臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)與統(tǒng)計(jì)分析-夏結(jié)來(lái)(第四軍醫(yī)大)復(fù)習(xí)課程

臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計(jì)分析第四軍醫(yī)大學(xué)衛(wèi)生(wèishēng)統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室夏結(jié)來(lái)第一頁(yè)，共81頁(yè)。臨床試驗(yàn)監(jiān)查CRF統(tǒng)計(jì)分析統(tǒng)計(jì)與臨床報(bào)告SFDA/CDE批準(zhǔn)與上市計(jì)劃和安排數(shù)據(jù)管理臨床試驗(yàn)過(guò)程(guòchéng)第二頁(yè)，共81頁(yè)。一、臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)管理第三頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)管理的目的(mùdì)數(shù)據(jù)管理的目的(mùdì)：以及時(shí)、有效的方式為支持新藥批準(zhǔn)上市提供與預(yù)期結(jié)果一致、精確、正確的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以便對(duì)此數(shù)據(jù)按預(yù)先制定的統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)管理的定義：將在臨床試驗(yàn)中產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)及時(shí)填寫、準(zhǔn)確錄入、計(jì)算機(jī)輔助人工審核校對(duì)、疑問(wèn)問(wèn)答校正，數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核與鎖定等全過(guò)程。第四頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)(shùjù)產(chǎn)生的過(guò)程研究者填寫CRF表監(jiān)察員核查、傳遞給數(shù)據(jù)管理單位根據(jù)CRF建立錄入程序雙人雙份獨(dú)立錄入核查并產(chǎn)生數(shù)據(jù)疑問(wèn)表（DQF)監(jiān)察員將DQF交研究者復(fù)核并回答數(shù)據(jù)庫(kù)修改(xiūgǎi)并核查不良事件及合并用藥編碼盲態(tài)下的數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞（統(tǒng)計(jì)分析人員）第五頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)管理流程(liúchéng)項(xiàng)目(xiàngmù)啟動(dòng)管理(guǎnlǐ)計(jì)劃核查計(jì)劃CRF注釋錄入程序核查程序數(shù)據(jù)錄入疑問(wèn)管理臨床試驗(yàn)中心質(zhì)量檢查數(shù)據(jù)關(guān)閉管理報(bào)告數(shù)據(jù)審核數(shù)據(jù)鎖定數(shù)據(jù)傳遞第六頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)管理計(jì)劃(jìhuà)（DMP）闡述該項(xiàng)目的數(shù)據(jù)管理(guǎnlǐ)過(guò)程、時(shí)間約定、項(xiàng)目組成員、數(shù)據(jù)核查計(jì)劃、關(guān)鍵指標(biāo)及非關(guān)鍵指標(biāo)的約定、疑問(wèn)管理(guǎnlǐ)方式等。該計(jì)劃由項(xiàng)目申辦單位、統(tǒng)計(jì)單位和數(shù)據(jù)管理(guǎnlǐ)單位簽署，做為該項(xiàng)目數(shù)據(jù)管理(guǎnlǐ)的依據(jù)。第七頁(yè)，共81頁(yè)。核查與疑問(wèn)(yíwèn)管理數(shù)據(jù)核查計(jì)劃數(shù)據(jù)核查程序疑問(wèn)(yíwèn)表(DQF)的產(chǎn)生DQF的回答DQF的返回及處理第八頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)核查(héchá)目的項(xiàng)目核查人員對(duì)CRF表中的各個(gè)指標(biāo)的數(shù)值和相互關(guān)系根據(jù)臨床試驗(yàn)方案要求進(jìn)行核查，對(duì)于缺失、邏輯矛盾、有誤或不能夠確定的數(shù)據(jù)，以疑問(wèn)表的形式由臨床試驗(yàn)監(jiān)查員傳遞(chuándì)給臨床試驗(yàn)中心，由研究者對(duì)疑問(wèn)做出回答。第九頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)核查(héchá)計(jì)劃通用數(shù)據(jù)項(xiàng)核查條件統(tǒng)一描述按病例報(bào)告表頁(yè)碼和各頁(yè)數(shù)據(jù)項(xiàng)內(nèi)容順序撰寫。所有已進(jìn)入數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)均需描述核查條件對(duì)各數(shù)據(jù)項(xiàng)應(yīng)描述其核查范圍和發(fā)疑問(wèn)或確認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容完成相同的頁(yè)，可合并(hébìng)撰寫(如各訪視內(nèi)容)核查計(jì)劃傳遞給申辦方，申辦方審核并提出修改意見(jiàn)核查計(jì)劃簽字后方生效第十頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)(shùjù)核查程序核查程序是根據(jù)數(shù)據(jù)檢查計(jì)劃，在SAS環(huán)境下按數(shù)據(jù)核查計(jì)劃內(nèi)容編寫的核查程序。主要檢查CRF表中數(shù)據(jù)缺失(quēshī)、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等問(wèn)題。程序核查后人工校對(duì)第十一頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)(shùjù)疑問(wèn)常見(jiàn)類型1、補(bǔ)充：病例報(bào)告表中有缺失的項(xiàng)目，或字跡不清楚的數(shù)據(jù)。2、確認(rèn)：A.入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的確認(rèn)：B.實(shí)驗(yàn)室檢查：數(shù)值與臨床意義判斷與各個(gè)中心提供的正常值范圍不一致。C.時(shí)間(shíjiān)的確認(rèn)：所填寫的時(shí)間(shíjiān)不在試驗(yàn)時(shí)間(shíjiān)范圍內(nèi)；或所填寫的訪視時(shí)間(shíjiān)不在方案要求的訪視時(shí)間(shíjiān)窗內(nèi)。D.合并用藥的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；使用了方案中明確禁止的藥物，藥物名稱無(wú)法編碼的。E.不良事件的確認(rèn)：填寫數(shù)據(jù)與各訪視所填內(nèi)容有矛盾；各項(xiàng)之間的邏輯關(guān)系有矛盾；判定為嚴(yán)重不良事件。不良事件描述不清楚，無(wú)法做編碼的。第十二頁(yè)，共81頁(yè)。DQF的提問(wèn)(tíwèn)方式1、XX項(xiàng)數(shù)據(jù)(shùjù)缺失，請(qǐng)補(bǔ)充2、出生日期為XXXX年XX月XX日，請(qǐng)確認(rèn)3、WBC測(cè)定值為11x109/L,臨床意義為“正常”，請(qǐng)確認(rèn)4、訪一時(shí)間為XXXX年XX月XX日，訪二時(shí)間為XXXX年XX月XX日，不在時(shí)間窗內(nèi)，請(qǐng)確認(rèn)5、不良事件：“XXXX”，為方便編碼，請(qǐng)進(jìn)一步詳細(xì)描述第十三頁(yè)，共81頁(yè)。疑問(wèn)(yíwèn)表式樣舉例第十四頁(yè)，共81頁(yè)。缺失值核查(héchá)疑問(wèn)表第十五頁(yè)，共81頁(yè)。DQF的回答(huídá)根據(jù)問(wèn)題，查閱原始資料和CRF表所填內(nèi)容，慎重回答如果某一數(shù)據(jù)的修改(xiūgǎi)，會(huì)影響其它數(shù)據(jù)時(shí)，請(qǐng)一并回答第十六頁(yè)，共81頁(yè)。疑問(wèn)(yíwèn)表修改說(shuō)明1.本疑問(wèn)表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問(wèn)僅是數(shù)據(jù)管理人員對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問(wèn)，希望研究者給予明確答復(fù)3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果(rúguǒ)認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認(rèn)5.研究者如果(rúguǒ)認(rèn)為數(shù)據(jù)確實(shí)有錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯(cuò)誤形成原因，簽名確認(rèn)6.疑問(wèn)表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果(rúguǒ)不符，以化驗(yàn)單上注明的為準(zhǔn)7.如果(rúguǒ)定性指標(biāo)在CRF上已編號(hào)，例如1=正常2=異常無(wú)臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時(shí)使用相應(yīng)的編號(hào)

第十七頁(yè)，共81頁(yè)。疑問(wèn)(yíwèn)表修改說(shuō)明(例)1.本疑問(wèn)表是由第四軍醫(yī)大學(xué)數(shù)據(jù)管理中心發(fā)出2.疑問(wèn)僅是數(shù)據(jù)管理人員對(duì)有關(guān)數(shù)據(jù)存有疑惑而發(fā)出的詢問(wèn)，希望研究者給予明確答復(fù)3.數(shù)據(jù)修改必須以原始數(shù)據(jù)為依據(jù)，不能推論式回答4.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)無(wú)錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并簽名確認(rèn)5.研究者如果認(rèn)為數(shù)據(jù)確實(shí)有錯(cuò)誤，在相應(yīng)的方框內(nèi)劃"×"，并注明錯(cuò)誤形成(xíngchéng)原因，簽名確認(rèn)6.疑問(wèn)表中所列參考值范圍是貴單位提供的，如果不符，以化驗(yàn)單上注明的為準(zhǔn)7.如果定性指標(biāo)在CRF上已編號(hào)，例如1=正常2=異常無(wú)臨床意義3=異常有臨床意義4=未查，回答時(shí)使用相應(yīng)的編號(hào)

第十八頁(yè)，共81頁(yè)。疑問(wèn)(yíwèn)表修改說(shuō)明(續(xù))8.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的臨床意義請(qǐng)結(jié)合參考值范圍和您的臨床經(jīng)驗(yàn)作出判斷9.如果您將完成的病例誤填做未完成，將產(chǎn)生本例是否(shìfǒu)脫落的疑問(wèn)10.疑問(wèn)表中所有問(wèn)題必須回復(fù)，如果確實(shí)不能回答的也必須注明"此疑問(wèn)無(wú)法回答"并簽字11.疑問(wèn)的多寡不是作為試驗(yàn)質(zhì)量?jī)?yōu)劣評(píng)價(jià)的直接依據(jù)12.您所簽名確認(rèn)的紙質(zhì)疑問(wèn)表效力高于CRF,務(wù)請(qǐng)認(rèn)真填寫13.如果您對(duì)我們發(fā)出疑問(wèn)不解，請(qǐng)電話詢問(wèn)14.簽字確認(rèn)后的紙質(zhì)疑問(wèn)表原件請(qǐng)?zhí)乜旒牡谑彭?yè)，共81頁(yè)。編碼(biānmǎ)(Coding)為便于統(tǒng)計(jì)分析，將研究者填寫的合并用藥和不良事件(shìjiàn)根據(jù)相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范化處理的過(guò)程。不良事件(shìjiàn)編碼：1、如將上感、感冒等統(tǒng)一編碼為上呼吸道感染2、如將惡心嘔吐拆分為兩個(gè)AE編碼，分別編碼為“惡心”和“嘔吐”合并用藥編碼(按藥品通用名編碼)EPIAO、羅可曼、利血寶和濟(jì)脈欣等均編碼為“紅細(xì)胞生成素”第二十頁(yè)，共81頁(yè)。不良事件COSTART(FDA)WHOART(WHO)MedDRA診斷和處理(chǔlǐ)ICD-10-CM藥物WHODrug(WHO)PDR醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)(biāozhǔn)術(shù)語(yǔ)編碼第二十一頁(yè)，共81頁(yè)?；颊邤?shù)據(jù)列表中止(zhōngzhǐ)試驗(yàn)患者方案偏離從療效分析中剔除的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)依從性和/或藥物濃度數(shù)據(jù)（如果有）個(gè)例療效反應(yīng)數(shù)據(jù)不良事件列表（每名患者）按患者列表的個(gè)例實(shí)驗(yàn)室檢查值（管理當(dāng)局要求時(shí)）[ICHE3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.16.2]數(shù)據(jù)(shùjù)清單和表格（1）第二十二頁(yè)，共81頁(yè)?；颊弑砀袢丝诮y(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)(shùjù)的匯總圖表有效性數(shù)據(jù)(shùjù)的匯總圖表安全性數(shù)據(jù)(shùjù)的匯總圖表不良事件的描述死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及其它重要的不良事件清單死亡、其它嚴(yán)重不良事件以及某些其它重要的不良事件敘述實(shí)驗(yàn)室檢查異常值清單（每名患者）[ICHE3(臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)構(gòu)與內(nèi)容):Sec.14.1-14.3]數(shù)據(jù)清單(qīngdān)和表格（2）第二十三頁(yè)，共81頁(yè)。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)盲態(tài)下審核是指在完成數(shù)據(jù)核查、疑問(wèn)解答結(jié)束，數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)閉后直到揭盲前，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)再次進(jìn)行的審核與評(píng)判。參加數(shù)據(jù)審核會(huì)議人員，一般由主要研究者、統(tǒng)計(jì)分析員、數(shù)據(jù)管理員、監(jiān)查員和申辦(shēnbàn)者組成。數(shù)據(jù)盲態(tài)審核(shěnhé)會(huì)議第二十四頁(yè)，共81頁(yè)。1、對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)中的盲態(tài)進(jìn)行審核。2、對(duì)數(shù)據(jù)中存在的需討論(tǎolùn)的問(wèn)題做出決定，重點(diǎn)在分析并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。3、對(duì)數(shù)據(jù)的整體質(zhì)量做出評(píng)估。4、討論(tǎolùn)并定稿統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃。5、決定是否鎖定數(shù)據(jù)與揭盲。1、目的(mùdì)與任務(wù)第二十五頁(yè)，共81頁(yè)。1、數(shù)據(jù)管理員應(yīng)準(zhǔn)備一份數(shù)據(jù)管理報(bào)告，內(nèi)容至少應(yīng)包括：數(shù)據(jù)管理的過(guò)程及一般情況介紹(jièshào)、病例入組及完成情況（含脫落受試者清單）、判斷統(tǒng)計(jì)分析人群時(shí)涉及的項(xiàng)目及需討論并解決的問(wèn)題（入選/排除標(biāo)準(zhǔn)檢查、完整性檢查、邏輯一致性檢查、離群數(shù)據(jù)檢查、時(shí)間窗檢查、合并用藥檢查、不良事件檢查等）2、準(zhǔn)備(zhǔnbèi)工作第二十六頁(yè)，共81頁(yè)。2、數(shù)據(jù)管理理員準(zhǔn)備(zhǔnbèi)一份關(guān)鍵變量的清單，于會(huì)議前交相關(guān)人員進(jìn)行會(huì)前審核以便更充分地發(fā)現(xiàn)并解決問(wèn)題。3、如果是雙盲臨床試驗(yàn)，申辦方將各中心隨試驗(yàn)用藥下發(fā)的應(yīng)急信件收回，交盲態(tài)審核用。4、提交臨床試驗(yàn)總盲底。第二十七頁(yè)，共81頁(yè)。1、全體參會(huì)人員通過(guò)對(duì)總盲底及應(yīng)急信件的檢查，對(duì)雙盲臨床試驗(yàn)的盲態(tài)做出判斷。2、數(shù)據(jù)管理員報(bào)告數(shù)據(jù)管理的一般情況及數(shù)據(jù)庫(kù)中存在的需要討論解決的條目。3、主要研究者、申辦方代表(dàibiǎo)、統(tǒng)計(jì)分析人員、數(shù)據(jù)管理員共同就數(shù)據(jù)管理員提交的問(wèn)題進(jìn)行討論并做出處理決定。。

3、一般(yībān)程序第二十八頁(yè)，共81頁(yè)。4、與會(huì)人員討論并決定統(tǒng)計(jì)分析人群。5、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的修正與定稿。6、決定是否鎖定數(shù)據(jù)。7、當(dāng)揭盲條件成立時(shí)，具體執(zhí)行揭盲。

最后簽署盲態(tài)審核決議(juéyì)，將鎖定后的數(shù)據(jù)交統(tǒng)計(jì)分析人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。第二十九頁(yè)，共81頁(yè)。數(shù)據(jù)盲態(tài)審核(shěnhé)決議第三十頁(yè)，共81頁(yè)。二、臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析第三十一頁(yè)，共81頁(yè)。各階段受試者流程。特別是報(bào)告隨機(jī)分配到各組的人數(shù)、接受意向治療(ITT)的人數(shù)、按方案(fāngàn)完成治療(PP)的人數(shù)以及對(duì)主要結(jié)局分析的人數(shù)。描述與計(jì)劃的研究方案(fāngàn)偏離的情況和理由。意向治療(zhìliáo)分析一、受試者流程(liúchéng)和分析人群第三十二頁(yè)，共81頁(yè)。臨床試驗(yàn)有效性分析(fēnxī)應(yīng)保羅所有的隨機(jī)化后的受試者，也即原計(jì)劃好處理（治療）的全部受試者都需進(jìn)入分析(fēnxī)，而不是根據(jù)實(shí)際上完成的受試者。按這種原則所作的分析(fēnxī)是最好的分析(fēnxī)，其結(jié)果是每一個(gè)隨機(jī)分配到試驗(yàn)組或?qū)φ战M的受試者都應(yīng)該完整地隨訪，記錄研究結(jié)果，而不管他們的依從性如何。ITT原則(yuánzé)（意向治療原則(yuánzé)、Intention-To-TreatPrinciple)第三十三頁(yè)，共81頁(yè)。三類(sānlèi)統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集及其關(guān)系三類(sānlèi)數(shù)據(jù)集即：符合方案數(shù)據(jù)集Per-ProtocolSet

全分析數(shù)據(jù)集FullAnalysisSet

安全性數(shù)據(jù)集SafetySet由完成且符合方案中各項(xiàng)規(guī)定的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱PPS集由符合入組條件并至少做個(gè)一次療效評(píng)價(jià)的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱FAS集或全數(shù)據(jù)集由使用過(guò)實(shí)驗(yàn)藥物并至少做個(gè)一次隨訪且至少有部分安全性數(shù)據(jù)記錄的病例構(gòu)成，簡(jiǎn)稱S集第三十四頁(yè)，共81頁(yè)。隨機(jī)(suíjī)入組病例特征描述基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間，病例特征一般包括為患者的人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等。根據(jù)變量的數(shù)字特征，采用t檢驗(yàn)/Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者年齡、身高、體重、病程、生命體征等定量數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。采用卡方檢驗(yàn)／Fisher確切概率(gàilǜ)檢驗(yàn)或者Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)患者的性別、飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療、降糖藥物治療史、疾病史等分類變量進(jìn)行基線比較?；€描述分析采用FAS數(shù)據(jù)集。第三十五頁(yè)，共81頁(yè)。有效性評(píng)價(jià)常用(chánɡyònɡ)統(tǒng)計(jì)分析方法t檢驗(yàn)方差分析協(xié)方差分析CHM生存分析Logistic回歸Cox比例風(fēng)險(xiǎn)(fēngxiǎn)模型第三十六頁(yè)，共81頁(yè)。定性(dìngxìng)指標(biāo)評(píng)價(jià)對(duì)定性指標(biāo)(如治療是否成功)，分別對(duì)各訪視點(diǎn)(包括終點(diǎn))按該指標(biāo)的分類(fēnlèi)情況進(jìn)行描述，計(jì)算各分類(fēnlèi)的例數(shù)和百分?jǐn)?shù)，在α=0.05顯著水平下，采用按中心分層的CMH-χ2檢驗(yàn)對(duì)兩組進(jìn)行比較。以此模型為基礎(chǔ)計(jì)算評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)該指標(biāo)的95%可信區(qū)間。第三十七頁(yè)，共81頁(yè)。應(yīng)用協(xié)方差分析(ANCOVA)在18周時(shí)評(píng)價(jià)(píngjià)SISBP變化這一主要終點(diǎn)，以研究中心和治療方法的因素，基線指標(biāo)值為協(xié)變量。計(jì)算每個(gè)治療組從基線變化的最小二乘均數(shù)和95%CI。計(jì)算95%CI顯示最小二乘均數(shù)的差異。定量指標(biāo)(zhǐbiāo)評(píng)價(jià)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法第三十八頁(yè)，共81頁(yè)。有效性分析(fēnxī)主要療效指標(biāo)(zhǐbiāo)（primaryendpoints)次要療效指標(biāo)(zhǐbiāo)（secondaryendpoints)同時(shí)對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析第三十九頁(yè)，共81頁(yè)。兩組比較(bǐjiào)的類型優(yōu)效(Superiority):>或“試驗(yàn)(shìyàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C)”等效(Equivalence):=或“試驗(yàn)(shìyàn)組(E)與對(duì)照組(C)相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority):或“試驗(yàn)(shìyàn)組(E)與對(duì)照組(C)差但不多”第四十頁(yè)，共81頁(yè)。無(wú)效假設(shè)：試驗(yàn)(shìyàn)組與對(duì)照組均數(shù)相等Ho:C-T=0

備擇假設(shè)(jiǎshè)：試驗(yàn)組與對(duì)照組均數(shù)不等H1:C-T≠0

假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤(cuòwù)第四十一頁(yè)，共81頁(yè)。推論(tuīlùn)結(jié)果拒絕(jùjué)不拒絕(jùjué)假設(shè)正確錯(cuò)誤

把握度

1-假設(shè)檢驗(yàn)與兩類錯(cuò)誤第四十二頁(yè)，共81頁(yè)。陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)(shìyàn)的優(yōu)效性檢驗(yàn)(P>0.05)非劣效/等效(děnɡxiào)(錯(cuò)!)誤解(wùjiě)?第四十三頁(yè)，共81頁(yè)。可信區(qū)間(qūjiān)方法有效/非劣效性/等效性決策準(zhǔn)則建議依賴于參數(shù)差別的可信區(qū)間(confidenceinterval,縮寫為CI)。CI方法可同樣獲得非劣效性/等效性乃至優(yōu)效性的評(píng)價(jià)。該方法在ICH指導(dǎo)原則中予以(yǔyǐ)推薦，指出對(duì)非劣效性或等效性試驗(yàn)安全性與耐受性評(píng)價(jià)，應(yīng)用可信區(qū)間比用假設(shè)檢驗(yàn)更佳。第四十四頁(yè)，共81頁(yè)。優(yōu)效性比較(bǐjiào)第四十五頁(yè)，共81頁(yè)。非劣效界值M1的確定(quèdìng)M1的確定采用綜合分析法，Meta分析法是常用的方法，當(dāng)歷史資料間同質(zhì)性較好時(shí)可采用固定效應(yīng)模型，否則(fǒuzé)需采用隨機(jī)效應(yīng)模型。根據(jù)模型計(jì)算出C–P的95%雙側(cè)可信區(qū)間下限lCL。這個(gè)下限必須大于0，否則(fǒuzé)不能視其為陽(yáng)性對(duì)照?？紤]到療效一致性的問(wèn)題或者歷史數(shù)據(jù)的質(zhì)量，取M1<lCL。第四十六頁(yè)，共81頁(yè)。一般取M2=f·M1。FDA建議非劣效設(shè)計(jì)中一般取f=0.5。f值越接近0時(shí)，如果仍能得出非劣效的結(jié)論(jiélùn)，說(shuō)明試驗(yàn)藥物的療效與陽(yáng)性對(duì)照越相近。如果f取的太小會(huì)使得試驗(yàn)所需樣本量大到試驗(yàn)無(wú)法進(jìn)行。如果沒(méi)有歷史資料可供借鑒，也可采用目標(biāo)值法確定M2，此時(shí)M2一般取在陽(yáng)性對(duì)照藥療效的10%~15%倍之間。陽(yáng)性對(duì)照藥的療效可根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道或有目的醫(yī)學(xué)調(diào)查所得。這種調(diào)查應(yīng)委托獨(dú)立調(diào)查機(jī)構(gòu)執(zhí)行。非劣效界值M2的確定(quèdìng)第四十七頁(yè)，共81頁(yè)。非劣效性比較(bǐjiào)Ho:C–TM1Ha:C–TM1其中C、T分別表示陽(yáng)性對(duì)照和試驗(yàn)藥物的細(xì)菌學(xué)療效，M1（>0）小于試驗(yàn)藥物與安慰劑療效差的95%可信區(qū)間下限(xiàxiàn)lCL，即小于陽(yáng)性對(duì)照藥對(duì)安慰劑的優(yōu)效性試驗(yàn)所觀察到的差異。如果拒絕H0，則有T–P>C–P–M1>lCL–M1>0。因此可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑。第四十八頁(yè)，共81頁(yè)。非劣效性比較(bǐjiào)

（優(yōu)于假定的安慰劑）第四十九頁(yè)，共81頁(yè)。非劣效性比較(bǐjiào)Ho:C–TM2Ha:C–TM2其中M2（<M1）是臨床可以接受(jiēshòu)的較陽(yáng)性對(duì)照差的最大界值。如果拒絕H0，則有T>C–M2>0。因此既可以間接推斷試驗(yàn)藥物優(yōu)于安慰劑，也可以推斷試驗(yàn)藥物非劣效于陽(yáng)性對(duì)照。第五十頁(yè)，共81頁(yè)。非劣效性比較(bǐjiào)

（非劣效于陽(yáng)性對(duì)照）第五十一頁(yè)，共81頁(yè)。為評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥的有效性，采用隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽(yáng)性對(duì)照藥平行對(duì)照、多中心臨床研究設(shè)計(jì)方案，整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)18周，其中藥物治療16周，以16周測(cè)定的HbA1c相對(duì)基線(0周)變化值作為(zuòwéi)主要療效指標(biāo)。根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)規(guī)定如果試驗(yàn)組主要療效指標(biāo)不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效，必要時(shí)還可進(jìn)一步評(píng)價(jià)是否優(yōu)于對(duì)照藥。這里提出的是一個(gè)非劣效檢驗(yàn)的問(wèn)題，根據(jù)對(duì)照藥的有效性，由臨床專家提出了0.3這一非劣效的標(biāo)準(zhǔn)，即：當(dāng)兩組主要療效指標(biāo)的總體差值不超過(guò)0.3時(shí)，該差距在臨床上沒(méi)有實(shí)際意義，認(rèn)為兩組藥物療效相當(dāng)。舉例(jǔlì)(兩均數(shù)之差)第五十二頁(yè)，共81頁(yè)。1、主要(zhǔyào)療效指標(biāo)治療前后變化第五十三頁(yè)，共81頁(yè)。2、各中心(zhōngxīn)主要療效指標(biāo)治療前后變化第五十四頁(yè)，共81頁(yè)。3、主要療效(liáoxiào)指標(biāo)中心效應(yīng)分析第五十五頁(yè)，共81頁(yè)。ANOVA數(shù)據(jù)的圖形(túxíng)表達(dá)第五十六頁(yè)，共81頁(yè)。最小二乘法(最早稱為回歸分析法)是一種數(shù)學(xué)優(yōu)化技術(shù)，它通過(guò)最小化誤差的平方和找到一組數(shù)據(jù)的最佳函數(shù)匹配,由著名的英國(guó)生物學(xué)家、統(tǒng)計(jì)學(xué)家道爾頓（F.Gallton）——達(dá)爾文的表弟所創(chuàng)。ANOVA是利用線性回歸模型研究(yánjiū)變量之間存在關(guān)系。最小二乘均數(shù)(LSmeans)是校正其他因素影響后的估計(jì)的獨(dú)立效應(yīng)大小，其95%CI為總體效應(yīng)大小。ANOVA中的最小二乘均數(shù)(LSmeans)第五十七頁(yè)，共81頁(yè)。4、主要療效指標(biāo)(zhǐbiāo)有效性分析第五十八頁(yè)，共81頁(yè)。有效性判定(pàndìng):

試驗(yàn)組–對(duì)照組差值的95%CI不支持(zhīchí)非劣支持(zhīchí)非劣()0對(duì)照組好試驗(yàn)組好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效第五十九頁(yè)，共81頁(yè)。某事件發(fā)生時(shí)間數(shù)據(jù)(shùjù)

的生存分析某事件發(fā)生時(shí)間（Timetoevent，簡(jiǎn)稱TTE）是指實(shí)驗(yàn)(shíyàn)開(kāi)始到某事件（方案中規(guī)定的事件）發(fā)生的時(shí)間。例如藥物起效時(shí)間、化療后復(fù)發(fā)時(shí)間等第六十頁(yè)，共81頁(yè)。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點(diǎn)由于臨床試驗(yàn)受時(shí)間的限制或由于各種原因（退出、死亡等）導(dǎo)致失訪，致使TTE數(shù)據(jù)不能被完全觀測(cè)。例如病人一周時(shí)尚未起效，但第二周時(shí)失訪，則起效時(shí)間>7天。又如試驗(yàn)結(jié)束時(shí)病人仍未起效，則起效時(shí)間>參加(cānjiā)試驗(yàn)天數(shù)第六十一頁(yè)，共81頁(yè)。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點(diǎn)TTE數(shù)據(jù)一般(yībān)呈偏態(tài)分布第六十二頁(yè)，共81頁(yè)。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)的特點(diǎn)臨床療效評(píng)價(jià)中常見(jiàn)(chánɡjiàn)的是右刪失TTE數(shù)據(jù)如起效時(shí)間、復(fù)發(fā)時(shí)間、死亡時(shí)間。分析時(shí)要區(qū)別對(duì)待：起效時(shí)間越短療效越好復(fù)發(fā)時(shí)間越長(zhǎng)療效越好第六十三頁(yè)，共81頁(yè)。TTE數(shù)據(jù)(shùjù)統(tǒng)計(jì)分析方法KM法估計(jì)各組起效率或復(fù)發(fā)率并計(jì)算中位數(shù)起效時(shí)間或復(fù)發(fā)時(shí)間及其95%CI采用(cǎiyòng)logrank法比較組間差異采用(cǎiyòng)Cox模型進(jìn)行起效率或復(fù)發(fā)率的多因素分析第六十四頁(yè)，共81頁(yè)。實(shí)例(shílì)1表8.2.3.1.3便血癥狀起效率━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────起效時(shí)間(小時(shí))乳膏(rǔɡāo)組(Se)栓劑組(Se)乳膏(rǔɡāo)組(Se)栓劑組(Se)─────────────────────────────────────────────00.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)0.00(0.00)1221.84(4.43)19.77(4.29)22.35(4.52)20.24(4.38)2431.03(4.96)29.07(4.90)31.76(5.05)29.76(4.99)3636.78(5.17)34.88(5.14)37.65(5.26)35.71(5.23)4845.98(5.34)40.70(5.30)47.06(5.41)41.67(5.38)6048.28(5.36)48.84(5.39)49.41(5.42)50.00(5.46)7282.76(4.05)80.23(4.29)82.35(4.13)82.14(4.18)─────────────────────────────────────────────N(失訪率%)87(2.30)86(9.30)85(2.35)84(7.14)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十五頁(yè)，共81頁(yè)。Log-Rank檢驗(yàn)(jiǎnyàn)結(jié)果表8.2.3.1.4便血癥狀起效率(xiàolǜ)Log-Rank檢驗(yàn)結(jié)果━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────統(tǒng)計(jì)量(DF)P值統(tǒng)計(jì)量(DF)P值─────────────────────────────────────LogRank檢驗(yàn)0.94(1)0.33150.40(1)0.5290━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十六頁(yè)，共81頁(yè)。第六十七頁(yè)，共81頁(yè)。第六十八頁(yè)，共81頁(yè)。實(shí)例(shílì)2表8.2.2.1.1不同(bùtónɡ)時(shí)間未進(jìn)展存活率(%)（PFS）━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP──────────────────────────────────未進(jìn)展時(shí)間(周)試驗(yàn)組(Se)對(duì)照組(Se)試驗(yàn)組(Se)對(duì)照組(Se)─────────────────────────────────────────────0100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)100.00(0.00)498.59(1.40)93.33(4.55)98.51(1.48)100.00(0.00)891.55(3.30)82.56(7.10)91.04(3.49)95.65(4.25)1277.50(5.15)48.50(9.67)76.32(5.37)56.19(10.42)1667.37(5.91)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2065.39(6.06)44.46(9.67)66.02(6.07)51.51(10.55)2456.42(6.69)39.52(9.78)56.96(6.72)45.78(10.82)──────────────────────────────────────────────N(失訪率%)71(59.15)31(45.16)67(58.21)23(43.48)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━第六十九頁(yè)，共81頁(yè)。表8.2.2.1.2未進(jìn)展(jìnzhǎn)存活時(shí)間分布━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ITTPP────────────────────────────────────────四分位數(shù)實(shí)驗(yàn)組(95%CI)對(duì)照組(95%CI)試驗(yàn)組(95%CI)對(duì)照組(95%CI)─────────────────────────────────────────────75%12.14(9.14,21.86)8.71(7.57,11.29)12.14(9.00,21.86)9.71(8.29,12.14)50%28.43(21.86,.)11.86(9.71,29.43)28.43(21.86,.)20.14(11.29,.)25%38.00(28.43,.)29.43(20.