制藥企業(yè)空調(diào)凈化和潔凈級別教案資料

空調(diào)凈化和潔凈級別

-對無菌萬級及非無菌藥品(yàopǐn)的潔凈要求第一頁，共57頁。提出(tíchū)的問題較系統(tǒng)地講解一下(yīxià)國內(nèi)所謂的“無菌萬級區(qū)”的管理介紹美國、歐盟的潔凈區(qū)分級管理第二頁，共57頁。國內(nèi)外潔凈(jiéjìng)區(qū)標準研討歐、美和WHO標準回顧基本概念標準介紹發(fā)展趨勢非無菌藥品我國現(xiàn)有標準的誤區(qū)萬級無菌更衣室HVAC-檢漏和風速(fēnɡsù)測試第三頁，共57頁。英制標準中把1立方英尺中直徑≥0.5μm的微粒數(shù)作為潔凈級別的級別，100級，指每立方英尺中的粒子數(shù)有100個。1米=3.28英尺1米3=35.29英尺3公制(gōngzhì)級別以立方米中微粒對數(shù)命名，如M3.5相當于英制中的100級級別、定義(dìngyì)及概念第四頁，共57頁。我國GMP與國際(guójì)間差距中文字數(shù)(zìshù)用計算機統(tǒng)計，歐盟GMP通則不包括原料藥顯而易見，我國《規(guī)范》篇幅過短中外(zhōngwài)GMP篇幅比較（中文字數(shù)）分類通則無菌藥品小計WHOGMP2.6~1萬3.6萬EUGMP~2~1萬~3萬FDACGMP~27萬~9萬中國GMP0.740.15萬~1萬第五頁，共57頁。FDA無菌藥品(yàopǐn)GMP指南行業(yè)(hángyè)指南無菌制造工藝生產(chǎn)無菌藥品的CGMP5萬字行業(yè)指南(zhǐnán)人用藥廠及獸藥廠上報滅菌工藝驗證指南(zhǐnán)2萬字第六頁，共57頁。歐、美無菌藥品(yàopǐn)GMPCGMP無菌藥品7萬字（5萬+2萬）歐盟無菌藥品~1萬字2005-09-21有增補版，與FDA2004-09標準已經(jīng)一致中國(zhōnɡɡuó)無菌藥品0.15萬字無菌萬級的由來對非無菌藥品的環(huán)境要求歐盟無菌藥品(yàopǐn)GMP附錄第七頁，共57頁。潔凈區(qū)懸浮粒子分類(fēnlèi)系統(tǒng)對照表WHO（GMP）美國（209E）美國（習慣分類）ISO/TC（209）EEC（GMP）AM3.5100ISO5ABM3.5100ISO5BCM4.510000ISO7CDM6.5100000ISO8D第八頁，共57頁。USP28<1116>引用了209E、ISO對潔凈級別(jíbié)劃分標準范圍級別名稱≥0.5μm電子工業(yè)國際制(公)美國慣用(英)粒子數(shù)/m3粒子數(shù)/ft3M1－10.00.283M1.5135.31.00M2－1002.8M2.51035310.0M3－100028.3制藥工業(yè)M3.51003530100M4－10000283M4.51000353001000M5－1000002830M5.51000035300010000M6－100000028300M6.51000003530000100000M7－10000000283000第九頁，共57頁。USP28<1116>潔凈(jiéjìng)級別標準表藥典(yàodiǎn)標準中有關(guān)鍵區(qū)提法。FDA無菌制造工藝生產(chǎn)的無菌藥品CGMP指南要求：關(guān)鍵區(qū)正常情況不得檢出菌。表中均為動態(tài)；關(guān)鍵區(qū)指標包括地面；*接觸碟或擦拭法24-30cm2區(qū)域級別浮游菌cfu/m3表面菌*手套*衣服*關(guān)鍵區(qū)M3.5100<3<3<3<5控制區(qū)M5.510000<20<5<10地<10<20控制區(qū)100000<100－－－第十頁，共57頁。關(guān)鍵區(qū)指無菌產(chǎn)品、已滅菌容器和密封件所暴露的環(huán)境區(qū)域。在關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)，應采用高效過濾器對使用點以層流方式送風，風速應足以吹除灌封區(qū)的微粒(wēilì)。一般情況下，風速在27m/min(120％)，即0.45m/S(120％)就已足夠。多粉塵操作或設(shè)備結(jié)構(gòu)干擾層流，風速還需加大FDArecommendconductingnonviableparticlemonitoringwitharemotecountingsystem遠程空氣粒子監(jiān)控系統(tǒng)（CGMP摘錄）FDACGMP-2004-09-摘錄(zhāilù)第十一頁，共57頁。FDA對潔凈(jiéjìng)區(qū)的設(shè)置FDA建議，整個無菌灌裝室可設(shè)定為100級（ISO5，企業(yè)(qǐyè)在灌裝間滿布高效過濾器）無菌生產(chǎn)線直接相鄰的區(qū)域至少應為動態(tài)1萬級（ISO7）企業(yè)(qǐyè)可將此區(qū)域設(shè)為1000級（ISO6）次重要的區(qū)域，如設(shè)備清潔，則可為10萬級（ISO8）第十二頁，共57頁?？梢姡簼崈?jiéjìng)廠房的潔凈(jiéjìng)度按塵粒劃分，在209E及ISO標準中，均無風速、換氣次數(shù)及微生物指標美國制藥行業(yè)的潔凈(jiéjìng)區(qū)標準收載入USP<1116>在2004年9月無菌工藝指南中有層流的要求除懸浮粒子及微生物指標外，對關(guān)鍵作業(yè)區(qū)有氣流組織＋風速的要求懸浮粒子動態(tài)連續(xù)監(jiān)控的要求須對浮游菌、沉降菌、表面微生物監(jiān)控美國(měiɡuó)的潔凈度標準第十三頁，共57頁。歐盟GMP2002微粒(wēilì)指標A級風速為：0.36-0.54m/s（指導值）級別分動態(tài)及靜態(tài)；5μm：<1應視作不檢出；2005年9月21日修改，考慮光散射及電子噪聲等可能誤報，標準為<20個/m3應對(yìngduì)A級區(qū)的空氣粒子進行連續(xù)測定，并建議對B級區(qū)也連續(xù)測定級別靜態(tài)動態(tài)塵粒最大允許數(shù)/m3≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA3500135001B350013500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定第十四頁，共57頁。歐盟GMP2002微生物指標(zhǐbiāo)微生物污染限度參考標準(a)級別空氣樣cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小時(b)接觸碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A1111B10555C1005025－D20010050－注：（a）表中各數(shù)值(shùzí)均為平均值。（b）單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時。第十五頁，共57頁。WHOGMP2002微粒(wēilì)標準新標準分為動態(tài)及靜態(tài)，除A區(qū)外，其它區(qū)二者差一個級別，指標查WHO技術(shù)報告902，2002A級沒有(méiyǒu)要求連續(xù)微粒測試圖示

級別靜態(tài)動態(tài)最大允許粒子數(shù)/m3最大允許粒子數(shù)/m30.5-5.0μm>5.0μm0.5-5.0μm>5.0μmA3500035000B350003500002000C3500002000350000020000D350000020000不作規(guī)定不作規(guī)定第十六頁，共57頁。WHOGMP-2002說明(shuōmíng)-1生產(chǎn)作業(yè)結(jié)束，在無操作(cāozuò)人員在場情況下，經(jīng)15-20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的粒子應達到表中的靜態(tài)標準。藥品或敞口容器直接暴露的區(qū)域，其粒子水平應當保持表2中的A級動態(tài)標準灌裝時，產(chǎn)品本身產(chǎn)生的粒子或液珠會使灌裝點測試結(jié)果并不始終符合標準，這種狀況是可以接受的。第十七頁，共57頁。WHOGMP-2002說明(shuōmíng)-2A級區(qū)：高風險作業(yè)局部區(qū)域，如：灌裝區(qū)、進行各種無菌連接(liánjiē)的區(qū)域。層流系統(tǒng)在其工作區(qū)應均勻送風，風速為0.4520％m/s（指導值）。B、C、D換氣次數(shù)應根據(jù)房間的大小、室內(nèi)的設(shè)備和操作人員的數(shù)量來決定。每一潔凈室換氣次數(shù)不低于20次/小時，通常應使用合適的高效過濾器并有良好的氣流方式。指標中用0.5-5.0μm，因接近5μm的大微粒占的比例比較小，對測試數(shù)據(jù)影響不大，總體上看，WHO還是低于歐洲標準第十八頁，共57頁。級別b空氣樣CFU/m3沉降碟(90mm)CFU/4小時接觸碟(55mm)CFU/碟5指手套CFU/手套A＜3＜3＜3＜3B10555C1005025－D20010050－WHOGMP2002微生物限度(xiàndù)WHO的A區(qū)的微生物指標均為＜3個菌歐美的標準均為＜1，意在不得檢出最難點(nádiǎn)是操作人員手套及工作服第十九頁，共57頁。a)強調(diào)動態(tài)監(jiān)控，標準與產(chǎn)品質(zhì)量直接相關(guān)(xiāngguān)b)關(guān)鍵區(qū)（高風險區(qū)）有風速及氣流組織要求c)對關(guān)鍵作業(yè)采用雙重安全措施B＋A級d)歐盟和CGMP指南中，關(guān)鍵區(qū)微生物不超1CFU/m3，其實是不得檢出，這是無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)實際執(zhí)行的標準。國際(guójì)GMP對潔凈度基本要求第二十頁，共57頁。歐盟標準(biāozhǔn)的四大難點A區(qū)的浮旅游菌、沉降菌、表面微生物及手套均不得檢出微生物（指標<1），而WHO則允許有3個菌，其它B、C、D級別指標相同。歐盟要求：…除有充分理由，例如活病毒疫苗的灌裝外，A區(qū)的微粒應連續(xù)監(jiān)控或頻繁取樣。建議B區(qū)也采用類似的系統(tǒng)…。這類體系通常需要專用的粒子計數(shù)儀；…A區(qū)監(jiān)控的頻率應足以保證檢出所有的干擾及瞬時發(fā)生的事件，一旦發(fā)生偏離常規(guī)時，即啟動報警系統(tǒng)；WHO無此要求。凍干…無菌灌裝的小瓶在完成軋蓋前，尚沒形成完整的密封系統(tǒng)。因此，應在A級保護下直到軋蓋完成。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(shìyàn)標準提高。歐盟與WHO的其它內(nèi)容：幾無差別。第二十一頁，共57頁。無菌操作(cāozuò)區(qū)發(fā)展趨勢無菌制造工藝標準最低標準LABS（初級隔離系統(tǒng)(xìtǒng)）limitedaccessbarriersystem中間標準RABS/RABS+（中級隔離系統(tǒng)(xìtǒng)）RestrictedAccessBarrierSystem高級標準ISOLATOR（全隔離操作器）第二十二頁，共57頁。初級(chūjí)隔離系統(tǒng)-1LABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護必要時可將門簾打開通常通過(tōngguò)手套管操作減少對層流的干擾以B級作為背景LAF-天花板工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管操作人員第二十三頁，共57頁。中級隔離(gélí)系統(tǒng)-2RABS工藝操作被PC-聚碳酸酯組成的簾膜-墻/門所保護只有應急(yìngjí)才能打開開門必須有記錄通常通過手套管操作物料通過物料口進對層流的干擾須作解釋以B級作為背景天花板-LAF工藝-灌裝-傳輸聚碳酸酯的可開啟門控制工藝周圍的層流正常操作通過手套管如需開門，層流應擴大，將操作人員復蓋，天花板=層流操作人員第二十四頁，共57頁。隔離(gélí)操作器-3第二十五頁，共57頁。非無菌藥品(yàopǐn)的生產(chǎn)環(huán)境第二十六頁，共57頁。非無菌藥品的級別(jíbié)-原文2006-09-20AZ英國做環(huán)境監(jiān)測及全球(quánqiú)規(guī)范組織的美國專家稱：monitoringofnon-steriles,therearenoregulatoryguidelinesthatgovernenvironmentalmonitoringofnon-steriles.However,theFDAdoesexpecttoseesomelevelofmonitoringintheseareas.IwouldliketoreferyoutotheQ&CManualguideline8-G41-2-M"EnvironmentalMonitoring"section5.3monitoringfornonclassifiedareas.Thekeyistonotclassifytheseareas.Theareasshouldbedesignedwithproperairflowandifpossibletobeabletomeetclass100,000.Theguidelinestatesthatsomelevelofmonitoringshouldbeperformedbasedonariskassessmentoftheareas.Typicallyitisjustviableparticulateairmonitoring.Somelevelofsurfacemonitoringshouldbeconductedtoshowthatthecleaningprogramisworking.Non-viableparticulatemonitoringisnotrequirediftheareasarenotclassified.第二十七頁，共57頁。非無菌藥品(yàopǐn)的級別-譯文2006-09-20AZ美國專家稱：對非無菌藥品的環(huán)境監(jiān)控來說，無官方的正式規(guī)定但FDA還是希望看到非無菌藥品生產(chǎn)區(qū)有某種程度的監(jiān)控請查“環(huán)境監(jiān)控”8-G41-2-M的5.3節(jié)“非法定級別區(qū)的監(jiān)控”其關(guān)鍵點是對這類區(qū)域的級別不作規(guī)定，但生產(chǎn)區(qū)的設(shè)計應有適當?shù)臍饬?，并可能達到10萬級的水平。指南中提到：應根據(jù)該區(qū)域的風險分析，來決定進行某種程度的環(huán)境監(jiān)控。比較典型的做法是監(jiān)控空氣微生物，取表面樣，看清潔(qīngjié)方法是否達到預期要求。這些區(qū)域沒有規(guī)定級別，當然就不要求微粒的監(jiān)控了。第二十八頁，共57頁。歐美對非無菌藥品的環(huán)境(huánjìng)要求歐美潔凈級別是對無菌藥品而言無環(huán)境監(jiān)測的強制規(guī)定，但GMP檢查時歐盟和FDA希望看到某種程度的監(jiān)測，如每季度一次對非無菌制劑，如口服制劑生產(chǎn)環(huán)境潔區(qū)的要求，提到“如果可能，應按十萬級設(shè)計并有適當?shù)臍饬鳌笨傮w認為：環(huán)境對非無菌生產(chǎn)的影響不大，現(xiàn)越來越多提倡進行風險評估2006-9-12DH發(fā)給(fāɡěi)Rolf的問題：歐盟非無菌產(chǎn)品生產(chǎn)是否要求10萬級？EMEA的MagnusJahnsson歐洲藥品管理局答復：不，歐盟GMP中對非無菌產(chǎn)品不作規(guī)定第二十九頁，共57頁。對非無菌藥品(yàopǐn)環(huán)境的其它信息歐盟藥品管理局檢查處主任EmerCooke今年9月20日在北大稱：官方正式標準中對此無規(guī)定，也沒有30萬級的提法。10萬級也是對無菌藥品的環(huán)境要求。對非無菌產(chǎn)品及一般原料藥而言，企業(yè)自己設(shè)HVAC系統(tǒng)，靜態(tài)測試，以確定設(shè)計標準。在生產(chǎn)過程中，潔凈度（微粒）不需要作動態(tài)測試，只監(jiān)控微生物指標。更衣系統(tǒng)也不必完全與無菌藥品相同。征求了天津斯克、阿斯利康、西安楊森等意見，結(jié)果與上述情況完全一致征求了國內(nèi)設(shè)計單位意見：建議非無菌藥品可按10萬級設(shè)計，以便有歷史性銜接，且以前許多設(shè)計已這樣做了，只考核靜態(tài)，對動態(tài)指標與國際一致，不考核。至于是否(shìfǒu)采用高效過濾器，可不作規(guī)定。第三十頁，共57頁。我國潔凈(jiéjìng)廠房設(shè)計的誤區(qū)無菌藥品潔凈度不到位（示例(shìlì)圖）非無菌藥品資源浪費第三十一頁，共57頁。中國(zhōnɡɡuó)GMP（1998修訂）我國百級基本(jīběn)采用了WHO中B級（亂流百級）的限度靜態(tài)標準，比動態(tài)至少低一個數(shù)量級GMP規(guī)范中無明確的氣流組織和風速要求（示例圖）潔凈級別塵粒數(shù)/立方米微生物最大允許數(shù)≥0.5μm≥5μmCFU/米3CFU/皿(Ф90mm半小時)100級≤35000≤5110000級≤350000≤2000≤1003100000級≤3500000≤20000≤50010300000級≤10500000≤60000≤100015第三十二頁，共57頁。我國規(guī)范(guīfàn)-98不足處標準不如1992年的明確，98年修訂時，層流、風速及潔凈區(qū)的換氣次數(shù)被取消了，使高風險作業(yè)的要求變得不很明確。層流標準采用了國際上B級的限度。我國98版將國際上B級指標（動態(tài)），作為百級的標準（靜態(tài)），與WHOGMP相差比較大。不少企業(yè)以高效送風替代層流，標準一再降低《規(guī)范》對SVP，不要求層流保護孢子在微粒中耐熱性增強，取消層流對微生物控制(kòngzhì)極為不利。第三十三頁，共57頁。無菌藥品(yàopǐn)的安全性隱患國際標準要求無菌制造工藝灌裝的配置是B+A我國萬級區(qū)設(shè)置一開始沒有根據(jù)工藝要求，區(qū)分最終滅菌產(chǎn)品及非最終滅菌產(chǎn)品的不同要求。結(jié)果一些企業(yè)的設(shè)計(shèjì)陷入了誤區(qū)。WHO無菌制造工藝要求無菌操作區(qū)內(nèi)：不設(shè)水池、不設(shè)地漏、消毒劑要除菌過濾、不得進行任何帶菌操作……，我們卻將帶菌操作放入了無菌控制區(qū)，如稱量、配液、過濾、清洗等等。因生產(chǎn)環(huán)境潔凈度差，接觸產(chǎn)品設(shè)備有的不能滅菌，一些只能用酒精消毒，無菌原料藥車間難以生產(chǎn)出無菌藥品。第三十四頁，共57頁。規(guī)范-98對布局(bùjú)的影響2003年9月出版許多(xǔduō)設(shè)計不分無菌控制及非無菌控制萬級混淆了無菌及非無菌控制區(qū)的界限降低了無菌控制區(qū)的無菌保證水平增大了污染的風險過大、過復雜更衣系統(tǒng)第三十五頁，共57頁。對平面布局(bùjú)的影響-無菌萬級國際上無菌操作應在B級區(qū)中層流保護下進行，我國沒有B級的設(shè)置，無菌萬級也是2003年9月才正式提出（藥品GMP檢查指南總則說明）WHOGMP2002無菌藥品附錄9.6Sinksanddrainsshouldbeavoidedwhereverpossibleandshouldbeexcludedfromareaswhereasepticoperationsarecarriedout.意：無菌操作區(qū)應避免(bìmiǎn)設(shè)置水池及地漏現(xiàn)行版歐、美標準，禁止設(shè)置水池及地漏此條款不適用于最終滅菌產(chǎn)品，LVP第三十六頁，共57頁。無菌操作(cāozuò)區(qū)要求不設(shè)置水池及地漏；更衣室、物料(wùliào)緩沖間設(shè)連鎖或報警裝置；關(guān)鍵操作間設(shè)壓差表，氣流方向發(fā)生變化即作偏差論處；人員進入，必須穿無菌衣、鞋、手套及無菌口罩；所用消毒酒精必須除菌過濾所用的清潔工具必須經(jīng)清潔、消毒/滅菌，無菌操作區(qū)清潔結(jié)束后，應立即從無菌區(qū)取出所用容器、工器具、過濾器均須滅菌或消毒；膠塞必須滅菌；小瓶或安瓿須經(jīng)干熱滅菌；藥液經(jīng)除菌過濾；如果扎蓋設(shè)在無菌區(qū)，則鋁蓋應當滅菌；小車必須消毒(xiāodú)；如采用傳送帶形式，則分段設(shè)置的傳送帶，定期消毒(xiāodú)；除菌過濾使用竄聯(lián)方式（2只過濾器竄接），確保除菌過濾安全；空氣、表面、手、工作服態(tài)須每批監(jiān)控；結(jié)果進批檔案；每年須通過培養(yǎng)基灌裝方式進行再驗證。第三十七頁，共57頁。防蟲濾器防蟲濾器新風新風高濕排風除濕干燥風化學轉(zhuǎn)輪除濕機

初效中效初效＋中效過濾值班風機多葉調(diào)節(jié)閥送風機新風送風管表冷器＋加熱器防蟲風罩排風熏蒸排氣鋁板網(wǎng)風口回風表冷器高效過濾器24±2℃50±10%RH>5Pa高效過濾中效過濾低噪音風機循環(huán)回風24±2℃45±10%RH>30Pa空氣簾膜百級層流B區(qū)/萬級無菌區(qū)

萬級區(qū)回風百級無菌區(qū)與-無菌萬級檢漏(jiǎnlòu)第三十八頁，共57頁。無菌制造工藝車間(chējiān)平面示意圖-國際WHO標準凍干冷卻準備preparation軋蓋capping暫存？目檢inspection緩沖容器具清潔cleaning配制Prepa.暫存瓶子暫存稱量dispensing原料存放更-1更-2更-3更-6更-5更-4更-1更-2更-3辦公室office中控in-proc備件spareparts維修貼簽labeling緩沖包裝材料Pack.material成品冷藏過濾filtration走廊人流滅菌脫包PBPBHTPB洗瓶滅菌Tunnelsterilizer暫存holding灌封Filling滅菌？更衣滅菌第三十九頁，共57頁。設(shè)計(shèjì)的誤區(qū)-示例萬級區(qū)第四十頁，共57頁。不符合(fúhé)WHO-GMP帶來的麻煩幾個問題1、藥液接收？2、灌裝：有套筒式罩，潔凈度？3、半壓塞傳輸？4、軋蓋10萬級，標準(biāozhǔn)偏低，現(xiàn)歐盟要求為100級凍干機房配液過濾接收灌裝腔室器具滅菌膠塞滅菌小瓶洗滅潔具軋蓋？人員10萬級1萬級10萬級無菌衣？第四十一頁，共57頁。進包裝(bāozhuāng)-萬級區(qū)方式-簡生產(chǎn)人員脫衣?lián)Q鞋物料穿衣洗手M衣柜脫＋洗穿壓差表萬級稱量緩沖臨時人員往包裝往萬級更衣室第四十二頁，共57頁。進萬級生產(chǎn)區(qū)及洗衣脫衣鞋脫衣鞋穿襪衣穿襪衣洗衣房緩沖工藝走廊萬級走廊單獨脫鞋？后緩沖(huǎnchōng)室？洗衣房的設(shè)置方式？第四十三頁，共57頁。萬級更衣(gēngyī)及洗衣-簡緩沖主要為洗衣設(shè)脫衣、脫鞋洗手穿萬級衣鞋脫衣、脫鞋洗手穿萬級衣鞋緩沖萬級洗衣房萬級工藝走廊第四十四頁，共57頁。10萬級區(qū)更衣(gēngyī)示例洗衣烘干潔具間十萬級存儲區(qū)脫衣?lián)Q鞋脫衣?lián)Q鞋洗手洗手穿衣穿衣手消毒整衣洗衣？換鞋？傳遞(chuándì)？對產(chǎn)品質(zhì)量的意義？第四十五頁，共57頁。HVAC檢漏(jiǎnlòu)及風速測試百級層流與百級亂流比較高效(ɡāoxiào)過濾器的檢漏風速測試第四十六頁，共57頁。送風速度(sùdù)和換氣次數(shù)達到動態(tài)潔凈度標準，須一定的條件換氣次數(shù)，單位：次/小時總送風量÷房間體積風速，層流要求0.45（1±20%）米/秒折算-比較：二者有級別差異(chāyì)（比較）以高效送風替代層流是沒有理由的SVP灌裝隨意取消層流也是不安全的第四十七頁，共57頁。層流與高效(ɡāoxiào)送風比較設(shè)高效過濾器的面積為1米2，從送風口到被保護(bǎohù)面的距離為2.5米，按送風速度0.45米/秒計每小時送風量相當?shù)膿Q氣次數(shù)：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷（1m