非線性藥物動(dòng)力學(xué)課件

第十一章

非線性藥物動(dòng)力學(xué)灰黃霉素為臨床抗真菌類(lèi)藥物，用于治療頭癬。給患者分別口服灰黃霉素2片或4片(125mg/片)后，間隔一定時(shí)間取血測(cè)定血藥濃度，將血藥濃度除以相應(yīng)劑量，并以單位劑量血藥濃度對(duì)時(shí)間作圖得到兩條曲線，如下：

問(wèn)題劑量加大為什么生物利用度改變？發(fā)生這一現(xiàn)象的原因是什么？如何描述灰黃霉素的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)過(guò)程？藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨劑量不同而改變一、藥物體內(nèi)過(guò)程的非線性現(xiàn)象二、概念線性藥物動(dòng)力學(xué)：多數(shù)藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄是按線性藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律進(jìn)行，可用線性微分方程來(lái)描述。其基本特征是血藥濃度與體內(nèi)藥物量呈正比。非線性藥物動(dòng)力學(xué)：一些藥物的體內(nèi)過(guò)程，不能用一級(jí)速度方程或線性過(guò)程表示，存在較明顯的非線性過(guò)程，而表現(xiàn)出使體內(nèi)過(guò)程呈現(xiàn)與線性動(dòng)力學(xué)不同的藥物動(dòng)力學(xué)特征。這種藥物動(dòng)力學(xué)特征稱(chēng)為非線性動(dòng)力學(xué)。線性藥物動(dòng)力學(xué)與非線性藥物動(dòng)力學(xué)比較易出現(xiàn)非線性藥物動(dòng)力學(xué)現(xiàn)象的體內(nèi)過(guò)程與藥物代謝或生物轉(zhuǎn)化有關(guān)的可飽和酶代謝過(guò)程與藥物吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過(guò)程酶誘導(dǎo)及代謝產(chǎn)物抑制等其他特殊過(guò)程四、非線性藥物動(dòng)力學(xué)的特點(diǎn)血藥濃度和AUC與劑量不成正比；藥物的消除不呈現(xiàn)一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征，即消除動(dòng)力學(xué)是非線性的；當(dāng)劑量增加時(shí)，消除半衰期延長(zhǎng)；其它藥物可能競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其動(dòng)力學(xué)過(guò)程；藥物代謝物的組成、比例可能由于劑量的變化而變化。此類(lèi)藥物在較大劑量時(shí)的表觀消除速率常數(shù)與小劑量時(shí)不同，因此不能根據(jù)小劑量時(shí)所估算的常數(shù)估計(jì)高劑量下的血藥濃度。第二節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)方程一、米曼氏方程

-dC/dt指t時(shí)間藥物濃度消除速率；Vm為該過(guò)程中理論上的最大速率；Km為米氏常數(shù)，是消除速率等于最大消除速率的一半時(shí)，即-dC/dt=?Vm的藥物濃度當(dāng)體內(nèi)消除能力遠(yuǎn)高于藥物濃度時(shí)：

Km>>C則：-dC/dt=VmC/Km=kC即一級(jí)消除，其消除速率常數(shù)k等于Vm/Km當(dāng)體內(nèi)藥物濃度遠(yuǎn)高于消除能力時(shí)：C>>Km則：-dC/dt=VmC/C=Vm

即零級(jí)消除，藥物濃度下降的速度與藥物濃度無(wú)關(guān)，而是以一個(gè)恒定的速度Vm消除。當(dāng)體內(nèi)藥物濃度介于二者之間時(shí)：

第三節(jié)非線性藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算具有非線性消除動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的藥物，靜注后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)過(guò)程可通過(guò)米氏方程的積分式來(lái)表達(dá)。或積分得積分常數(shù)由于當(dāng)t=0時(shí)，C=C0，故可求出i為代入得由于式中同時(shí)存在lnC與C，因此不能明確解出C。一、以血藥濃度變化速率求Km和Vm

由米氏方程，變化可得兩邊取倒數(shù)得此式為L(zhǎng)B（Lineweaver-Burk）表達(dá)式，以對(duì)作圖得直線，其斜率為，截距為，即可求得Km和Vm以對(duì)作圖或回歸，可根據(jù)斜率求出Km，根據(jù)截距求出VmEadie-Hofstee方程

例題某藥物體內(nèi)具單室模型和單純非線性消除，其血藥濃度變化速度方程符合米氏方程，靜脈注射后測(cè)得一組不同時(shí)間血藥濃度，以相近兩點(diǎn)濃度平均值為C中，濃度差△C與時(shí)間差△t之比為平均消除速度，求得C中，△C/△t，，二、用靜脈注射后的lnC-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm單純非線性消除的藥物，其血藥濃度-時(shí)間方程當(dāng)血藥濃度很低時(shí)，C0-C→C0，該曲線尾段為直線將其外推與縱軸相交，可得到截距以lnC0*表示式中l(wèi)nC0*可從lnC-t曲線末端直線段外推求得，故可求出Km，再根據(jù)直線的斜率求得Vm已知C0=400mg/L，利用時(shí)間為118，122，126及130h的數(shù)據(jù)，由于此時(shí)C值遠(yuǎn)低于Km，以lnC對(duì)t作線性回歸求得斜率為-0.398，截距l(xiāng)nC0*為45.70，求得根據(jù)式求算Km及Vm二、清除率從此式可看出具非線性消除的藥物，其總體消除率與血藥濃度有關(guān)，隨血藥濃度的增高總體清除率將變慢。高劑量，血藥濃度較高時(shí)，即C>>Km時(shí)，，即清除率與血藥濃度成反比低劑量，血藥濃度較低時(shí)，即C<<Km時(shí)，，即清除率與血藥濃度無(wú)關(guān)清除率與血藥濃度成反變清除率與兩種清除途徑占比率有關(guān)，如腎清除屬于線性消除而肝代謝屬于非線性消除，藥物絕大部分通過(guò)腎排泄，則其總體清除率受血藥濃度影響的程度小；相反則影響顯著。介于兩者之間，即既有線性消除又有非線性消除時(shí)三、生物半衰期將C=C0/2代入非線性動(dòng)力學(xué)的半衰期與血藥濃度大小成正變高劑量，血藥濃度較高時(shí)，即C0>>Km時(shí)，t1/2=C0/2Vm半衰期隨血藥濃度的增加而延長(zhǎng)低劑量，血藥濃度較低時(shí)，即C0<<Km時(shí),t1/2=0.693Km/Vm=0.693/k（k=Vm/Km）半衰期不受血藥濃度的影響例題給患者靜脈注射某藥物400mg（體內(nèi)為非線性消除過(guò)程），是10mg·L-1，為5mg·L-1·h-1，V=40L。問(wèn)：1.該藥物消除一半所需要的時(shí)間是多少？若靜脈注射劑量為200mg，t1/2是多少？請(qǐng)解釋藥物劑量變化消除半衰期不同的原因。2.相同藥物分別給藥為10mg及5mg時(shí)，t1/2是多少？請(qǐng)解釋計(jì)算結(jié)果，并討論高劑量與低劑量t1/2變化趨勢(shì)。X0=400mg時(shí)，t1/2==2.386hX0=200mg時(shí)，

t1/2==1.886h因此劑量增加，半衰期增加，該藥在此劑量下為非線性動(dòng)力學(xué)消除，即在高劑量時(shí)，其消除半衰期呈劑量依賴(lài)性。1.X0=10mg時(shí)，t1/2==1.41hX0=5mg時(shí)，t1/2==1.40h低劑量時(shí)無(wú)論給藥10mg還是5mg，半衰期基本相同，即在低劑量時(shí)，該藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。問(wèn)題1和2的結(jié)果說(shuō)明，給藥劑量為10mg和5mg低劑量時(shí)體內(nèi)消除過(guò)程沒(méi)達(dá)到飽和，藥物以近一級(jí)速度消除；而在高劑量時(shí)體內(nèi)消除達(dá)到飽和，半衰期隨劑量增加而延長(zhǎng)，為非線性消除。2.四、AUC非線性動(dòng)力學(xué)的AUC與劑量的平方成正比，即劑量的少量增加將引起AUC較大的增加，臨床應(yīng)