量、保持潔凈室內(nèi)合理的氣流組織等要求……制藥設(shè)備與空氣凈化系統(tǒng)44案例分析1個別項目檢查中，因潔凈廠房位于主干道的50m之內(nèi)，依據(jù)潔凈廠房與交通干道之間的距離不宜小于50米而被判為不合格。50m并不能理解為不可動搖的經(jīng)典數(shù)字規(guī)范之條文說明解釋：本條文是根據(jù)環(huán)境塵源影響范圍研究報告，道路下風(fēng)側(cè)50m內(nèi)為嚴(yán)重污染區(qū)，100m外圍輕污染區(qū)?？紤]廠區(qū)總平面布置的可能性以及廠區(qū)圍墻或廠區(qū)道路綠化的阻塵作用等因素而規(guī)定“宜大于50m”，同時還解釋，采用“宜”的措辭，是由于測試報告存在局限性，“很難說它已全面反映道路揚塵擴散的情況“。45案例分析146案例分析147案例分析2如何分清平面布局中的人流、物流。絕對分開并不現(xiàn)實，實際生產(chǎn)中，很多物料依靠人力來傳送，很難界定彼此的性質(zhì)。起源88頒GMP，定義為“人流物流分開”，92版改為“廠房應(yīng)按潔凈級別合理布局”，98版附錄提出“人物流走向合理”。布局中人流、物流交叉是難免得，應(yīng)重視合理布局避免交叉污染。48案例分析3人員凈化－進入1萬級區(qū)域的更衣次數(shù)推行GMP以來，一向不以為然的更衣得到廣泛的關(guān)注，這是一種進步，但如今更衣程序越來越復(fù)雜，次數(shù)越來越多，進入一萬級甚至出現(xiàn)三四次更衣。更衣目的：潔凈工作服相當(dāng)于人體塵粒過濾器，其作用為有效防止人體散發(fā)塵粒。防塵功能：與工作服材質(zhì)、式樣及穿戴方式有關(guān)而與更衣次數(shù)無關(guān)。49GMP52條：50潔凈服51更衣程序與次數(shù)524、管線鋪設(shè)直埋地下鋪設(shè)地溝鋪設(shè)架空鋪設(shè)優(yōu)點：施工簡單缺點：檢修不便適用：電力、煤氣、水管等注意點：間距、深度等優(yōu)點：隱蔽美觀、安裝檢修方便缺點：費用大分類：通行地溝、半通行地溝、不通行地溝優(yōu)點：施工簡單、檢修方便、投資低缺點：影響美觀、占地大適用：范圍廣53總結(jié)實施GMP并不能簡單認(rèn)為：建造一座全封閉潔凈的現(xiàn)代化廠房即可驗收不合格→整改54案例分析例：某一藥廠工程完工后，驗收專家在檢查中發(fā)現(xiàn)凈水管材質(zhì)及走向安裝不符合規(guī)范要求，有關(guān)結(jié)論是要整改，而且是屬于重點整改內(nèi)容。凈水管已安裝在技術(shù)吊頂中，穿行于整個空間。Sohowto：55案例分析1、把與凈水管交叉的管道、風(fēng)管全部或局部拆除，吊頂也拆除。待新的凈水管按要求安裝后，各種拆除的管道、水管再重新按原樣配好，最后重新吊頂再粉刷。結(jié)論：這樣做時間長、拆除面廣、費用高；2、把不符合規(guī)范的凈水管子放在一邊不動，另外重新安裝316凈水管。結(jié)論：看來第二種方案是浪費，其實第二種方案是快捷、省錢的措施。缺點是此種方案在安裝實施中，技術(shù)難度較大，因為在吊頂中施工，要避開各種管路。56四、GMP與車間衛(wèi)生要求衛(wèi)生(Hygiene)：WHO定義為身體、精神和社會處于完全良好的狀態(tài)。GMP中應(yīng)理解為環(huán)境、工藝、廠房以及人員的衛(wèi)生、污染：產(chǎn)品中存在不需要的物質(zhì)。最常見的形式為塵粒污染和微生物污染。57GMP與車間衛(wèi)生的處理措施：1、空氣凈化：空氣潔凈度、靜壓2、人員凈化：人員衛(wèi)生與凈化程序3、物料凈化：原輔料、用水、工藝與設(shè)備58空氣潔凈等級含塵濃度含菌濃度塵粒粒徑（μm）塵粒數(shù)（個／m3）沉降菌(Φcm碟0.5h）浮游菌(個／m3)100級≥0.5≤3,500≤１≤5≥5010000級≥0.5≤350,000≤３≤100≥5≤2,000100000級≥0.5≤3,500,000≤10≤500≥5≤20,000大于100000(相當(dāng)于300000級)≥0.5≤10000000≥5≤61800591、空氣凈化制劑車間不同劑型,不同類別、不同品種、不同工序?qū)Νh(huán)境有不同的結(jié)凈級別要求按GMP98規(guī)定,藥品生產(chǎn)結(jié)凈區(qū)的空氣結(jié)凈劃分為四個級別,根據(jù)塵粒最大允許數(shù)/m3(≥0.5μm,≥5μm)及微生物最大允許數(shù)(浮游菌/M3,沉降菌/皿)等指標(biāo)劃分為百級、萬級、十萬級和30萬級等四個級別涉及：設(shè)計、施工、安裝、使用、維護60劑型、工藝等特殊場所要求獨立空氣凈化系統(tǒng)61壓差潔凈壓與周圍的空間必須維持一定的壓差,并按生產(chǎn)工藝要求決定維持正壓差或負壓差,不同等級的潔凈室以及潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間的壓差,應(yīng)不小于5Pa,潔凈區(qū)與室外的壓差應(yīng)>10Pa。送風(fēng),回風(fēng)和排風(fēng)系統(tǒng)的啟閉應(yīng)聯(lián)鎖并按順序操作622、人員凈化人是生產(chǎn)環(huán)境的主污染源之一,因此,控制進入潔凈區(qū)的人數(shù),減少生產(chǎn)區(qū)人員的運動頻率是防止污染的重要措施。人員的凈化用室,應(yīng)包括雨具存放、換鞋、管理、存外衣、更潔凈工作服等用房,此外,根據(jù)需要設(shè)置盥洗室、淋浴室、廁所、休息室等生活用室以及氣閘室、空氣吹淋室、工作服洗滌、干燥、整理等用室、其生活用室的占有面積一般按潔凈壓人數(shù)、平均2-4m2計算。不同等級生產(chǎn)區(qū)域有不同的凈化要求63進擊非無菌潔凈室(區(qū))的生產(chǎn)人員凈化程64進入非無菌、可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序65不可滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)區(qū)人員凈化程序663、無菌制劑滅菌（sterilization）：系指用物理或化學(xué)等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的過程。無菌（sterility）：系指在任一指定物體、介質(zhì)或環(huán)境中，不得存在任何活的微生物。滅菌法（thetechniqueofsterilization）－滅菌制劑無菌操作法（aseptictechnique）－無菌制劑防腐（antisepsis）；消毒（disinfection）67無菌制劑注射用制劑－－注射劑、輸液、注射粉針等；眼用制劑－－滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等；植入型制劑－－植入片等；創(chuàng)面用制劑－－潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等；手術(shù)用制劑－－止血海綿劑和骨蠟等68無菌技術(shù)1．物理滅菌法（包括：干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌和過濾滅菌法）；2．化學(xué)滅菌法（包括：氣體滅菌法和化學(xué)藥劑殺菌法）；3．無菌操作法。69空氣凈化－化學(xué)滅菌技術(shù)（1）氣體滅菌法：適用：環(huán)境消毒、不耐加熱滅菌的醫(yī)用器械、設(shè)備和設(shè)施的消毒。常用氣體：環(huán)氧乙烷、甲醛、過氧乙酸等（2）藥液滅菌法：適用：常用于其它滅菌方法的輔助。適合于皮膚、無菌器皿和設(shè)備的消毒常用消毒液：75%乙醇、1%PVP碘液、0.1~0.2%新潔爾滅70無菌操作整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。適用：不耐熱藥物的注射劑、眼用制劑、皮試液、海綿劑和創(chuàng)傷制劑的制備。步驟：1．無菌操作室的滅菌：甲醛熏蒸；紫外線滅菌；液體滅菌2．無菌操作：無菌操作室、層流潔凈工作臺和無菌操作柜714、空氣凈化與潔凈室定義：空氣凈化－除去大氣中的粉塵、細菌等各種微粒潔凈室（無塵室或清凈室、凈化車間）－是指將一定空間范圍內(nèi)之空氣中的微粒、細菌等污染物排除，并將室內(nèi)之溫度、潔凈度、室內(nèi)壓力、氣流速度與氣流分布、噪音振動及照明、靜電控制在某一需求范圍內(nèi)，而所給予特別設(shè)計之房間?？刂飘a(chǎn)品所接觸之大氣的潔凈度及溫濕度，使生產(chǎn)能在一個良好之環(huán)境空間中制備產(chǎn)品。72空氣過濾常識

碰撞攔截原理

空氣中的塵埃粒子，或隨氣流作慣性運動，或作無規(guī)則運動，或受某種場力的作用而移動。當(dāng)運動中的粒子撞到障礙時，粒子與障礙物表面間引力使它粘在障礙物上。73慣性原理大粒子在氣流中作慣性運動。氣流遇障繞行，粒子因慣性偏離氣流方向并撞到障礙物上。粒子越大，慣性越強，撞擊障礙物的可能性越大，因此過濾效果越好。74擴散原理小粒子作無規(guī)則運動。對無規(guī)則運動作數(shù)學(xué)處理時使用傳質(zhì)學(xué)中“擴散”理論，所以有擴散原理一說。粒子越小，無規(guī)則運動越劇烈，撞擊障礙物的機會越多，因此過濾效果越好。75效率隨塵粒大小而異過濾器捕集粉塵的量與未過濾空氣中的粉塵量之比為“過濾效率”。小于0.1μm（微米）的粒子主要作擴散運動，粒子越小，效率越高；大于0.5μm（微米）的粒子主要作慣性運動，粒子越大，效率越高。在0.1μm與0.5μm之間，效率有一處最低點。76粒徑-效率圖77纖維過濾材料過濾材料功能：既有效地攔截塵埃粒子，又不對氣流形成過大的阻力。非織造纖維材料和特制的紙張符合這一要求。雜亂交織的纖維形成對粒子的無數(shù)道屏障，纖維間寬闊的空間允許氣流順利通過。78阻力纖維使氣流繞行，產(chǎn)生阻力。無數(shù)纖維的阻力之和就是過濾器的阻力。

過濾器阻力隨氣流量的增加而提高，通過增大過濾材料面積，可以降低穿過濾料的相對風(fēng)速，以減小過濾器阻力。79動態(tài)性能被捕捉的粉塵對氣流產(chǎn)生附加阻力，于是使用中過濾器的阻力逐漸增加，被捕捉到的粉塵形成新的障礙物，于是過濾效率略有改善。

被捕捉的粉塵大都聚集在過濾材料的迎風(fēng)面上。濾料面積越大，能容納粉塵越多，過濾器壽命越長。80過濾器報廢濾料上積塵越多，阻力越大。當(dāng)阻力大到設(shè)計所不允許的程序時，過濾器的壽命就到頭了。有時，過大的阻力會使過濾器上已捕捉到灰塵飛散，出現(xiàn)這種危險時，過濾器也該報廢。81潔凈度級別粒徑(um)0.10.20.30.55.0135.07.503.001.00NA1035075.030.010.0NA100NA750300100NA1000NANANA10007.010000NANANA1000070.3100000NANANA100000700

美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)（USAFederalStandard）209E（1992年）82中國藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

潔凈度級別塵埃最允許數(shù)/平方米微生物最大允許數(shù)≥0.5um≥5um浮游菌個/立方米沉降菌個/皿.30min100350005110000350,0002,00010031000003,500,00020,0005001030000010,500,00061,800NA1583空氣凈化設(shè)備初效過濾器中效過濾器高效過濾器1、按性能分84適用：空調(diào)與通風(fēng)系統(tǒng)預(yù)過濾、潔凈室回風(fēng)過濾、局部高效過濾裝置的預(yù)過濾，主要用于過濾5μm及以上粒徑的塵埃粒子。外框材料有紙質(zhì)、鋁板、冷板噴塑、鍍鋅板和不銹鋼板等樣式，過濾材料有無紡布、化纖、玻璃纖維等，過濾效率35%～95％（計重法）。初效過濾器85中效過濾器用于：中央空調(diào)和集中送風(fēng)系統(tǒng)。它可用于空調(diào)系統(tǒng)的初級過濾，以保護系統(tǒng)中下一級過濾器和系統(tǒng)本身，在對空氣凈化潔凈度要求不嚴(yán)格的場所，經(jīng)中效過濾器處理后的空氣可直接送至用戶。邊框有冷板噴塑、鍍鋅板等形式，過濾材料有無紡布、玻璃纖維等，過濾粒徑1～5um，過濾效率60～95%（比色法）。86可廣泛用于光學(xué)電子、LCD液晶制造，生物醫(yī)藥、精密儀器、飲料食品，PCB印刷等行業(yè)無塵凈化車間的空調(diào)末端送風(fēng)處.高效過濾器效率：99.99％0.3um，高效和超高效過濾器均用于潔凈室末端，以其結(jié)構(gòu)形式可分為有：有隔板高效、無隔板高效、大風(fēng)量高效,超高效過濾器等。高效空氣過濾器87初效過濾器中效過濾器高效過濾器88892、按單元過濾器形式分1、板式空氣過濾器2、鍥式空氣過濾器3、袋式空氣過濾器4、折疊式空氣過濾器90板式空氣過濾器泛用于鋼鐵、電子、化工、汽車、環(huán)保和電力等行業(yè)。是離心壓縮機過濾房最好的進氣過濾設(shè)備。以及各種空調(diào)系統(tǒng)的除塵除油粗過濾。該產(chǎn)品過濾材料是由合成玻璃纖維組成。其容塵量大，使用周期長，是初效空氣過濾用的優(yōu)良材料。外框材質(zhì)：

碳鋼鋁合金不銹鋼

91袋式空氣過濾器92空氣凈化系統(tǒng)和局部凈化設(shè)備1、風(fēng)淋室：人進入潔凈室所必需的通道，它可以減少人進出潔凈室所帶來的污染問題。風(fēng)淋室的兩道門電子互鎖，可以兼起氣閘室的作用，防止未被凈化的空氣進入潔凈室，經(jīng)高效過濾器過濾后的潔凈氣流由可旋轉(zhuǎn)噴嘴從各個方向噴射至人身上，有效而迅速清除塵埃粒子，清除后的塵埃粒子再由初、高效過濾器過濾后重新循環(huán)到風(fēng)淋區(qū)域內(nèi)。93942、層流潔凈工作臺是適應(yīng)現(xiàn)代工業(yè)技術(shù)對工作區(qū)潔凈度的嚴(yán)格要求而設(shè)計的凈化設(shè)備，為用戶需求提供可達100級的局部潔凈工作區(qū)域。由于其高潔凈度、移動靈活性，而被廣泛用于實驗室、生物醫(yī)藥、微電子、精密儀器等領(lǐng)域。層流潔凈工作臺按其結(jié)構(gòu)形式有垂直和水平工作臺兩種，按其用途又可分為普通潔凈工作臺和生物(醫(yī)藥)潔凈工作臺。959697983、凈化棚一種投資少而凈化級別高，移動比較方便的簡易凈化裝置。將潔凈層流罩FFU放置在由專業(yè)凈化鋁型材組裝而成的框架上。頂部由盲板鋪蓋，密縫嚴(yán)密，四周用防靜電簾/防靜電有機玻璃圍縫使棚區(qū)內(nèi)潔凈度達到100-10000級。主要特點：1、模塊化、組裝式結(jié)構(gòu)設(shè)計，施工簡便可大大縮短現(xiàn)場施工時間；2、成本低，移動方便。3，適用于建局部潔凈區(qū)域潔凈度的提高。99100案例：通風(fēng)回風(fēng)管道通風(fēng)回風(fēng)管道的制作、安裝是安裝工程隊的重頭戲普遍問題：無任何保潔條件下的室內(nèi)、或露天、或臨時棚內(nèi)就地制作，刮風(fēng)下雨都會影響制作工場的環(huán)境條件后果：風(fēng)管受到污染，如果不經(jīng)檢查，將其安裝到位，往后車間的潔凈度是不可能保證的。而且出風(fēng)口高效過濾器很容易堵塞，更換周期加快，費用上升。再調(diào)換過濾器，也不解決根本問題，因為內(nèi)壁是臟的必須從運輸→堆放→清洗→消毒→制作→封口，每一個環(huán)節(jié)都要嚴(yán)格控制。101辦法搭建制作風(fēng)管專用房：面積根據(jù)需要可大可小。分二間，一間15m2緩沖間，一間40m2～60m2制作間。工作順序是將購置的鍍鋅鐵皮堆放在室內(nèi)用塑料布蓋好，啟用時，每張鐵皮用洗滌精、水洗干凈、擦干后，送進緩沖室，在緩沖室內(nèi)用廢酒精去污消毒再傳進制作室制作風(fēng)管，風(fēng)管按尺寸制作完畢后應(yīng)有廠方現(xiàn)場管理人員驗收合格簽字后〈尺寸、潔凈〉方可用塑料紙封口，然后抬到指定的地方存放。在此要說明，風(fēng)管制作室不可開啟窗門，制作人員必須穿白工作衣，戴白帽子，穿白跑鞋。在風(fēng)管拼裝室內(nèi)，地面要輔地毯，這樣可保證制作、拼裝風(fēng)管的質(zhì)量。102五、制藥機械GMP規(guī)范對制劑設(shè)備要求：（1）設(shè)備表面光潔，易清洗，裝有物料的設(shè)備盡量密閉，與藥料直接接觸的內(nèi)壁應(yīng)光滑、平整、避免死角。生產(chǎn)無菌藥品設(shè)備及容器，應(yīng)選用低碳不銹鋼；（2）設(shè)備傳動部件要密封良好，防止?jié)櫥托孤λ幤?、容器、材料產(chǎn)生污染；103（3）對制劑生產(chǎn)過程中會產(chǎn)生粉塵量大的設(shè)備，要加強防塵和捕塵、吸塵裝置。排放氣體應(yīng)過濾，防止空氣倒灌；（4）對車間生產(chǎn)用干燥空氣、壓縮空氣、惰性氣體應(yīng)有凈化裝置；（5）包裝機械要操作簡單，不出差錯，要有功能顯示器；（6）配備的配套部件：如照明燈、閥門、電氣開關(guān)、變頻器、工作臺等都要選104美國cGMP對設(shè)備要求概括為五個方面：1）設(shè)備設(shè)計、尺寸和定位；2）設(shè)備結(jié)構(gòu)；3）設(shè)備清潔及維護保養(yǎng)；4）自動化的、機械化的及電子的設(shè)備；5）過濾器；設(shè)計、選型、組裝調(diào)試105六、GMP驗證與認(rèn)證（GVP）1、GMP驗證發(fā)展簡史：起源于20世紀(jì)70年代，美國的一些制藥廠生產(chǎn)的靜脈注射劑受到污染，導(dǎo)至敗血癥的出現(xiàn)。（最多感染病例達到400余人）歐洲：1972年在英國有所叫德旺波特的醫(yī)院制備的靜脈注射劑制備的靜脈注射液在經(jīng)消毒后有部分藥液未達到無菌以致造成病人使用后發(fā)生死亡。德旺波特事故發(fā)生后，組織專家進行了調(diào)查，結(jié)果認(rèn)為主要原因在于消毒柜的排氣閥已被碎玻璃和紙團所堵塞，結(jié)果導(dǎo)致在滅菌時消毒柜內(nèi)的空氣無法順利排出，局部空間達不到預(yù)定滅菌溫度。加上溫度計損壞，而且抽樣和檢測方面也存在失誤。此事故的發(fā)生關(guān)健是沒有進行必要的過程驗證，成品質(zhì)量得不到有效的保證。106美國GVP發(fā)展史1962年之前：藥品的抽樣檢驗——“治表”：樣品檢驗的結(jié)果是判別藥品質(zhì)量的唯一法定依據(jù)。樣品按藥典要求檢驗合格，即判合格；反之，則判為不合格。被抽校樣品的結(jié)果并不都能真實地反映市場上藥品實際的質(zhì)量狀況

1962年：GMP立法，“質(zhì)量保證”概念的新的起點——如果制藥工廠所采用的生產(chǎn)工藝達不到規(guī)定的要求，不管樣品抽檢是否合格，F(xiàn)DA有權(quán)將這樣的工藝生產(chǎn)出來的藥品視作偽劣藥品而不予認(rèn)可。107美國GVP發(fā)展史低劑量高效的片劑如高辛、洋地黃毒貳、潑尼松龍、強的松的臨床投訴進行跟蹤調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，有些工廠生產(chǎn)的大多數(shù)批號的藥品的混合不均勻即問題出在工藝上。大輸液產(chǎn)品造成的傷害及死亡案例進行的調(diào)查分析中，認(rèn)為造成產(chǎn)品微生物污染的原因是：藥液滅菌的標(biāo)準(zhǔn)滅菌值Fo太低，即滅菌不完全，用來冷卻已滅菌產(chǎn)品的冷卻水是非無菌的，冷卻水中的微少物在產(chǎn)品滅菌最后階段的冷卻過程中，隨著冷卻水通過螺旋蓋滲入產(chǎn)品或污染了鋁蓋和膠塞間的部位，并在使用前的穿刺過程中進一步污染了瓶內(nèi)的藥液。立足點是在質(zhì)量檢驗上，而不是在質(zhì)量保證上——“工藝驗證應(yīng)當(dāng)是我們的立足點”

108美國GVP發(fā)展史美國FDA于1976年開始強調(diào)對滅菌工序的驗證。但工藝驗證的定義遲至1978年6月才出現(xiàn)于FDA公布的《藥品工藝檢查驗收標(biāo)準(zhǔn)》FDA于1987年5月發(fā)布了生產(chǎn)工藝驗證總則指南。從工藝驗證的第一個定義及第一個指導(dǎo)性文件的出現(xiàn)至今近10年的時間109美國GVP發(fā)展史WHO的GMPl992年版以第五章整篇的篇幅闡明了對驗證的要求。該規(guī)范對驗證的原則要求是：

-對關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝應(yīng)該進行前驗證或回顧性驗證；

-采用任何新的工藝規(guī)程或制備方法時，應(yīng)證明它們對常規(guī)生產(chǎn)的適用性，即利用確定的物料、設(shè)備及所制定的生產(chǎn)工藝能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品；

-對生產(chǎn)工藝的重大改變，包括影響產(chǎn)品質(zhì)最和／或生產(chǎn)重現(xiàn)性的任何設(shè)備或物料方面的改變，都應(yīng)驗證。110現(xiàn)今驗證概念的應(yīng)用呈現(xiàn)雙向擴展趨勢－擴展的-個方向是供貨單位，把驗證的概念應(yīng)用到原料和內(nèi)包裝材料供貨單位。－擴展的另一個方向是產(chǎn)品開發(fā)。對一個新藥而言，F(xiàn)DA在新藥申請的有關(guān)規(guī)定中，賦予開發(fā)部設(shè)計、優(yōu)選和審定工藝條件即確認(rèn)工藝能力的責(zé)任。未經(jīng)驗證的工藝資料不得上報。由于FDA的要求，開發(fā)部門在工藝驗證中的地位和作用正在上升。他們必須在工藝驗證開始以前，提供試驗室小試、中試及放大生產(chǎn)的有關(guān)產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝的詳細資料。他們還應(yīng)當(dāng)負責(zé)指導(dǎo)生產(chǎn)部門完成首批商品性生產(chǎn)規(guī)模的工藝驗證。111驗證的意義產(chǎn)品質(zhì)量保證：驗證了的工藝為產(chǎn)品的質(zhì)量提供了可靠的保證。企業(yè)經(jīng)濟效益：驗證活動能減少產(chǎn)品報廢、返工和復(fù)檢的次數(shù)并使用戶投訴以及從市場撤回產(chǎn)品的事例大為減少。如滅菌工藝經(jīng)過驗證以后，可以根據(jù)工藝監(jiān)控的參數(shù)來判定產(chǎn)品是否合格，而不依賴于最終產(chǎn)