骨質疏松及其藥物治療課件

骨質疏松及其藥物治療

骨質疏松的認識過程1885年骨質疏松的概念首先提出，人們對骨質疏松的認識是隨著歷史的發(fā)展和技術的進步逐漸深化的。1993年第四屆國際骨質疏松研討會上，骨質疏松才有一個明確的定義，并得到世界的公認。什么是骨質疏松？骨質疏松的英文(osteoporosis)原意是“骨頭多孔”。

定義骨質疏松是以骨量減少、骨的微觀結構退化為特征的，致使骨的脆性增加以及易于發(fā)生骨折的一種全身性骨胳疾病。

整個病程包括：

骨量減少

骨質疏松癥

骨質疏松性骨折

骨的結構和組成成份骨的數(shù)量：人體共有206塊骨骨的組成：骨密質和骨松質骨密質：見于長骨的骨干和扁平骨的表層。

(骨皮質)

骨松質：由大量針狀或片狀的骨小梁相互連接

(骨小梁)而成的多孔網(wǎng)架結構，網(wǎng)孔中充滿骨髓。骨的結構骨小梁顯微結構骨質疏松患者骨小梁的改變正常骨質疏松嚴重骨質疏松骨質減少骨的細胞：①骨細胞②成骨細胞③破骨細胞共同完成骨骼的2大生理功能1.持續(xù)不斷的骨重建，使骨骼滿足機體負重和體力活動所產生的機械應力的需要2.調節(jié)鈣、磷等無機物的分布及其在血液中的濃度，維持血鈣的生理范圍。骨的生物學組成骨的化學組成無機成分（通常稱為骨鹽）約占2/3。無機成分中95%是固體鈣和磷。無機質鈣：磷＝10：6有機成分（包括蛋白多糖類、脂質）占1/3。骨重建過程—骨的代謝

骨重建(Boneremodeling)

發(fā)生于骨表面，主要由成骨細胞和破骨細胞共同參與，協(xié)同完成。

包括骨吸收和骨形成2大過程。成骨作用破骨作用

成骨與破骨作用不停的交替進行，處于動態(tài)平衡陳舊的骨質破壞后被新生堅硬的骨質代替。

骨的代謝骨的代謝骨重建周期骨吸收期和骨形成期的總和組成一個骨重建周期。骨量(骨質量)的變化骨重建的激素調控

①雌激素（estrogen）②甲狀旁腺激素（PTH）③降鈣素（CT）④活性維生素D⑤甲狀腺素⑥雄激素⑦皮質類固醇激素⑧生長激素八種激素中前4種激素更為重要。正常的骨骼是由皮質骨和松質骨構造而成的。

疏松的骨骼骨質疏松(病理)流行病學(epidemiology

)我國骨質疏松癥總患病率為16.1％。原發(fā)性骨質疏松癥總患病率為12.4％，其中80%是女性60～69人群發(fā)病率：女性50～70％，男性：30％。骨質疏松相關骨折發(fā)生率：27.5～32.6％。目前我國約有骨質疏松癥患者6000-8000萬以上。并且有1億多人需要采取必要的預防措施，即16000萬人骨質疏松分類1.原發(fā)性骨質疏松（占90%）絕經(jīng)后骨質疏松癥（I型）老年性骨質疏松癥（Ⅱ型）2.繼發(fā)性骨質疏松（占10%）

內分泌疾病、藥物性骨量減少、營養(yǎng)缺乏性疾病

慢性疾病3.特發(fā)性骨質疏松

特發(fā)性妊娠哺乳期骨質疏松癥占10％占90％原發(fā)性骨質疏松分類I型：絕經(jīng)后骨質疏松癥(高轉換型)骨丟失主要為骨松質,骨丟失速率加快,骨折部位多發(fā)生于椎體和橈骨遠端,主要病因與絕經(jīng)有關。尿液鈣排出呈現(xiàn)增高。II型：老年性骨質疏松癥(低轉換型)發(fā)生于70歲以上的老年男性和女性,骨丟失為骨皮質和骨松質,骨丟失率緩慢,骨折部位多發(fā)生于椎體和髖骨,尿液中鈣量正常骨質疏松的發(fā)病因素一、內分泌因素二、營養(yǎng)因素三、生活習慣和運動負荷骨質疏松的發(fā)病因素內分泌因素①雌激素（estrogen）②甲狀旁腺激素（PTH）③降鈣素（CT）④活性維生素D[1,25(OH)2D3]

⑤甲狀腺素⑥雄激素⑦皮質類固醇激素⑧生長激素最重要降鈣素(Calcitonin，CT)甲狀腺細胞分泌的多肽激素1.抑制破骨細胞活性，降低骨吸收2.抑制溶骨作用活性維生素D[1,25(OH)2D3][1α(OH)D3]對骨吸收和骨形成起雙相調節(jié)作用正常生理劑量的[1,25(OH)2D3]

促進腸道對Ca2+的吸收，有效的防止骨質疏松骨質疏松的臨床表現(xiàn)疼痛身長縮短、駝背骨折呼吸系統(tǒng)功能障礙骨質疏松的臨床表現(xiàn)

1.疼痛：以腰背痛多見，占疼痛患者中的70%-80%。一般骨量丟失12%以上時即可出現(xiàn)骨痛。

2.身長縮短，駝背：多在疼痛后出現(xiàn)

脊椎椎體前部幾乎多為松質骨組成，而且此部位是身體的支柱，負重量大,容易壓縮變形，形成駝背。每人有24節(jié)椎體，正常人每一椎體高度約2cm左右，老年人骨質疏松時椎體壓縮，每椎體縮短2mm左右，身長平均縮短3-6cm。骨質疏松的臨床表現(xiàn)3.骨折：最常見和最嚴重的并發(fā)癥

骨折可能發(fā)生于：咳嗽打噴嚏時、彎腰抱起小孩時、屈身撿拾東西時。

一般骨量丟失20%以上時即發(fā)生骨折。脊椎壓縮性骨折約有20%-50%的病人無明顯癥狀骨質疏松的臨床表現(xiàn)4.呼吸功能障礙

胸、腰椎壓縮性骨折，脊椎后彎，胸廓畸形，可使肺活量和最大換氣量顯著減少

患者可出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難等癥狀。骨質疏松的診斷骨礦密度(BMD)測定

BMD測定“金標準”：雙能X射線吸收法

(DEXA法)

WHO骨質疏松診斷標準Ⅰ>M-1SD正常ⅡM-1SD～2SD骨量減少Ⅲ

<M-2SD以上骨質疏松癥Ⅳ

<M-2SD以上伴有一處或多處骨折，為嚴重骨質疏松癥Ⅴ

<M-3SD

以上無骨折，也可診斷為嚴重骨質疏松注：M－峰值骨量的平均值：不同種族、性別、地區(qū)的應有不同的峰值

SD－標準差骨質疏松的危險因素不可控因素可控因素骨質疏松的危險因素不可控制因素：人種(白種人和黃種人患骨質疏松的危險高于黑人)年齡女性絕經(jīng)母系家族史骨質疏松的危險因素

可控制因素：低體重、性激素水平低下吸煙、過度飲酒、咖啡和碳酸飲料體力活動缺乏飲食中鈣和維生素D缺乏（光照少或攝入少）有影響骨代謝的疾病應用影響骨代謝的藥物藥物：糖皮質激素、免疫抑制劑、肝素抗驚厥藥、抗癌藥、甲狀腺激素骨質疏松的危險因素新版骨質疏松治療指南美國國家骨質疏松癥狀基金會（NOF）近日發(fā)布了《骨質疏松癥狀預防與治療臨床指南》，其中強調了對高危人群的危險評估及預防。危險評估所有絕經(jīng)后婦女和老年男子都應在臨床上評估骨質疏松癥危險，以確定是否需要做骨礦物質密度（BMD）檢查。一般說來，危險因素越多，骨折危險越大。危險評估由于多數(shù)骨質疏松癥相關骨折是跌倒引起的，所以評估跌倒的危險因素也很重要。最重要是個人跌倒史。

預防1、建議所有病人攝入足量的鈣和維生素D。2、推薦50歲以上婦女每天至少攝入1200mg元素鈣。NOF建議＞50歲的成年人每天攝入800~1000國際單位（IU）維生素D3。這將使成年人的平均血清1,25(OH)2D3濃度升至理想水平≥30ng/ml（75nmol/L）。3、經(jīng)常從事負重運動。4、預防跌倒5、不吸煙，不過度飲酒。骨質疏松的治療原則病因治療：內分泌及代謝引起的骨質疏松對癥治療：老年性骨質疏松減輕患者的疼痛及不適非藥物治療

1．調整生活方式

富含鈣、低鹽和適量蛋白質的均衡膳食。注意適當戶外運動，進行骨健康的體育鍛煉和康復治療避免嗜煙、酗酒和慎用影響骨代謝的藥物等采取防止跌倒的各種措施：如：加強自身和環(huán)境的保護措施非藥物治療2.心理治療

骨質疏松的癥狀與心情密切相關。緊張、焦慮、抑郁加重癥狀。3.骨健康補充劑

鈣劑維生素D骨質疏松的藥物治療抑制骨吸收(骨吸收抑制劑)雌激素、孕激素雙膦酸鹽降鈣素類黃酮類藥物促進骨形成(骨形成促進劑)氟化物、甲狀旁腺素同化類固醇激素、維生素K作用于骨礦化鈣制劑活性維生素D雌激素(estrogen)藥理作用：抑制骨吸收，防治絕經(jīng)后骨質的進行性丟失。雌激素的副作用長期大量應用雌激素可致乳房脹痛、陰道出血、增加乳腺癌和子宮內膜癌的風險。

使用雌激素時加用孕激素的目的在于對抗雌激素對子宮內膜和乳腺的不良作用激素替代療法－HRT對存在雌激素缺乏的絕經(jīng)后婦女補充雌激素及孕激素以緩解其更年期癥狀的治療

激素替代治療(Hormonereplacementtherapy,HRT)medicaltreatmentforwomengoingthroughthemenopauseinwhichhormonesareaddedtothebody(abbreviationforhormonereplacementtherapy)HRTisgiventowomenandinvolvestakingthehormoneestrogen,usuallyinordertocontrolthesymptomsofthemenopause.激素替代療法絕經(jīng)婦女接受激素替代治療，除治療和預防骨質疏松外，還包括其他有益作用緩解絕經(jīng)癥狀改善泌尿生殖道的萎縮對血脂有一定程度的益處：降低LDL-C，升高HDL-C任何一種雌激素，只要用量達到預防骨丟失的劑量，就必然存在促進子宮內膜生長的作用。因此，只有對子宮切除而無需保護子宮內膜的婦女，才可選用單獨雌激素替代，否則，應采用雌、孕激素聯(lián)合的進行治療。必須注意！！雌激素的分類天然口服雌激素口服(半)合成雌激素口服復合制劑

(雌、孕激素復合制劑)雌激素受體調節(jié)劑一、天然口服雌激素1.結合雌激素(conjugatedestrogens)

妊馬雌酮(妊娠馬尿中提取)作用類似于雌酮、雌二醇口服，適用于手術后絕經(jīng)婦女

商品藥：

倍美麗(Premarin)：栗色片0.625mg

防治骨質疏松：0.625mg/d一、天然口服雌激素2.雌二醇(estradiol)：

微?；?7β-雌二醇1mg

適用于子宮切除后的婦女，否則需與孕激素序貫使用。

商品藥：諾坤復(Estrofem)一、天然口服雌激素3.戊酸雌二醇（EstradiolValerate

）

中效雌激素1mg

商品藥：補佳樂(Progynova)。每日一片，飯后服用，服完21片后停藥7天，再開始另一周期。二、口服(半)合成雌激素

1.尼爾雌醇(nilesteriol)

雌三醇衍生物。長效，作用強。對內膜影響小。對抗由于去除卵巢所引起的骨礦鹽代謝紊亂所致的骨礦鹽丟失。

商品名：維尼安(Weinian)

子宮切除者：2mg或5mg，2周一次或每月1次。3個月一個療程。

禁忌癥：雌激素依賴性疾病二、口服(半)合成雌激素2.替勃龍(Tibolone)：

7α-甲異炔諾酮。兼?zhèn)浯?、孕激素活性和雄激素活性。減輕顏面潮紅、出汗，不刺激子宮內膜增生，對乳腺癌發(fā)生率無影響。

商品藥：利維愛(Livial)2.5mg隔日一片，吞服長期服用最好定期加用孕激素三、雌、孕激素復合制劑1.倍美安

結合雌激素(0.625mg)和甲羥孕酮（2.5mg）

適用于完整子宮的婦女。每日1片，連續(xù)用藥

2.克齡蒙

戊酸雌二醇(2mg)和醋酸環(huán)丙孕酮(1mg)的復方制劑月經(jīng)周期第5d起，每日1片，共服21天，停藥7日后繼續(xù)服用

孕激素－保護子宮內膜黃體酮安宮黃體酮(甲羥孕酮)醋酸甲地孕酮醋酸環(huán)丙孕酮激素替代療法(HRT)適應癥：

1.絕經(jīng)相關的骨質疏松①絕經(jīng)后骨質疏松癥②骨質疏松的高危婦女(BMD和E2水平低)

2.圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)早期癥狀群

3.其他：心血管疾病高危人群激素替代療法(HRT)禁忌癥：

①腫瘤：乳腺癌，子宮內膜癌，肝、腎腫瘤、黑色素瘤、腦膜瘤考慮陽性家族史②嚴重肝、腎功能損害③系統(tǒng)紅斑狼瘡④血卟啉癥

給藥方式和給藥途徑口服：簡單、經(jīng)濟、療效確切經(jīng)皮：凝膠、皮下植入

避免“首過效應”，血藥濃度穩(wěn)定HRT的注意事項－重點1.權衡利弊，方案個體化。全面了解患者病史及家族史。2.從預防骨質疏松的用藥目的出發(fā)，HRT治療至少需要應用5～10年，甚至終生。用藥期間要密切注意監(jiān)測雌激素水平，陰道粘膜變化，陰道出血情況等，避免雌激素劑量不足或過大。3.正確認識HRT的副作用①子宮內膜癌：定期監(jiān)測子宮內膜厚度，必要時內膜活檢。②乳腺癌：需要關注③其他：口服雌激素可升高甘油三酯。HRT的注意事項四、選擇性雌激素受體調節(jié)劑

(SERMS)

機制：抑制骨吸收，改善體內鈣平衡，保留了雌激素對骨骼和血脂的有益作用。對子宮內膜和乳腺組織不良影響小。藥物：昔芬類屈洛昔芬、美洛昔芬、雷洛昔芬2001FDA批準作為骨質疏松藥物作用機理：在體內與雌激素結合，具有選擇性抗雌激素作用。保留了雌激素對骨骼和血脂的有益作用，對乳腺和子宮內膜影響小。適用于不適合或不耐受HRT療法或二膦酸鹽治療的婦女。鹽酸雷洛昔芬商品名：易維特雙膦酸鹽類－抑制骨吸收發(fā)展歷史上世紀80年代至今共3代

1.2.3代抑制骨吸收作用逐漸增強活性基本結構“P－C－P”雙膦酸鹽類藥物作用機制

抑制骨吸收藥動學口服生物利用度約為1%~5%；如與食物同服則吸收率更低。終末半衰期長(阿侖磷酸鈉10年)

代表藥物

依替磷酸鈉(EtidronateDisodium

)洛迪、依膦阿侖磷酸鈉(AlendronateSodium）福善美、固邦依替膦酸鈉又稱羥乙膦酸鈉對骨代謝有雙向調節(jié)作用

小劑量[5mg/(kg·d)]抑制骨吸收大劑量[20mg/(kg·d)]抑制骨形成主要用于婦女絕經(jīng)后的骨質疏松癥，也可用于原發(fā)性及繼發(fā)性骨質疏松癥依替膦酸鈉服用方法：

每次200mg，每日2次，兩餐間服用。

本品需間隙、周期服藥，即服藥2周，停藥11周為1個周期，然后重新開始第2周期。停藥期間需補充鈣劑及維生素D。服藥2小時內，避免食用高鈣食品（例如牛奶或奶制品）以及含礦物質的維生素或抗酸藥。

阿侖磷酸鈉AlendronateSodium－重點作用機制

第三代氨基二磷酸鹽類骨吸收抑制劑抗骨吸收作用為依替磷酸鈉的1000倍沒有骨礦化抑制作用

藥動學特征

口服吸收差；2h達峰；在骨內的半衰期為10年以上

阿侖磷酸鈉AlendronateSodium適應癥：

1.適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質疏松癥，以預防髖部和脊柱骨折（椎骨壓縮性骨折）。

2.適用于原發(fā)及各種繼發(fā)性骨質疏松癥。用量：

每日10mg/每周70mg口服阿侖磷酸鈉AlendronateSodium服用方法1.必須在每天第一次進食、喝飲料或應用其它藥物治療之前的至少半小時，用白水送服，因為其它飲料（包括礦泉水）、食物和一些藥物有可能會降低藥物吸收2.為盡快將藥物送至胃部，應在用一滿杯白水送服，并且在服藥后至少30分鐘之內和當天第一次進食前，病人應避免躺臥。不應在就寢時及清早起床前服用。否則會增加發(fā)生食道不良反應的危險。阿侖磷酸鈉AlendronateSodium副作用：食管炎、食管潰瘍、食管糜爛注意：

1.胃腸道功能紊亂、胃炎、十二指腸炎、潰瘍病慎用

2.避免雙膦酸藥物聯(lián)用

3.不宜于非甾體抗炎藥合用

4.鈣補充劑、抗酸藥可能會干擾藥物吸收

降鈣素生物組成

32個氨基酸組成的單鏈多肽。降鈣素可緩解骨痛癥狀。可減少止痛劑的用量。適應癥:1.用于禁用或因其他原因不能使用常規(guī)的雌激素/鈣聯(lián)合治療的早、晚期骨質疏松。2.各種骨代謝疾病引起的骨痛。3.甲狀旁腺功能障礙或維生素中毒導致的變形性骨炎

疼痛緩解，縮短患者臥床時間，減少并發(fā)癥降鈣素注意：a單獨使用可導致低血鈣和低血鉀進而致甲狀旁腺機能亢進，影響療效。應在服藥期間補充鈣劑600～1200mg/d及維生素D。b多肽類物質，有可能引起過敏性休克。c脫逸現(xiàn)象：長期應用可見藥物失效d兒童慎用

降鈣素密鈣息：鮭魚降鈣素。瑞士山德士藥廠。活性比豬或人降鈣素強20~40倍。作用持久，美國和歐洲廣泛應用。劑型：注射劑和鼻腔噴霧劑皮下、肌肉和鼻腔給藥

益鈣寧：鰻魚降鈣素。日本旭化成藥廠生產。注射劑

促進骨形成的藥物氟化物甲狀旁腺激素維生素K他汀類降脂藥微量元素氟化物氟化物可刺激骨形成唯一制劑：一氟磷酸谷酰胺＋鈣特樂定(Tridin)每片：氟：5mg元素鈣：150mg不良反應少，可與骨吸收抑制劑合用。甲狀旁腺激素(PTH)甲狀旁腺合成分泌，是含有84個氨基酸殘基的直鏈多肽。PTH的合成代謝受多種因素影響，PTD對骨代謝的影響是復雜的。尚無真正上市藥品促進骨形成，提高骨量，促進骨折愈合維生素K、雌激素及鈣合用，抗骨質疏松作用加強。維生素K具有促進新骨形成，抗骨質疏松的潛在價值

辛伐他汀、氟伐他汀

他汀類降脂藥微量元素：鍶長期補充明顯刺激骨形成和骨密度增加銅、鋅、錳是骨基質形成及發(fā)育，維持骨密度的必需元素促進骨礦化藥物維生素D鈣制劑維生素D維生素D為固醇類衍生物。維生素D家族成員中最重要的成員是D2和D3。維生素D均為不同的維生素D原經(jīng)紫外線照射后的衍生物。

維生素D

維生素D是機體必需的營養(yǎng)成分，在維持機體鈣、磷代謝平衡方面起重要作用

機理：VD3可促進鈣在腸道的重吸收。VD3是促進腸道鈣吸收的唯一激素。VD3可促進鈣、磷在腎臟的重吸收VD3促進生長和骨骼鈣化，促進牙齒健全維生素D

日光中的紫外線是機體產生VD3的唯一來源，隨年齡增長，皮膚暴露于日光下的時間逐漸減少，故VD3水平逐年下降。

在酶作用下[1α(OH)D3]，生成

[1,25(OH)2D3]活性維生素D制劑：

[1,25(OH)2D3]

骨化三醇[1α(OH)D3]

阿法骨化醇維生素D與鈣劑聯(lián)合應用治療骨質疏松，有相輔相成的效果適應癥：骨質疏松癥、腎性骨病、佝僂病、骨軟化癥長期糖皮質激素治療－VD治療的絕對適應癥維生素D注意事項VD治療窗窄，過量服用可發(fā)生中毒維生素D維生素D過量表現(xiàn)中毒的癥狀是異常口渴，眼睛發(fā)炎，皮膚搔癢，厭食、嗜睡、嘔吐、腹瀉、尿頻以及鈣在血管壁、肝臟、肺部、腎臟、胃中的異常沉淀，關節(jié)疼痛等。我國制定維生素D可耐受日最高攝入量為20μg。

活性維生素D制劑[1,25(OH)2D3]骨化三醇萌格旺0.25μg[1α(OH)D3]阿法骨化醇羅蓋全0.25μg，0.5μg，1.0μg鈣制劑我國營養(yǎng)學會制定成人每日鈣攝入推薦量800mg(元素鈣含量）是獲得理想骨峰值，維護骨健康的適宜劑量。絕經(jīng)后婦女和老年人每日鈣推薦劑量為1000mg我國老年人平均每日從飲食中獲鈣約400mg，故平均每日應補充的元素鈣量為500-600mg。鈣制劑生命前期，足夠的鈣攝入能獲得最佳峰骨量，進而減少生命后期患骨質疏松癥的危險鈣劑應與其他治療藥物聯(lián)用，目前尚無充分證據(jù)表明單純補