緩釋與控釋制劑的制備課件

第十二章其他劑型

緩釋與控釋制劑與普通制劑相比，緩釋、控釋制劑有何優(yōu)勢？——較緩慢、持久地傳遞藥物，減少用藥次數(shù)，血藥濃度峰谷波動少，胃腸道刺激反應(yīng)輕，療效安全的優(yōu)點。緩釋、控釋制劑的特點對t1/2短的或需要頻繁給藥的藥物，可減少次數(shù)（每天一次），大大提高病人的順應(yīng)性（心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等）；使血藥濃度平穩(wěn)，利于降低藥物的毒副作用；可用最小劑量達到最大藥效；不適宜制成緩釋、控釋的藥物t1/2〈1或〉24h的藥物一般t1/2為4~6為宜一次劑量很大（普通劑量>1g）的藥物一般適宜劑量為普通劑型的2~4倍溶解度太小，吸收無規(guī)則或差或受機體生理條件影響的的藥物；具有特定吸收部位的藥物（如VitB6)在治療過程中，需要使血藥濃度出現(xiàn)峰谷的藥物（如青霉素等某些抗生素類）緩釋、控釋制劑主要類型（一）骨架型，包括親水凝膠骨架片、溶蝕性骨架片、不溶性骨架片和骨架型小片（二）膜控型，包括微孔膜包衣片、腸溶膜控釋片等（三）滲透泵控釋制劑（四）多層緩釋、控釋片（五）注射控釋制劑（六）植入型制劑（七）經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（八）脈沖式釋藥系統(tǒng)或自調(diào)式釋藥系統(tǒng)溶出原理將藥物包藏于溶蝕性骨架中（以蠟質(zhì)類、脂肪酸及其酯為材料）將藥物包藏在以親水凝膠為骨架的片劑（HPMC、HPC、卡波普等）制成溶解度小的鹽或酯（一般以油注射液供肌內(nèi)注射）與高分子化合物生成難溶性鹽或酯控制微粒大小擴散原理包緩釋、控釋衣（部分小丸為速釋部分，部分為緩釋部分包上阻滯層）制成不溶性骨架片（材料：聚氯乙烯、聚乙烯、硅橡膠等）制成微囊增加黏度減少擴散速度（緩釋液體制劑）制成乳劑制成植入劑滲透壓原理——利用滲透壓原理制成的控釋制劑能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越。（如口服單室滲透泵型片劑）緩釋、控釋制劑

的

處方和制備工藝（一）骨架型骨架型緩釋、控釋制劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過壓制或融合技術(shù)制成的制劑主要用于控制制劑的釋藥速度多數(shù)可用常規(guī)的生產(chǎn)設(shè)備和工藝常為口服劑型骨架型制劑的類型實例——呋喃妥因賴氨酸片處方：呋喃妥因賴氨酸鹽乳糖聚甲基丙烯酸甲酯微晶纖維素PVP硬鎂凝膠骨架片材料：天然凝膠（明膠、海藻酸鈉、西黃蓍膠）纖維素衍生物（HPMC、HPC、CMC-Na）聚合物（聚乙烯醇）非纖維素多糖（殼多糖、半乳糖）釋藥過程——擴散、溶解制備工藝有直接壓片或濕法制粒壓片實例——吲哚洛爾緩釋片處方：吲哚洛爾乳糖MCCHPMC聚山梨酯80硬鎂實例——氨茶堿緩釋片制備：取單硬脂酸甘油酯在水浴上熔融，邊攪拌邊加入氨茶堿與MCC，在繼續(xù)攪拌下讓其冷卻，粉碎凝結(jié)物，制粒加硬鎂壓片胃內(nèi)滯留片——是一類能滯留于胃液中，延長藥物釋放時間，改善藥物吸收的制劑（一般口服片在胃的滯留時間是2~3h,胃滯留片可達5~6h）胃滯留片的釋藥原理是一種不崩解的親水性骨架片，又稱胃漂浮片與胃液接觸時，親水膠體產(chǎn)生水化作用，在片劑的表面形成一層水不透性膠體屏障膜，控制了藥物與溶劑的擴散速度為提高漂浮能力，可加入疏水性而密度小的酯類、脂肪酸（醇）等骨架材料和敷料親水凝膠（HPMC、HPC、CMC-Na)；敷料（PVP、PVA）其他敷料：添加疏水性而相對密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類和蠟類提高滯留能力添加可壓性好的干燥乳糖、MCC可加快釋藥速度；還可加表面活性劑增強親水性制備方法一般采用全粉末直接壓片和干法制粒壓片的工藝用濕法不利于片劑在胃內(nèi)水化而滯留壓片時壓力的大小對片劑成型后的滯留作用影響較大，既要有適宜的硬度，有使片劑內(nèi)部保持有適當(dāng)?shù)目障?，有利于密?lt;1和利于水化作用舉例口服胃腸道黏膜黏附片（如普萘洛爾生物黏附片）子宮黏膜黏附片（如抗癌藥物博萊霉素片或鴨嘴形栓劑）口腔黏膜黏附片（如將胰島素制成半球狀黏附片，可持效6h）口瘡黏附片（如醋酸去炎松制成雙層黏附薄片）（二）滲透泵片單室泵型片：為水溶性藥物及具高滲透壓的滲透促進劑或敷料壓制成片芯，外包一層控速半滲透膜，然后激光打孔；由于以上片劑不適用于難溶性藥物，故開發(fā)了雙層滲透泵型片劑雙層滲透泵型片劑：上層——由藥物、促滲透劑組成下層——由促滲透聚合物驅(qū)動劑組成再在雙層片外包衣，用激光打孔釋藥原理：水分子經(jīng)半透膜進入藥室，難溶藥物在促滲透劑作用下溶解或混懸于水中，在滲透壓下透過小孔，另一層中的聚合物吸水膨脹，產(chǎn)生推動力，使藥物最大限度釋放雙室泵型片劑（適用于水溶性過大或難溶于水的藥物）藥室以一柔性聚合物膜隔成兩個室，上面的含有藥物；下面為鹽類或膨脹劑，再包半透膜水分子滲透進入下層后物料溶解膨脹產(chǎn)生壓力，推動隔膜將上層藥液頂出小孔雙室滲透泵片也可制成每個室都含有藥物和滲透促進劑的片劑，兩面都開小孔，分別以兩種零級速度釋藥的兩個滲透泵片（如復(fù)方片劑）滲透泵片的處方組成半透膜包衣材料（水不溶性聚合物）醋酸纖維素、EC、乙烯-醋酸乙烯共聚物滲透壓活性物質(zhì)（調(diào)室內(nèi)滲透壓）氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖促滲透推動聚合物（助滲透劑）PVP、羧乙烯聚合物、可可豆酯、吐溫等其他助懸劑、粘合劑、潤滑劑、潤濕劑實例——格列吡嗪滲透泵片含藥層格列吡嗪HPMCPVP硬脂酸鎂促釋層羧甲基纖維素鈉氯化鈉HPMC氧化鐵硬脂酸鎂半透膜醋酸纖維素PEG丙酮：水（三）植入型給藥新劑型可完全避免首過效應(yīng)作用時間長，不需頻繁給藥應(yīng)用控釋給藥方式，血藥水平平穩(wěn)植入藥物后刺激、疼痛較小，一旦取出，機體可以恢復(fù)缺點：植入時需開一個創(chuàng)口，用特殊的注射器將其推入，在藥效終了仍需手術(shù)取出皮下植入給藥系統(tǒng)分類（一）管形給藥系統(tǒng)用于避孕方面：主要為孕激素（炔諾酮、甲地孕酮等）如：左炔諾孕酮植入劑，在婦女臂上植入，有效期5年抗腫瘤方面：用硅橡膠控釋抗腫瘤藥如環(huán)磷酰胺等治療關(guān)節(jié)炎方面：用硅橡膠控釋抗炎、解熱鎮(zhèn)痛藥（二）生物降解型給藥系統(tǒng)采用的載體材料為乳酸（PLA）與乙醇酸（PGA）共聚物本給藥系統(tǒng)為小球形（直徑1.5mm）例子：避孕方面的炔諾酮、促性腺激素釋放激素的PLA/PGA微球；蛋白質(zhì)、多肽、抗癌藥、疫苗的微球（三）骨架型給藥系統(tǒng)如：胰島素EVA植入劑（四