載藥微膠囊制備技術(shù)與應(yīng)用上課講義

載藥微膠囊制備技術(shù)與應(yīng)用

心腦血管疾病藥物載體引言：心腦血管疾病是危害人類生命健康最嚴(yán)重、最普遍的疾病之一。治療心腦血管疾病的藥物很多。缺乏組織特異性和病變部位的靶向性。藥物用量大毒副作用發(fā)展靶向性藥物載體心腦血管疾病藥物載體傳統(tǒng)給藥途徑微膠囊給藥大多分布于全身需作用部位藥物濃度低持續(xù)時間較短等缺陷可以實現(xiàn)藥物的靶向性增強(qiáng)使病患部位獲得持續(xù)的高濃度藥物呈多次釋放產(chǎn)生多次沖擊劑量

技術(shù)概述

微膠囊——

利用天然或合成的高分子材料對固體、液體或氣體進(jìn)行包封的，粒徑為5~1000um的中空微囊。（特別的，納米微膠囊的平均粒徑為200~300nm）囊材芯材囊材：天然物&合成物芯材：需要被保護(hù)的物質(zhì)

微囊化技術(shù)的主要特點是：改變活性物質(zhì)的理化性質(zhì)（相態(tài)、溶解度等）；保護(hù)物質(zhì)免受環(huán)境條件的影響；屏蔽味道、顏色和氣味；降低物質(zhì)的毒性；控制釋放活性物質(zhì)等。

微囊化——將芯材包封在囊材的過程，即制備微膠囊的過程。

技術(shù)概述微囊化的三種基本方法：物理法化學(xué)法物理化學(xué)法制備方法物理法借助流化技術(shù)，使芯材與囊材的混合液同時分散成霧滴并迅速蒸發(fā)或者凍結(jié)成微囊，或?qū)⑿静膯为毞稚?、懸浮，用囊材包被而成?/p>

噴霧干燥法

噴霧冷卻（冷凝）法

空氣懸浮法疏水性芯材水和親水性壁材O/W乳狀液乳化霧化干燥室熱或冷空氣分離室干燥微膠囊粉末水蒸氣固體芯材油脂類壁材O/W乳狀液乳化霧化凝固室冷空氣分離室壓縮空氣噴嘴壓縮空氣沉降段成膜段排氣微膠囊產(chǎn)品出口制備方法化學(xué)法利用單體發(fā)生聚合反應(yīng)，形成高分子壁材將芯材包裹。界面聚合法原位聚合法

銳孔—凝固浴法

制備方法物理化學(xué)法相分離法（凝聚法）干燥浴法（復(fù)乳包裹法）粉末床法熔化分散冷凝法囊芯交換法在液相中成囊，即在芯材和囊材的混合物中，加入另一種物質(zhì)或采用其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ鼓也娜芙舛冉档投墼谛静奈镔|(zhì)的周圍，形成一個新相。

毫米級芯材（非極性）極性溶劑芯材（極性）制備方法

分類特點粒徑物理法噴霧干燥法芯材物（油脂類）在囊材（親水性）10~300um（流化技術(shù)）

噴霧冷卻法芯材物（固體粉末、近球形）分散于熔融的囊材（油脂類）空氣懸浮法操作也比噴霧干燥法復(fù)雜得多40um左右化學(xué)法界面聚合法把聚合反應(yīng)單體分別加到芯材液滴和懸浮介質(zhì)中20um左右（單體發(fā)生聚合反應(yīng)）

原位聚合法把反應(yīng)性單體與催化劑全部加入分散介質(zhì)(或連續(xù)相)中銳孔—凝固浴法非水溶性的固體粉末以及疏水性液體的微膠囊化

物理化學(xué)法相分離法通過改變溫度或pH使聚合物的溶解度降低，凝聚，沉積在芯材表面

（形成新相）干燥浴法用于水溶性芯材的微膠囊化75~180um粉末床法該方法制得的微膠囊為毫米級的較大顆粒毫米級熔化分散冷凝法利用蠟作為壁材制備微膠囊3~5mm左右

囊芯交換法用于水溶性、高極性和低沸點的芯材

三種特殊結(jié)構(gòu)的微膠囊

納米微膠囊

粒徑小于1um的顆粒稱為納米粒優(yōu)勢：提高藥物的效率增強(qiáng)藥物的控釋性靶向性和藥物的穩(wěn)定性提高藥物的生物利用度減小藥物的毒性促進(jìn)營養(yǎng)物的吸收制備方法（化學(xué)法）單體聚合制備——界面聚合法界面沉積法制備——原位聚合法

Simultaneoustemplatingofpolymernanocapsulesandentrappedsilvernanoparticles.SergeyN.ShmakovandEugenePinkhassik.DOI:10.1039/C0CC01988G(Communication)Chem.Commun.,2010,46,7346-7348

三種特殊結(jié)構(gòu)的微膠囊

脂粒體微膠囊由于脂質(zhì)體獨特的分子結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，使得脂質(zhì)體具有以下特性：靶向性能選擇性的分布于人體內(nèi)某些組織和器官藥物在組織中分布的可控性與細(xì)胞的親和性因為其結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜相似緩釋性藥物包在脂質(zhì)體內(nèi)，在組織中的擴(kuò)散速率降低，在血液中減慢釋放長效性避免藥物氧化、降解，或不被人體內(nèi)的酸或酶破壞無毒性給藥途徑多樣性可實現(xiàn)靜脈給藥、皮膚給藥、口服給藥等廣泛的給藥途徑由于脂質(zhì)體微膠囊的特殊性質(zhì)，也需要特殊的滅菌和貯存方式。最常用的是濾過殺菌，貯藏過程也需要在4℃冷藏保存。

三種特殊結(jié)構(gòu)的微膠囊

人工器官微膠囊利用微膠囊包裹具有特定功能的組織或細(xì)胞，實現(xiàn)無需免疫抑制劑條件下進(jìn)行同種異體或異種移植。囊材的重要性：所用生物材料為細(xì)胞提供一個三維生存空間，能使細(xì)胞進(jìn)行營養(yǎng)交換和廢物排出。

應(yīng)用領(lǐng)域

微膠囊技術(shù)動脈粥樣硬化心肌缺血血管再狹窄血栓溶血應(yīng)用領(lǐng)域心肌缺血

堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）緩釋微膠囊有減少心肌梗死面積、增強(qiáng)新功能的作用。bFGF緩釋微膠囊組織相容性好，在靠近缺血心肌的正常心肌心外膜下埋藏，可以達(dá)到理想的誘導(dǎo)缺血心肌血管新生的效果。其制備是將bFGF包裹于含有肝素化瓊脂凝膠、藻酸鹽和水的微球中。

脂質(zhì)體類藥物不少學(xué)者通過實驗證實載藥脂質(zhì)體可以被動靶向心肌缺血組織，主要是血管梗死區(qū)域的心肌。缺血心肌組織對脂質(zhì)體尤其是帶正電的脂質(zhì)體攝取增加。

納米?？杀恍募〖?xì)胞胞質(zhì)及胞核吞噬。應(yīng)用領(lǐng)域血溶血栓

阿司匹林微球是一種有效的抗血栓劑，但長期服用會引起胃腸道出血。采用靜脈注射和透皮吸收所引起的副作用比口服小很多。目前關(guān)于此方面的研究均存在藥物突釋嚴(yán)重的問題。

葡激酶微球動物及人口服吸收效果良好，有緩釋作用，有防血栓的功效。

脂質(zhì)體藥物溶栓劑類藥物不僅價格昂貴，且半衰期短，缺乏組織特異性。所以需要脂質(zhì)體微膠囊進(jìn)行配合給藥。目前的研究證明，雖然脂質(zhì)體可以靶向血栓，但難以顯著提高。仍需對脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，制成首體介導(dǎo)質(zhì)體。應(yīng)用領(lǐng)域動脈粥樣硬化冠心病患者是由于體內(nèi)硒含量低造成，增加硒的攝入量具有毒副作用。為例將最大安全劑量的硒導(dǎo)入心血管病變部位可用脂質(zhì)體作為靶向載體包裹亞硒酸鈉，以治療動脈粥樣硬化。血管的再狹窄采取局部給藥，是病變部位達(dá)到較高的藥