丁健分子靶向抗腫瘤藥物十年中文終稿課件

分子靶向抗腫瘤藥物十年細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物

20112011GleevecIressaAvastin分子靶向藥物銷售額2010年325億美元2013年預(yù)計(jì)達(dá)485億美元未來十年將會增至600億美元分子靶向抗腫瘤藥物十年成功與失敗相伴癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型

耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒類藥物毒副作用個(gè)性化治療癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號染色體上的Abl原癌基因與第22號染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體絲-蘇氨酸激酶,

是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潛在問題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個(gè)月后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號通路罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助FromEuropeanSocietyforMedicalOncologyHedgehog通路正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細(xì)胞分泌的Hedgehog抑制靶細(xì)胞表面受體Patched(Ptch)，從而削弱后者對效應(yīng)分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài)調(diào)控異常Hedgehog通路信號分子的突變可導(dǎo)致部分腫瘤的惡性生長，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細(xì)胞瘤以及許多成年人腫瘤，尤其是基底細(xì)胞癌靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷Hedgehog-ligand細(xì)胞表面受體PTCH和/或SMOCruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細(xì)胞癌患者GDC-0449治療晚期基底細(xì)胞癌最新進(jìn)展AACR,2011——PhaseIIreportfrom2011AACRannualconference36例基底細(xì)胞癌病人，24例每日150mgGDC-0449口服給藥，其他12例給予安慰劑GDC-0449給藥組比對照組腫瘤體積顯著減小GDC-0449預(yù)防新的腫瘤的發(fā)生多發(fā)性基底細(xì)胞癌的高危患者，有效的藥物治療來代替多次手術(shù)，可避免手術(shù)導(dǎo)致的毀容BRCAmutationcancerriskBRCA與乳腺癌重要的DNA損傷修復(fù)蛋白BRCA基因產(chǎn)物的缺乏與散發(fā)性或遺傳性惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)Courtesy:MyriadGenetics.IncPARP抑制劑治療BRCA缺失乳腺癌單用：

BRCA1-/-、

BRCA2-/-細(xì)胞

聯(lián)合用藥：增敏

烷化劑:temozolomideTopo

I抑制劑:IrinotecanDNA交聯(lián)劑:Cisplatin

離子輻射PARP1抑制劑特異作用于同源重組修復(fù)通路缺陷的腫瘤病人正常細(xì)胞腫瘤細(xì)胞修復(fù)通路協(xié)同致死廣譜型與特異性分子靶向藥物十年啟示——

廣譜型抑制劑

特異型抑制劑廣譜型的酪氨酸激酶抑制劑靶向多個(gè)靶點(diǎn)/通路，比特異性的酪氨酸激酶抑制劑具有更好臨床表現(xiàn)，但毒副作用大廣譜型酪氨酸激酶抑制劑如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已經(jīng)證實(shí)比特異性抑制劑具有更好的治療效果，毒副作用可耐受特異型酪氨酸激酶抑制劑靶點(diǎn)專一、毒副作用小、但療效不理想。特異型抑制劑如SU5416SU6668臨床試驗(yàn)失敗，主要是激活下游信號通路的交互代償作用和旁路導(dǎo)致多年新藥研發(fā)的經(jīng)驗(yàn)表明，廣譜型酪氨酸激酶抑制劑體現(xiàn)出更有希望的前景口服的ATP競爭性酪氨酸激酶抑制劑抑制腫瘤生長和新生血管生成FDA于2006年批準(zhǔn)Sunitinib上市，作為晚期/轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療藥物，以及對Gleevec不耐受或耐藥的胃腸道間質(zhì)腫瘤>10cdk20.6Src>10EGFR0.08-0.25Flt34Met0.001-0.01Kit2.4IGFR-10.008±0.003PDGFR?0.8Abl0.009±0.002KDRIC50(mM)KinaseIC50(mM)KinaseSunitinibNatureReviewsDrugDiscovery,2007KinaseassayIC50C-RAF,mVEGFR2<10nMVEGFR310–20nMwtB-RAF,V599EB-RAF,p38,PDGFR20–40nMFLT-3,c-KIT40–80nMVEGFR280–160nMEGFR,PKC,MEK,ERK>10mM

最早作為Raf激酶抑制劑進(jìn)行開發(fā)

2005年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其上市治療晚期腎細(xì)胞癌對肝癌和黑色素瘤也有較好效果SorafenibSorafenib治療晚期肝癌晚期肝癌患者使用Sorafenib中位生存期和疾病進(jìn)展時(shí)間及均比對照組延長3個(gè)月Llovetetal.,NEnglJMed,2008耐藥性分子靶向藥物的十年來啟示——EGFR抑制劑耐藥酪氨酸激酶抑制劑耐藥性基因突變導(dǎo)致藥物不結(jié)合

導(dǎo)致其他激酶激活導(dǎo)致磷酸酶功能降低獲得性耐藥內(nèi)在性耐藥冗余激酶的同步激活激酶下游分子突變癌基因沉默抑制EGFR導(dǎo)致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突變E-cadherin基因沉默EGFR突變導(dǎo)致耐藥NatureReviewsCancer,2011EGFR二次突變耐藥性突變增敏性突變EGFR酪氨酸790位點(diǎn)的突變(T790M)是EGFR抑制劑最重要的耐藥機(jī)制之一EGFR抑制劑耐藥的病人中約有50%具有該突變c-Met擴(kuò)增導(dǎo)致EGFR抑制劑耐藥McDermottetal.JClinOncol,2009c-Met擴(kuò)增EGFR抑制劑耐藥EGFR抑制劑敏感Engelmanetal.,Science.2007EGFR抑制劑耐藥的肺癌細(xì)胞中c-Met擴(kuò)增c-Met通過ERBB3激活A(yù)KT從而產(chǎn)生耐藥NatureReviewsCancer,2011克服EGFR耐藥的治療策略——同時(shí)靶向多條通路聯(lián)合用藥及其策略分子靶向藥物十年啟示——聯(lián)合用藥分子靶向與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥——主導(dǎo)分子靶向藥物聯(lián)合用藥其他（與激素、放射治療聯(lián)用等）基于藥物作用特點(diǎn)的聯(lián)合用藥基于藥物作用機(jī)制的聯(lián)合用藥基于藥物毒性的聯(lián)合用藥基于耐藥機(jī)制的聯(lián)合用藥基于給藥方案的聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥策略：聯(lián)合用藥方式：分子靶向藥物聯(lián)合用藥Kummaretal.,NatureReviewsDrugDiscovery,2010抑制同一作用靶點(diǎn)抑制通路上下游抑制具有代償功能的不同通路分子靶向藥物聯(lián)合用藥——Regalesetal.,JClinInvest.2009新一代不可逆的EGFR抑制劑BIBW-2992與EGFR單克隆抗體cetuximab聯(lián)用能顯著抑制erlotinib耐藥的EGFRT790M移植瘤靶向同一作用靶點(diǎn)分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向通路上下游Lietal.,CancerCell.2007不可逆EGFR抑制劑HKI-272與Rapamycin聯(lián)用，能顯著抑制EGFRT790M-L858突變的肺癌移植瘤分子靶向藥物聯(lián)合用藥——靶向具有代償功能的不同通路Engelmanetal.,NatureMedicine,2008Azadetal.,J.Clin.2008Sorafenib和bevacizumab聯(lián)用在卵巢癌中顯示出較好的療效Table.ClinicalOutcomesErlotinib和bevacizumab聯(lián)用治療腎細(xì)胞癌（RCC)，毒性可耐受，但治療效果未見顯著改善JClinOncol.,2007JClinOncol.,2010Everolimus和bevacizumab聯(lián)用治療腎透明細(xì)胞癌（CCRC)毒性可耐受，但治療效果的改善仍有待證實(shí)細(xì)胞毒藥物重要性分子靶向藥物十年啟示——主導(dǎo)地位聯(lián)合用藥細(xì)胞毒類藥物在腫瘤治療中的主導(dǎo)地位市場份額傳統(tǒng)的治療手段仍然是臨床治療第一選擇，化療藥以產(chǎn)品數(shù)量計(jì)占有最大的癌癥治療市場化療藥市場在2004-2013年內(nèi)會顯示穩(wěn)定的成長，年均增速8.8%適應(yīng)癥對絕大多數(shù)腫瘤有效1470億美元2200億美元聯(lián)合優(yōu)勢：降低有效藥物劑量減少毒性

克服細(xì)胞毒類藥物對細(xì)胞內(nèi)某些信號通路激活對抗腫瘤作用造成的影響分子靶向藥物與細(xì)胞毒藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用重組的人類單克隆抗體，拮抗血管內(nèi)皮生長因子VEGF，抑制腫瘤新生血管生成2004年獲得FDA批準(zhǔn)上市與多種化療藥物聯(lián)合用藥治療20余種惡性腫瘤2010年銷售額超過60億美元Bevacizumab臨床應(yīng)用——主要通過與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合用藥Bevacizumab與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)用402例轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者IFL(Fluorouracil,leucovorin)+bevacizumab/placeboBevacizumab組比對照組患者存活率顯著提高Hurwitzetal.NEnglJMed,2008J.

Clin.Oncol.,2011NobenefitfromtheadditionofbevacizumabtotheinfusionalchemotherapyregimenFOLFOX(leucovorin,5-fluorouracilandoxaliplatin)J.

Clin.Oncol.,2011Combinationofbevacizumab(for12

months)withFOLFOX(for6

months)wasassociatedwithaslightbutsignificantdecrementinoverallsurvival聯(lián)合用藥的挑戰(zhàn)對分子靶向藥物作用機(jī)制有待全面了解缺乏高效、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床前評價(jià)體系缺乏有效藥物作用靶標(biāo)的臨床評價(jià)手段與合理臨床方案臨床試驗(yàn)的病例數(shù)目有限大批新藥和新靶點(diǎn)的出現(xiàn)，臨床試驗(yàn)明顯滯后知識產(chǎn)權(quán)限制臨床毒副作用分子靶向藥物十年啟示——分子靶向藥物一般不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥物胃腸道、皮膚Anti-EGFR,Multi-targetedkinases間質(zhì)性肺疾病Gefitinib,mTORinhibitors低鎂血癥、低鈣血癥Imatinib心功能不全Trastuzumab,multiTKI,others出血、血栓Anti-VEGF(R)膽囊炎Motesanib蛋白尿Bevacizumab,multiTKI可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥Bevacizumab甲狀腺功能減退癥Sunitinib(Sorafenib)自身免疫失調(diào)Anti-CTLA-4monoclonalantibodies血液系統(tǒng)（例如血小板數(shù)目過高）Sunitinib,mTORinhibitors分子靶向藥物嚴(yán)重毒副作用Rapidtumorre-growthandreboundrevascularization(“tumorflare”)aftertherapyisstopped（腫瘤反彈、血管重建）Increaseinmalignantaggressiveness(invasiveness/metastasis)（腫瘤轉(zhuǎn)移）55歲婦女，8年前腎癌右腎切除5年后用干擾素alpa，9個(gè)月后復(fù)發(fā)；IL-2用3個(gè)月無法耐受停藥改用Sunitinib，起始劑量50mg/day，6周一療程，其中4周用藥治療、2周間歇，期間發(fā)生骨轉(zhuǎn)移一項(xiàng)63例病例回顧性調(diào)查出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移占9.5%Sunitinib的4/2治療方案可導(dǎo)致腫瘤flare-up已成為事實(shí)TKI治療前TKI停藥期間Sunitinib對RRC治療給藥間歇引起腫瘤轉(zhuǎn)移Wolteretal.,ActaOncol.2009VEGFR抑制劑抑制腫瘤生長同時(shí)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移2009采用臨床相同治療方案，在SCID小鼠印證Sunitinib能夠明顯導(dǎo)致多器官腫瘤轉(zhuǎn)移DaysPostTumorImplantation7142130GroupA1234567GroupD12345GroupE12345GroupB1234567GroupC123456727Ebosetal.CancerCell,15:232-239,2009AntiangiogenicTherapyH1F-1Angiogenesisinhibitors:motivatorsofmetastasis?SteegP.NatureMedicine,2003Ahypoxictwistinmetastasis?PeinadoH.NatureCellBiology,2008TumorResponseandElevatedTumorHypoxiaproangiogenicgenesinvasion-relatedgenes(e.g.c-met)metastasis-relatedgenes(e.g."twist")增加/加重腫瘤缺氧狀態(tài)、導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)個(gè)體化治療與生物標(biāo)志物分子靶向藥物十年來啟示——全球銷售排行榜排名前30位的“重磅炸彈”級藥物通常有效性也不過40-60%一種抗腫瘤藥物僅對個(gè)別腫瘤組織類型的部分患者有一定療效約1/6的使用者發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)，藥物不良反應(yīng)已經(jīng)成為人類第5大死亡原因遺傳因素、環(huán)境因素、遺傳-環(huán)境因素的相互作用，是造成藥物反應(yīng)（藥物效應(yīng)和毒性）個(gè)體和種族差異的主要原因個(gè)體化治療的必要性甄別遺傳和非遺傳因素在藥物反應(yīng)中的細(xì)微差別，區(qū)分藥物反應(yīng)潛在的“有效人群”、“無效人群”和“毒性人群”，才能科學(xué)指導(dǎo)臨床合理用藥，提供安全、有效的聯(lián)合用藥方案，避免藥物不良反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)量體裁衣的個(gè)體化藥物治療治療非小細(xì)胞肺癌明星藥物——Iressa

選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033μMOthercellularkinases：IC50>3

μM2002年7月，Iressa在日本被批準(zhǔn)用于治療不可手術(shù)的或者是復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美國FDA批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)含鉑類方案和紫杉萜化療后仍繼續(xù)惡化晚期非小細(xì)胞肺癌患者Lynch等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在IRESSA治療效果比較好的腫瘤患者中，大約有89％以上的患者其腫瘤中EGFR激酶區(qū)是突變的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤樣品中發(fā)現(xiàn)了30種以上的