化學(xué)制藥工藝學(xué)-萘普生的生產(chǎn)工藝原理課件

第11章萘普生的生產(chǎn)工藝原理-----非甾體抗炎藥內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理一、萘普生簡介為芳基丙酸類非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥具有明顯抑制前列腺素合成的作用。具有較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用。萘普生由美國Syntex公司開發(fā)，1976年在美國上市，1994年被美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)入非處方藥行列（商品名：Aleve），與阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬并列成為世界消炎鎮(zhèn)痛藥市場的主要品種。第一節(jié)概述二、芳基酸類非甾體抗炎藥的發(fā)展1、芳基乙酸類藥物作用于COX，抑制前列腺素的合成作用強(qiáng)，中樞副作用大2、芳基丙酸類藥物內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理反應(yīng)機(jī)理分析反應(yīng)機(jī)理分析討論2：在制備11-8時(shí)，可能有哪些副產(chǎn)物？？如何避免？？1、使用毒性大的硝基苯為溶劑，使用乙酸酐或乙酰氯進(jìn)行乙酰化收率有所提高。2、在萘環(huán)的1位先引入保護(hù)基（磺酸基、鹵素）后，再乙?；?，可大幅度提高收率。工藝路線評價(jià)優(yōu)點(diǎn)：原料易得，收率較高，成本較低，各步反應(yīng)的工藝條件要求不高，易于工業(yè)化。缺點(diǎn)：制備11-8反應(yīng)收率偏低，副反應(yīng)也較難控制，所用溶劑毒性大。2、氰乙酸乙酯縮合法評價(jià)：原料易得，但步驟長，反應(yīng)操作繁瑣收率較低。3、腈醇法評價(jià)：11-8的酮基與氰醇之間存在可逆平衡，收率較低。同時(shí)，氰化鈉劇毒??！5、羰基加成法評價(jià)：本法試劑消耗少，反應(yīng)步驟也少，原子經(jīng)濟(jì)性好?。。ǘ┮?-甲氧基-2-丙酰萘為原料的合成路線1、直接重排法討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？首先發(fā)生的是alfa-乙酰氧基化,然后是芳基1,2-shift.（三）以6-甲氧基-2-溴苯為原料的合成路線（四）以2-甲氧基萘為原料的合成路線1、氯甲基化法2、直接羧烷基化法評價(jià)：本法路線簡捷，但具有萘環(huán)傅克反應(yīng)的通病，位置異構(gòu)體難以避免。防止異構(gòu)體產(chǎn)生的辦法？？二、（±）-萘普生的拆分1、有擇結(jié)晶法（±）-萘普生乙酯飽和溶液加入純的右旋單旋體（晶種）降溫析晶（收率63%，光學(xué)純度大于98%）評價(jià)：本法操作簡單，但是經(jīng)過酯化、析晶、重結(jié)晶、水解四步操作，總收率較低。4、非對映異構(gòu)體結(jié)晶拆分法（±）-萘普生加入光學(xué)拆分劑（手性有機(jī)含氮堿）兩種非對映體鹽利用溶解度之差進(jìn)行分離得到左旋體和右旋體評價(jià)：本法用于萘普生的拆分操作方便易于控制，工業(yè)上常用葡辛胺為拆分劑。三、萘普生的不對稱合成1、分子內(nèi)的不對稱誘導(dǎo)合成評價(jià)：L-酒石酸酯價(jià)廉易得各步反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)率高而且光學(xué)收率也很高。國外已應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。2、不對稱催化合成（1）不對稱氫化（2）不對稱的甲?；〗Y(jié)：目前應(yīng)用不對稱催化反應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)萘普生的制藥公司不多，但是不對稱催化反應(yīng)具有路線短、成本低、產(chǎn)物光學(xué)純度高、環(huán)保問題易解決等優(yōu)點(diǎn)。因此，無論從經(jīng)濟(jì)效益，還是從環(huán)境保護(hù)來看，這種技術(shù)是生產(chǎn)萘普生的最佳選擇內(nèi)容目錄1、概述2、合成路線及其選擇3、生產(chǎn)工藝原理及其過程4、原輔材料的制備、綜合利用與三廢治理第三節(jié)生產(chǎn)工藝原理及其過程一、1-氯-2-甲氧基萘的制備討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？反應(yīng)中可能的副產(chǎn)物有哪些？？可能的副產(chǎn)物分析：因?yàn)?位電子云密度較高，反應(yīng)中極化的氯分子首先進(jìn)攻1位碳。二、1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備評價(jià)：此法在1位上引入封閉基團(tuán)氯原子，丙酰基只能引入到6位，高收率生成6位丙?；a(chǎn)物。（二）反應(yīng)條件及影響因素1、反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行？？2、本反應(yīng)選擇硝基苯作為溶劑，反應(yīng)效果好，并且有利于萘環(huán)6位?；a(chǎn)物的形成？？三、2-溴-1-（5-氯-6-甲氧基-2-萘基）丙-1-酮的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？反應(yīng)機(jī)理分析討論：可能的副產(chǎn)物有哪些？？副產(chǎn)物分析：四、11-13的制備1、工藝原理討論：反應(yīng)機(jī)理如何分析？？2、反應(yīng)條件及其影響因素本反應(yīng)為可逆反應(yīng)，如何提高縮酮的收率？？五、（±）-萘普生的制備1、工藝原理反應(yīng)機(jī)理分析：2、反應(yīng)條件及影響因素（1）重排反應(yīng)必須在無水條件下進(jìn)行（2）催化劑對重排反應(yīng)的影響（3）離去基團(tuán)對反應(yīng)的影響在2-鹵代縮酮的重排反應(yīng)中，不同的鹵素離去基的活性是：I>Br>Cl離去基團(tuán)活性越高，越有利于芳基遷移。同時(shí)，催化劑能強(qiáng)化離去基的吸電子效應(yīng)。（4）縮酮結(jié)構(gòu)對反應(yīng)的影響將酮基中的SP2雜化碳原子轉(zhuǎn)化為易于重排的SP3雜化碳原子?。∮懻摚褐嘏欧磻?yīng)中有哪些副產(chǎn)物存在？？副產(chǎn)物分析：討論：如何避免上述副產(chǎn)物的產(chǎn)生？？如果將縮酮做成環(huán)狀化合物，然后作為重排的底物，重排只得到苯基遷移的產(chǎn)物，反應(yīng)收率很高？？由六元環(huán)向七元環(huán)的擴(kuò)環(huán)，這對烷氧基遷移是不利的過程。（5）芳基遷移對反應(yīng)的影響1,2-芳基重排反應(yīng)屬于親核重排反應(yīng)，芳基的親核能力越大，越易遷移，重排收率較高。六、萘普生的制備(dl)-A+(l)-B(d)-A-(l)-B+(l)-A-(l)-B（二）反應(yīng)條件及其影響因素1、拆分劑2溶劑拆分溶劑用甲醇較好，所得非對映體質(zhì)量好。如用乙醇產(chǎn)品質(zhì)量少，且溶劑消耗大。3、消旋方法（副產(chǎn)物的回收）（-）萘普生在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑訜峄亓骺砂l(fā)生消旋，變成混旋體。常用的溶劑有DMF、DMSO、二甲基乙酰