分子流行病學課件

分子流行病學

MolecularEpidemiology

1主要內容分子流行病學為何產(chǎn)生？動力分子流行病學怎樣產(chǎn)生？條件分子流行病學是什么？

定義分子流行病學做什么？任務分子流行病學如何做？方法2一、分子流行病學為何產(chǎn)生？實踐需求是學科發(fā)展的根本動力疾病防治中新問題分子生物學的發(fā)展

動力3

疾病的“冰山現(xiàn)象”健康者亞臨床者患者“海平面”5二、分子流行病學怎樣產(chǎn)生？分子生物學的發(fā)展分子遺傳學的發(fā)展生物與化學分析技術的發(fā)展6分子生物學技術突破DNA雙螺旋結構限制性內切酶重組DNA技術DNA堿基序列測定(1980)聚合酶鏈式反應法（1987Mullis)7910G050035（肺腺癌）－EGFR－Exon21

L833VandH835L

T2497GL833V

A2504TH835L

111986年，核心是運用實驗室方法和分析流行病學，查明環(huán)境和宿主病因1993年，Schulte提出流行病學中應用生物標志或生物學測量的功能定義1996年，測量作為暴露和效應的生物標志即信息大分子如DNA、RNA和蛋白質13國內1988年，從基因水平分析病原體特征，解決傳染源和傳播途徑等流行病學問題，輪狀病毒腹瀉、大腸桿菌腹瀉等1992年，從分子至基因水平上研究醫(yī)學事件分布及其決定因素和調控手段的學科14分子流行病學從九十年代初期開始逐漸引入到了我國流行病學的教學中1998年由第四軍醫(yī)大學主編出版了國內首本《分子流行病學》專著15分子流行病學現(xiàn)狀研究內容更加豐富：從研究傳染病開始，拓展到流行病研究的更多領域研究手段越來越多：芯片技術、色譜分析、蛋白質譜分析等應用范圍不斷擴大：傳染病、非傳染病、健康相關事件等17三、分子流行病學是什么?分子流行病學是闡明疾病與健康狀態(tài)相關標志（或分子事件）在人群和生物群體中的分布及其影響因素，并研究防治疾病、促進健康的策略與措施的科學“分子”指運用分子生物學的技術方法來解決流行病學中的問題18國際上的定義Theterm“molecularepidemiology”maybeusedtodescribesuchanApproach:theincorporationofmolecular,cellular,andotherbiologicmeasurementsintoepidemiologicresearch.

19主要生物學標志按從暴露到疾病的連續(xù)事件分為1、暴露標志(exposuremarker,EM)2、效應標志(effectivemarker)3、易感性標志(susceptibilitymarker,SM)211、暴露生物標志

exposurebiomarker與疾病或健康狀態(tài)有關的暴露因素的生物標志，稱為暴露標志分為外暴露標志和內暴露標志22外暴露標志：是指暴露因素進入機體之前的標志和劑量，如病毒、細菌、生物毒素、吸煙煙霧、環(huán)境物質等內暴露標志：是指暴露因素進入機體之后的標志；有人稱之為體內劑量（internaldose）。如煙草中尼古丁(nicotine)的代謝產(chǎn)物尿中的可丁寧(cotinine)232、效應標志指宿主暴露后產(chǎn)生功能性或結構性變化的生物標志，如突變的基因、畸變的染色體、特異蛋白等包括疾病標志（diseasemarker)健康狀態(tài)標志（healthmarker）25健康狀態(tài)標志(healthconditionmarker,HCM)早期生物效應標志(earlybiologicaleffectmarker,EBEM)結構和功能改變標志(alteredstructureandfunctionmarker,ASFM)263、易感性標志susceptibilitymarker宿主體內在暴露之前就已存在的遺傳性或獲得性的、決定著因暴露而導致疾病發(fā)生可能性的可測量指標易感性與暴露至疾病發(fā)生的整個過程中的每一個環(huán)節(jié)均有關系，是決定暴露至發(fā)病整個進程的重要因素29健康狀態(tài)HCMEBEM亞健康狀態(tài)潛在疾病態(tài)ASFM亞臨床態(tài)SCCM臨界疾病態(tài)PM臨床態(tài)CDM易感性30四、分子流行病學做什么？

任務(一)疾病病因的探討大多是環(huán)境因素與遺傳因素同時起作用遺傳因素起重要作用的疾病往往與基因有關很多與環(huán)境因素有關的疾病，也常常需從基因方面去研究，因為環(huán)境因素可以通過宿主的基因突變或異常表達引起疾病分子流行病學研究有著非常重要的作用31(二)危險因子致病機制的研究

癌癥發(fā)病的分子流行病學研究是個典型的例子腫瘤的病因十分復雜，是環(huán)境和宿主多因素作用的結果32大腸癌發(fā)生的基因異常模式正常上皮上皮形成過度早期腺癌中期腺癌晚期腺癌癌轉移5q變形或缺失

17q-P缺失p53K-ras17-變異

18q缺失DCCDNA低甲基化33從分子水平看腫瘤的發(fā)生與發(fā)展與癌基因激活和抑癌基因失活密切相關但究竟是哪些危險因素起作用，其作用機制是什么分子流行病學研究將會提供進一步的證據(jù)34腫瘤發(fā)生過程促進promotion啟動initiation轉化inversion發(fā)展progression35例如，大量的流行病學調查顯示，黃曲霉毒素（aflatoxin,AFT）是肝癌發(fā)生的主要危險因素進一步的分子流行病學研究發(fā)現(xiàn)，AFT可在體內氧化酶的作用下，形成AFT環(huán)氧化物，其易與肝細胞內的DNA分子N7鳥嘌呤殘基結合，從而造成DNA的損傷36另外，研究還發(fā)現(xiàn)肝臟解毒酶之一，谷胱甘肽轉硫酶（GST）在肝癌患者的肝組織中的T1基因缺失比例遠遠高于對照組37(三)疾病易感性的測定

近來分子生物學與免疫學研究發(fā)現(xiàn)，如同傳染病一樣，機體對慢性病也同樣存在著易感性，且往往與個體的某些基因型別或序列或其表達產(chǎn)物有關，如果與遺傳有聯(lián)系，往往稱之為遺傳易感性

381987年國外學者發(fā)現(xiàn)了一種新的病癥，家族性載脂蛋白-100缺陷由于其低密度脂蛋白受體結合力下降，發(fā)生高脂血癥3940載脂蛋白-100第10、708位堿基突變，結合力下降建立了等位基因特異性PCR檢測這個突變位點表明這些攜帶者為冠心病的易感者流行病學研究，顯示此突變攜帶者中，50歲時男性40%、女性20%患冠心病41(四)流行規(guī)律研究

傳染病流行規(guī)律在傳播范圍的確定；傳播途徑的判斷與傳染源的追索方面；分子流行病學可以發(fā)揮無與倫比的作用421.傳播范圍的確定

按照傳染病流行病學基本理論，在一次暴發(fā)或流行中，其受染范圍的確定應根據(jù)如下原則在暴發(fā)或流行期間，有共同或有效暴露史，經(jīng)過一個平均潛伏期發(fā)病或出現(xiàn)急性感染的生物學標志可判定為受染者，然后總計受染人員，結合這些人員活動的區(qū)域以確定受染或流行涉及范圍43可是，過去測定的生物學標志主要是屬于血清學、免疫學、微生物學范圍，缺乏基因型標志，因而可能出現(xiàn)錯誤的判斷44舉例：以色列海法市(Haifa)Rambam醫(yī)學中心的急性乙型肝炎暴發(fā)的分子流行病學調查就是典型的一個例子1986年6月7日至26日有4例暴發(fā)性乙型肝炎(患者①-④)入院，均死亡8月17日又有1例(患者⑥)同樣入院后病故經(jīng)過血清學調查又發(fā)現(xiàn)1例亞臨床乙肝(患者⑤)45流行病學調查發(fā)現(xiàn)：患者①-⑥于同年4月23日至6月28日同住在一個病房，有共同暴露史，經(jīng)描述性與分析性流行病學調查，確定這是一次乙肝的暴發(fā)流行傳播時間很可能在4月29日傳染來源為一名HBsAg攜帶者，當時也住在同一病房46研究者此后又考慮到病人在此暴發(fā)中5名均為致死性的暴發(fā)性肝炎，且潛伏期非常短而傳染來源，即那名HBsAg攜帶者為抗HBe陽性的慢性肝病患者，故決心弄清其基因有否特殊的突變

47結果意外地發(fā)現(xiàn)傳染源、病人①-④、⑥這6人的HBV的前C區(qū)1898與1901位核苷酸均發(fā)生了點突變，此外在X、前C與C區(qū)還有很多突變而患者⑤與4名對照患者(4名該醫(yī)學中心的急性乙肝)的病毒株卻無此突變

48結果提示

此次暴發(fā)是由HBV的突變株引起病人⑤不是這次暴發(fā)中的病例，引起其發(fā)病的病毒株不同于傳染源與其他5名病人492.傳播途徑的判定

以往，傳染病流行中傳播途徑或傳播媒介的調查通常使用排除法，同時盡可能在媒介物中分離到引起流行的病原體或檢測到病原學標志近來分子流行病學研究引入了一些新的技術，如分子進化診斷(molecularevolutionarydiagnosis)503.傳染源的追索

判定傳染來源或兩人之間的傳播關系應符合如下4條原則A(傳染源)與B(受染者)的接觸是有效接觸接觸發(fā)生在A的傳染期內B的發(fā)病時間是在暴露后該病最短與最長潛伏期之間A與B受染致病的血清學型別一致

如今看來，第④條應該用基因型別來代替

51(五)防制措施的研究

1.

傳染病預防由于對傳播與流行范圍的確定，傳播途徑、傳播媒介與因子以及傳染來源的推斷更為精確，所以提出的控制措施更有針對性，更有成效52傳染病預防中最可靠的手段是疫苗接種但在疫苗預防注射方面尚存在一些問題，如接種的效果，接種的副作用近來由于分子流行病學研究的進展，對一些問題有了比較清晰的了解532.非傳染病的預防由于分子流行病學不僅研究疾病的危險因素，而且研究其引起疾病整個過程中的所有環(huán)節(jié)因此，這就為疾病的預防特別是第二級預防采取針對性措施奠定了科學的基礎

54(六)其他方面的研究除了上述五個方面的研究范圍外，分子流行病學在傳染病病原體進化、人群健康的影響因素及其遺傳背景等方面的研究也將發(fā)揮重要作用55五、分子流行病學怎么做？方法

分子流行病學在某種意義上講，是一種流行病學宏觀與實驗室微觀結合的方法學，需要現(xiàn)場流行病學調查研究與實驗室先進的檢測技術相結合因此，分子流行病學的研究方法大致可以分為二大類：實驗室技術與流行病學現(xiàn)場研究方法56(一)實驗室技術

分子流行病學中使用的實驗室技術相當廣泛，因為只要檢測與致病因子及其致病機制中相關的生化、生理、免疫、分子、遺傳等的生物學標志的技術均可被應用于分子流行病學研究同時需要指出的是，現(xiàn)今的一些分子技術有可能在將來被取代而廢棄57常用的是：血清學、免疫學、生物化學、分子生物學技術等常用的技術操作：ELISA，RIA、免疫組織化學、質粒提取、限制性內切酶圖譜分析、DNA雜交、多聚酶鏈反應、分子克隆、核酸序列分析等58(二)現(xiàn)場流行病學研究方法在傳統(tǒng)的流行病學研究中，結合檢測一些生物學標志，以從分子水平更深層次揭示病因聯(lián)系或致病因子的致病機制，是目前比較常見的分子流行病學研究模式59現(xiàn)場流行病學方法描述性研究分析性研究：病例對照研究、隊列研究（病例-病例研究、巢式病例對照研究）實驗性研究60目前比較常用的有下面2種巢式(套式、嵌入式)病例對照研究(nestedcasecontrolstudy)病例-病例研究(case-casestudy)611.巢式病例對照研究

(nestedcasecontrolstudy)運作開始是按隊列研究的方式進行：選擇一隊列，收集基線資料采集所需研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆萌缓箅S訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止62把這些病例作為病例組，按配比條件，從同一隊列中選擇1或數(shù)個非病例作對照，抽出病例與對照的基線資料并檢測收集的標本，進行病例對照研究632.病例-病例研究(case-casestudy)在病例對照研究的病例組中，臨床類型可以不同，如腦卒中有出血型、缺血型，冠心病有心梗型、無心梗型某些生物學標志往往也是不均一的，即部分病例有某種生物學標志，而其余的則沒64那么就可把不同的臨床類型或具有標志的這些病例與無標志的病例，按病例對照研究的方式處理資料，以探討不同臨床類型的危險因素的差異或者這個生物學標志與該疾病的其他危險因素之間的關系和相互作用

65傳染病研究中的應用

既往傳統(tǒng)流行病學研究已經(jīng)表明HCV可經(jīng)微量血暴露而傳播，但是傳播的確切證據(jù)尚難得到Suzuki等通過3對發(fā)生針刺事故的當事人HCV感染的分子進化分析研究，在分子水平上找到了易感者可經(jīng)微量血暴露而感染HCV的直接證據(jù)，而且為傳播途徑的流行病學研究提供了新方法，更重要的是使人們看到了分子流行病學研究的意義66研究者首先通過流行病學調查方法研究了3例由于針刺事故而發(fā)生HCV感染的患者(A2、B2和C2)的詳細感染過程67第一對（A1-A2）第1個指示病例(A1)為1名24歲的因輸血而受染的慢性HCV感染的男性患者(抗HCV和HCVRNA均陽性)，受染者(A2)是1名24歲的女護士A2在給A1采血時左手食指被針頭刺破，當即鮮血流出，她馬上清洗了傷口，并報告了醫(yī)院68如何調查？在事故發(fā)生當天檢測肝功未發(fā)現(xiàn)異常，抗HCV和HCVRNA均陰性但2個月后發(fā)生了急性丙型肝炎，并轉為慢性69第2對（B1-B2）第2個指示病例(B1)為1名59歲肝硬化肝癌男性患者(抗HCV和HCVRNA均陽性)，受染者(B2)是1名35歲內科醫(yī)生

70當護士給B1抽肘靜脈血時，B1肝性腦病發(fā)作，護士只好拔出針，并放在病床旁的椅子上，這時B2過來幫忙，不慎坐在該椅子上深度扎傷左臀部雖然在以后隨訪時無明顯臨床癥狀，但檢測特異性生物學標志發(fā)現(xiàn)B2在2個月后發(fā)展為慢性HCV感染

71第3對（C1-C2）第3個指示病例(C1)為1名68歲的肝硬化肝癌男性患者(抗HCV和HCVRNA均陽性)，受染者(C2)是1名43歲無癥狀HBV攜帶的護士72C2在給C1插靜脈導管后拔針時扎傷左手中指與無名指間的手掌，當時出現(xiàn)流血，便向院方作了報告C2在2個月后發(fā)生了急性丙型肝炎，并轉為慢型73為了闡明A1與A2、B1與B2和C1與C2之間的傳播關系和方向，分子流行病學如何研究？74生物學標志抗-HCV：ELISA法HCVRNA：巢式RT-PCR法，引物選自5′端高保守區(qū)

75選擇HCV高變異區(qū)E2區(qū)進行巢式PCR擴增、克隆、測序，然后進行種系發(fā)生分析(phylogenetictreeanalysis)基因序列差異估計(estimationofnucleotidesequencediversity)“靴襻”分析(bootstrapanalysis)。結合計算機輔助分析76種系發(fā)生分析顯示該3對當事人均為HCV1b基因型；進化距離非常接近分析3對當事人的E2區(qū)序列多克隆、多次重復試驗結果，并結合統(tǒng)計分析表明：同一對當事人不同的克隆間的序列變異存在著非常密切的同源進化關系77從本研究案例可看出傳統(tǒng)流行病學研究僅能明確暴露方式與可能的傳染源通過與分子流行病學研究的結合，可進一步從分子水平上為微量血傳播提供可靠證據(jù)，并精確地判斷傳染來源

78非傳染病研究中的應用

近年來，隨著分子流行病學的發(fā)展，使人們對各類致癌物及其作用于人體后所產(chǎn)生的各種生物學效應和宿主的易感性，尤其是環(huán)境和遺傳對腫瘤發(fā)生的相互作用有了更加深入的認識，從而有利地促進了腫瘤的防治

7980分子流行病學在臨床中的應用美國國家衛(wèi)生署（NCI）在2005年底開始了“人類癌癥基因組測序”的宏偉計劃，預計用十年時間完成主要癌癥的基因測序及其序列基礎上的診斷和基因靶向藥物治療81基因測序技術在癌癥基因研究及臨床治療領域的應用更快速可靠地對癌癥進行診斷,對其發(fā)生的內在分子機理也將有更深入的了解同時也將對癌癥治療藥物的開發(fā)提供極大幫助82與臨床醫(yī)學及病理密切相關的基因檢測項目

P53BRCA1、BRCA2APCK-rasApoEEGFRC-kitFVYMDDHNPCC片段分析尿路腫瘤微衛(wèi)星片段分析8384P53基因P53基因定位于17號染色體短臂17p13.1，含有11個外顯子和10個內含子，編碼由393個氨基酸組成

，分子量為53KD核酸蛋白，包括DNA結合、轉錄和激活結構域。P53幾乎參與了所有惡性腫瘤和癌變的腫瘤發(fā)生和演進過程。P53基因病理改變主要有突變、重排、缺失等。突變是主要的致病方式，最常見的突變部位在第5－9外顯子區(qū)域。85臨床應用

腫瘤診斷：肝癌、乳癌、膀胱癌、胃癌、腸癌、前列腺癌、肺癌、食道癌、卵巢癌、腦腫瘤、軟組織肉瘤、骨肉瘤、白血病、淋巴瘤。癌前及癌相關家族：萎縮性胃炎、大腸息肉、腺瘤、宮頸異型增生、乙肝和丙肝、子宮內膜不典型增生、痰、膀胱、糞便中異型細胞、乳腺囊性增生癥及腺病等、骨髓異常增生綜合癥、低惡肉瘤、淋巴造血疾病等。86藥物分子靶點和耐藥基因：P53蛋白丟失，腫瘤細胞侵襲性增強，化療凋亡作用受抑。某些肉瘤如腦腫瘤和癌的分子藥物基因靶點治療和化療效果不佳。臨床預后分析：P53基因突變癌癥患者的生存預期短，易復發(fā)轉移且家族血親之間具腫瘤易感性。87BRCA1基因

BRCA1外顯子約5.2KB全長序列，可分成44項完成全基因組檢測。BRCA2基因位于13q12-13，BRCA1抑癌基因位于染色體17q21，是目前極受重視與乳腺癌明確相關的易感基因，BRCA癌基因異常者在一生中患乳腺癌的理論概率為100％。

88臨床應用BRCA1基因突變：主要為乳腺癌、卵巢癌，同時也有胰腺癌、胃癌、膽囊癌、惡性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宮癌等。其中60％為1-5bp的缺失框移，19％為插入，14％為無義突變，也有大缺失或插入及剪接子突變。伴卵巢癌的乳癌家系約有80%是由BRCA1的異常BRCA2基因突變：主要與家族性乳癌和男性乳癌發(fā)病有關，另也有上述其它系統(tǒng)的惡性腫瘤發(fā)生概率。89癌的分化：

BRCA1的突變及雜合子缺失與乳癌的中－低分化生物學行為有關，臨床上多表現(xiàn)為Ⅲ－Ⅳ期及早－晚期患者。癌前及癥前診斷：主要用于乳癌、卵巢癌及消化系統(tǒng)癌癥家族患者的基因突變檢測。90APC基因APC基因位于第五號染色體的長臂（5q21-22），長達120KB，共有21個外顯子APC基因突變主要位于基因中段的第9-11外顯子，其中密碼子第1061，1309的突變占了20%?；颊呖纱涡虬l(fā)生1000個以上的息肉，年齡輕，癌變早91APC基因前、后段的基因突變與數(shù)量較少的小息肉有關，發(fā)病年齡較晚。可伴有纖維瘤病，后者與第1444位密碼子突變有關。如在第386和1465位的突變，對野生型APC基因干擾弱，息肉少，發(fā)病年齡較晚。APC基因突變分為有害（輕，中，重），多態(tài)性，和意義不明性。須結合病理形態(tài)診斷來評估基因突變的臨床病理意義92家族性腺瘤性息肉?。‵AP）：APC致病基因突變，幾乎100%的預示該家族成員的息肉存在（WHO資料）惡變可能，需密切復查腸鏡病理檢查Gardner綜合征：除了腸腺瘤外，病人還有表皮樣囊腫，骨瘤，牙疾和纖維瘤病特克綜合征（Turkotsyndrome）：多發(fā)性腸腺瘤伴腦髓母細胞瘤減性家族性腺瘤性息肉（AtteneuatedFAP）:腺瘤少于100個，發(fā)病晚，癌變率較低93其他：APC基因突變相關的疾病和腫瘤還有遺傳性大腸癌組織APC基因突變率高達70%-90%以上，散發(fā)性大腸癌組織中也有30%以上的突變率.癌組織體細胞APC基因突變，意味著癌變的早期分子事件，腫瘤的亞克隆選擇，去分化惡性演進，浸潤轉移耐藥等生物學行為暫未發(fā)生，預后尚好。肺癌、胃癌、食道癌、肝癌、乳腺癌等也有不同比例的APC基因突變。94注意事項：檢查材料主要是腸鏡病理活檢息肉或腫瘤組織，石蠟包埋病變組織，血液等。APC基因與NHPCC微衛(wèi)星不穩(wěn)定都是早期癌基因檢測互補項目，最好結合應用。大腸多發(fā)性腺瘤性息肉病APC基因突變測序，也可檢測胃癌，乳腺癌，胰腺癌及癌前病變和少數(shù)肉瘤的APC癌基因突變。它反映早期的癌變趨勢。95Ras基因Ras基因家族由H-ras、K-ras和N-ras組成。我們檢測K-RAS最常突變第一外顯子點突變常位于第12、13、59或61密碼子處，不同的ras基因突變在不同的腫瘤中呈優(yōu)勢激活。96臨床應用：

腫瘤診斷：

K-ras突變：腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等為主

H-ras突變：急慢性淋巴造血系腫瘤為主

N-ras突變:泌尿系腫瘤為主97癌前及家系檢查：癌前疾病患者ras基因突變提示細胞早期的惡性轉化癌病家族受檢者ras基因突變提示正常細胞的惡性演進和癌變98ApoE基因APOE（載脂蛋白E）基因位于19q，全長3.7Kb，含有4個外顯子，產(chǎn)生的APOE功能蛋白是低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白和乳糜微粒受體的配基。既進行脂質代謝，也活化水解脂肪的酶類。99APOE表型異?；颊弑憩F(xiàn)為脂質代謝疾?。ǜ吣懝檀及Y）、心腦血管病、高血壓、肥胖、糖尿病、腦卒中和冠心病、神經(jīng)再生退行性變（老年性癡呆）和免疫調節(jié)紊亂（橋本甲狀腺功能低下和腫瘤易感）、它汀降脂類耐藥及高血壓耐藥等。100APOE基因在正常人群中呈多態(tài)性表現(xiàn)，即人群中有不同的APOE類型，導致人類發(fā)病種類和危險頻率呈明顯的差異性APOE在同一基因座位有三個不同的等位基因（ε2ε3ε4）可編碼成三個純合子（ε2/2，ε3/3、ε4/4）和三個雜合子（ε2/3、ε2/4ε3/4），形成6種不同的基因型，從而表現(xiàn)出不同的致病狀態(tài)101預報老年性癡呆發(fā)病率可能概率，特別是家族性受檢者檢查高脂血癥發(fā)病和分型，治療療效和耐藥監(jiān)測腦血管病復發(fā)性出血（腦梗塞）并作出警示性預報監(jiān)測冠心病發(fā)病狀況102監(jiān)測糖尿病和腎病發(fā)病狀況對原發(fā)性高血壓可評估家族性發(fā)病，治療耐藥及內臟器質損害現(xiàn)象對絕經(jīng)和更年期婦女進行激素替代治療。ε2基因者可使總膽固醇明顯升高，故需事先檢測APOE基因評價婦女絕經(jīng)期綜合征103ε4/4基因型者比ε3/4者老年癡呆尤其是血管型癡呆發(fā)病率更高，且發(fā)病年齡明顯提前，程度加重，對治療AD的他克林類藥呈耐藥性，并且是早發(fā)冠心病中年猝死的獨立致病因子。缺血性心腦血管?。↖CVD）也呈高發(fā)，對調脂的他汀類呈耐藥性。ε4/4基因型者Ⅳ型高脂血癥明顯增高并與高TC、LDL-C和APOB水平密切相關。104ε3/4基因型者是高膽固醇血癥和遺傳易感性高危因子，發(fā)生心肌梗塞的年齡提前，且老年性癡呆的發(fā)病率比非ε4者高3倍以上。高血壓呈耐藥性。ε2/4基因型有中等量的腦復發(fā)出血梗塞率和糖尿病腎病綜合癥發(fā)生率。高血壓呈一定耐藥性。105

ε3/3基因型者為缺血性腦血管病低發(fā)性保護因子，尚使保護性高密度脂蛋白呈高水平，故屬優(yōu)良的APOE基因型。但可在腦缺血腦梗塞患者中致復發(fā)致死性出血。高血壓患者經(jīng)適當藥物保護可明顯減少內臟器質病變。ε2/3基因型老年癡呆發(fā)病率低，發(fā)病年齡晚，與長壽有