結(jié)核藥物肝損害講稿課件

抗結(jié)核治療中的藥物性肝損害藥物性肝損害定義

由于藥物或其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)對(duì)肝臟造成損害，即為藥物性肝損害。

引起肝損害的臨床常用藥物有抗生素和抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛和抗痛風(fēng)藥、抗癌藥和免疫抑制劑、神經(jīng)精神藥物、循環(huán)和消化系統(tǒng)藥物、中草藥及其它藥物。其中最常見是抗結(jié)核藥物。

藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1、用藥1～4周(或更長(zhǎng)時(shí)間)出現(xiàn)肝損害的表現(xiàn);

2、初發(fā)癥狀可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等;

3、周圍血象嗜酸粒細(xì)胞>6%;

4、巨噬細(xì)胞或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性;

5、有肝內(nèi)瘀膽或肝實(shí)質(zhì)損害的病理和臨床征象;

6、HBsAg、抗-HBC、抗-HAVIgM、抗-HCV、抗-HDV、抗-HEV均陰性;

7、再次給藥又發(fā)生肝損害。

如有1加上2～7中的任何2條,即可診斷為藥物性肝損害。對(duì)原有肝病病情穩(wěn)定,但應(yīng)用某些藥物后肝損害加重,也考慮與藥物有關(guān)。肝損害的嚴(yán)重程度是根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶的最高值，按照WHO藥物毒性反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)判定：

★輕度肝毒性反應(yīng)為AST或ALT增高至正常上限值的3-5倍；

★中度為增高至正常上限值的5-10倍；

★重度為增高至正常上限值的10倍以上。

抗結(jié)核藥物所致肝損害定義為無(wú)癥狀或有食欲不振、惡心、嘔吐或腹痛等肝炎癥狀，血清AST或ALT高于正常上限值的3倍。

異煙肼

異煙肼對(duì)肝臟的損傷與患者的個(gè)體特異性有關(guān)，與用藥劑量大小無(wú)關(guān)。一般在用異煙肼后1-3月出現(xiàn)癥狀。利福平作為細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑，可以增加異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物而加重異煙肼的肝損害。利福平

利福平在肝細(xì)胞內(nèi)干擾膽紅質(zhì)和葡萄糖醛酸的結(jié)合，并與膽紅素發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性排泄，使血清膽紅素水平及轉(zhuǎn)氨酶水平升高，引起肝損害要為肝細(xì)胞型和膽汁潴留的混合型肝炎改變。利福平還可引起多種類型的超敏反應(yīng)導(dǎo)致肝損害。吡嗪酰胺

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)吡嗪酰胺所致肝損害隨用藥劑量增加而加重，主要為肝細(xì)胞毒型損傷。多在用藥后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肝損害，癥狀的輕重因用藥劑量、給藥方法及個(gè)體敏感性不同而相差懸殊。每日用藥肝毒性大于每周2-3次間歇用藥者。乙硫異煙胺和丙硫異煙胺

乙硫異煙胺和丙硫異煙胺均系異煙肼衍生物，兩者引起肝損害的機(jī)理尚不清楚，過(guò)敏反應(yīng)可能性大。臨床上發(fā)現(xiàn)伴有糖尿病的結(jié)核病人接受乙硫異煙胺或丙硫異煙胺治療時(shí)肝損害發(fā)生率高，其原因不清楚。喹諾酮類藥物

可見有鞏膜和皮膚黃染，偶見有肝炎、膽汁滯留或肝衰竭，血清轉(zhuǎn)氨酶和堿性磷酸酶升高,停藥后可逆轉(zhuǎn)。已證明肝毒性與母環(huán)N1的二氟苯基有關(guān)。

乙胺丁醇

除對(duì)視神經(jīng)損傷外，個(gè)別病人也可引起肝損害，其發(fā)生率約為0.1%。主要見于老年、酗酒及有慢性肝功能不全者。一、維生素及輔酶類

促進(jìn)能量代謝，保持代謝所需各種酶的正?；钚裕饕ǜ鞣N水溶性維生素，如維生素C、復(fù)合維生素B以及輔酶A等。

二、必需磷脂類

★細(xì)胞膜的重要組分，促進(jìn)肝細(xì)胞膜再生

★明顯改善營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和電解質(zhì)的跨膜程，增加磷脂依賴性酶類的活性。

★與肝細(xì)胞膜或細(xì)胞器膜相結(jié)合，能為患病肝臟提供大量的能量。

常用藥物:多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))三、解毒保肝藥物

★補(bǔ)充肝內(nèi)谷胱甘肽,保護(hù)肝細(xì)胞,利于藥物生物轉(zhuǎn)化。

★抑制氧自由基和過(guò)氧化脂質(zhì)形成,阻止肝細(xì)胞損傷

★減少過(guò)敏介質(zhì)形成,促進(jìn)膽紅素代謝

★穩(wěn)定肝細(xì)胞膜和線粒體膜

常用藥物:谷胱甘肽（泰特、阿拓莫蘭）葡醛內(nèi)酯（甘榮康）硫普羅寧（凱西來(lái)）水飛薊素(西利賓胺)硫酸鋅五、利膽保肝藥物

常用藥物：腺苷蛋氨酸（思美泰）熊去氧膽酸

六、降酶藥物

合成五味子丙素時(shí)的中間體，對(duì)細(xì)胞色素P450酶活性有明顯誘導(dǎo)作用，從而加強(qiáng)對(duì)四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。降低ALT作用肯定而對(duì)AST作用不明顯，有學(xué)者認(rèn)為降酶為中和血清中ALT，無(wú)保肝作用。

常用藥物：聯(lián)苯雙脂五酯七、中草藥物

茵梔黃

黃芪注射液丹參注射液等:調(diào)節(jié)體液免疫和促進(jìn)細(xì)胞免疫趨于正常,從而消除變態(tài)反應(yīng)性肝損害。還具有清除體內(nèi)氧自由基的作用,使氧自由基的清除酶超氧化物歧化酶活力提高,過(guò)氧化脂質(zhì)含量降低,從而減輕氧自由基對(duì)肝細(xì)胞的損傷。

丹柴保肝湯等。

藥物性肝損害的治療關(guān)鍵是確診后立即停用相關(guān)藥物,保肝藥應(yīng)盡量簡(jiǎn)單化,避免再度加重肝臟負(fù)擔(dān)。選擇有效藥物，膽汁淤積時(shí)加用利膽藥,重癥患者可用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、白蛋白、血漿,但如出現(xiàn)爆發(fā)性肝衰竭或臨床癥狀明顯惡化時(shí),可考慮肝移植?？菇Y(jié)核藥物性肝損害的監(jiān)測(cè)、停藥及恢復(fù)用藥

停藥及恢復(fù)用藥

★單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高<上限的3倍,可以不停藥;

★轉(zhuǎn)氨酶升高伴有癥狀和黃疸者,應(yīng)該立即停藥;

★肝功能異常伴有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎等變態(tài)反應(yīng)者,應(yīng)立即停藥;

★無(wú)黃疸者,僅有肝功能異常,轉(zhuǎn)氨酶升高為上限的3倍、堿性磷酸酶為正常的1.25倍或總膽紅素為正常的1.5倍以上,應(yīng)該在1周內(nèi)復(fù)查肝功能,如果仍然超過(guò)上值,應(yīng)該停藥;

★轉(zhuǎn)氨酶升高為正常上限的5倍,堿性磷酸酶為正常的1.5倍或總膽紅素為正常的2倍時(shí),不管臨床是否有無(wú)黃疸,必須立即停藥.肝功恢復(fù)正常后，HRZ可恢復(fù)使用，但要從小劑量開始使用，先用INH，再用RFP，最后加PZA。每天要監(jiān)測(cè)臨床情況及注意復(fù)查肝功能。為了防止產(chǎn)生耐藥性，在恢復(fù)使用HRZ過(guò)程中，應(yīng)加用其他兩種抗結(jié)核藥。

注意的問(wèn)題：

★藥物造成肝損害,無(wú)需嚴(yán)格區(qū)分肝損害發(fā)生的機(jī)制,其對(duì)治療無(wú)任何幫助。

★盡可能選用同類藥物中毒性和副反應(yīng)較少或較輕的藥物,用藥過(guò)程中應(yīng)每15天或1月復(fù)查血像和肝功等;

★對(duì)有肝腎疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、藥物過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)患者,在藥物的使用和劑量上應(yīng)慎重考慮;

★對(duì)有藥物性肝損害病史的患者,應(yīng)避免再度給予相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物;

★中草藥物所致的肝損害應(yīng)引起足夠的重視。

★每個(gè)患