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文檔簡介
生化藥品質(zhì)量分析中檢所生化藥品及基因工程藥物室
2010-3生化藥品特點2010版藥典收載生化藥品情況生化藥品質(zhì)控特點肝素鈉和胸腺肽評價性抽驗質(zhì)量分析
一般系指從動、植物及微生物中提取、分離、純化、或用生物化學(xué)半合成或用現(xiàn)代技術(shù)制得的具有生物化學(xué)活性的一類用于臨床治療的藥物。氨基酸及其衍生物肽與蛋白酶與輔酶核苷酸及其衍生物多糖脂類組織提取的多組分生化藥物生化藥品的定義與分類氨基酸及其衍生物-2010版藥典品種全,包含國內(nèi)外所有氨基酸類產(chǎn)品。臨床應(yīng)用方便,制劑系列化。固體制劑:片、膠囊、顆粒、散、口含片;溶液制劑:口服溶液、滴眼液、注射液、沖洗液等。增訂、修訂和統(tǒng)一內(nèi)容、與國外同類標(biāo)準(zhǔn)接軌。增訂:檢查項中統(tǒng)一用TLC檢查其它氨基酸項;有關(guān)物質(zhì)檢查:HPLC法。修訂:含量測定、非水滴定、比色法,及HPLC法。核苷酸及其衍生物-2010版藥典
臨床上是主治病毒疾患,部分治療心血管及腦損傷、缺氧等疾病。如阿糖胞苷、利巴韋林、阿昔洛韋、更昔洛韋、泛昔洛韋。微生物發(fā)酵或半合成,化學(xué)結(jié)構(gòu)清楚、成分明白、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完善。2010版核酸類藥物品種較齊,制劑較全,少的2-3種標(biāo)準(zhǔn);多的7-8種,最高為12種之多。如利巴韋林產(chǎn)品有12種:固體制劑(5種):原料、片、口含、膠囊、顆粒;液體制劑(7種):滴眼液、滴鼻液、口服溶液、注射劑、氯化鈉注射劑、葡萄糖注射劑、注射用。增訂的項目:在檢查項中有:有關(guān)物質(zhì),異常毒性、滲透壓、殘留溶媒。修訂的項目:含量均勻度、熱原修訂為細(xì)菌內(nèi)毒素、含測方法、TCL分離度、溶液澄清度和顏色用法、用量、注射途徑、注射速度。酶與輔酶-2010版藥典酶和輔酶是我國生化藥物中發(fā)展比較快的一類,建國以來有長足的進(jìn)步。凡國外藥典有的本屆藥典都已載入。大部分是從生物體的某些組織中提取、純化和精制;少部分是從微生物經(jīng)發(fā)酵、破壁、再從發(fā)酵液中提取、純化和精制而得。酶是蛋白質(zhì),具有生物活性,提取和純化過程中,既要保持活性,又要得率高,在質(zhì)量指標(biāo)的制定中始終密切注意其酶的總活性、比活力和純度的關(guān)系。而且每種酶均有自身的特點。增修訂內(nèi)容:檢查項有溶液的顏色、高分子物質(zhì)檢查、有關(guān)物質(zhì)安全性普遍增加異毒,細(xì)內(nèi),微生物限度、無菌、過敏。多糖-2010版藥典品種來源類別劑型右旋糖酐20發(fā)酵血漿代用品原料右旋糖酐20葡萄糖注射液右酐20、葡萄糖血漿代用品注射劑右旋糖酐20氯化鈉注射液右酐20、氯化鈉血漿代用品注射劑右旋糖酐40發(fā)酵血漿代用品粉劑右旋糖酐40葡萄糖注射液右酐40、葡萄糖血漿代用品注射劑右旋糖酐40氯化鈉注射液右酐40、氯化鈉血漿代用品注射劑右旋糖酐70發(fā)酵血漿代用品原料右旋糖酐70葡萄糖注射液右酐70、葡萄糖血漿代用品注射劑右旋糖酐70氯化鈉注射液右酐70、氯化鈉血漿代用品注射劑右旋糖酐鐵絡(luò)合物抗貧血藥原料右旋糖酐鐵片右酐鐵抗貧血藥片劑右旋糖酐注射液右酐鐵抗貧血藥注射劑肝素鈉豬、牛腸粘膜抗凝血藥原料肝素鈉注射液肝素鈉抗凝血藥注射劑肝素鈉乳膏肝素鈉抗凝血藥軟膏硫酸軟骨素鈉豬喉骨、鼻中骨、氣管降血脂及鎮(zhèn)痛藥原料硫酸軟骨素鈉片硫酸軟骨素鈉降血脂及鎮(zhèn)痛藥片劑硫酸軟骨素鈉膠囊硫酸軟骨素鈉降血脂及鎮(zhèn)痛藥膠囊劑脂類-2010版藥典
前列地爾,注射用前列地爾多烯酸乙酯軟膠囊采用新的質(zhì)控指標(biāo)使多烯酸乙酯的質(zhì)量與EP,JP一致。存在問題:缺乏原材料的來源要求及質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)缺乏提取物溶液的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)各企業(yè)的生產(chǎn)工藝差異較大缺乏病毒工藝驗證缺乏專屬性的鑒別項目缺乏有效性的檢測指標(biāo)(如活性測定)含量沒有上限組織提取的多組分生化藥物生化藥品質(zhì)控特點原材料質(zhì)量控制培養(yǎng)或提取過程的質(zhì)量控制純化工藝過程的質(zhì)量控制制劑工藝過程的質(zhì)量控制終產(chǎn)品的質(zhì)量控制對生產(chǎn)全過程進(jìn)行質(zhì)量分析與控制生化藥品中的生物測定和安全性檢查采用生物測定的約20品種約占總數(shù)的28%(酶與輔酶,多肽、蛋白、少數(shù)多糖)包括:在體生物測定、體外生物測定安全性檢查------覆蓋幾乎所有生化藥品有待改進(jìn)的品種:肝素納:效價測定仍沿用兔全血法和羊血漿法USP新版已改為理化測定分光光度法,測定抗FⅩa和抗FⅡa取代生物測定本實驗室參加了WHO組織的針對這一替代方法的肝素鈉6thIS的國際協(xié)作標(biāo)定,為肝素納的理化測定替代生物測定積累經(jīng)驗硫酸魚精蛋白:
EP6.0已經(jīng)、USP即將采用滴定法以分光光度法測試終點,理化測定取代了生物測定安全性檢查試驗(無菌、微生物限度、熱原、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性、降壓物質(zhì)、過敏等)考慮生化藥來源于人、動物組織,或通過發(fā)酵而得產(chǎn)品成分復(fù)雜、有關(guān)物質(zhì)成分有的不明確來源、工藝等任何環(huán)節(jié)的微小變化可能會引發(fā)不可預(yù)測的不良反應(yīng)少量生化藥注冊上市的歷史過程復(fù)雜,其安全性和有效性尚不確切我國GMP實施的現(xiàn)狀近年來藥害事件的教訓(xùn)2010版對生化藥終產(chǎn)品嚴(yán)格質(zhì)量控制、采取更嚴(yán)厲措施
除2005版原有指標(biāo)外,原標(biāo)準(zhǔn)沒有的大部分都增修訂生物安全檢查項肝素鈉注射液;胸腺肽注射液和注射用胸腺肽評價性抽驗質(zhì)量分析介紹肝素鈉注射液背景:肝素是高度硫酸化的糖胺聚糖,為抗凝血藥,主要從豬的腸粘膜中提取得到。自上世紀(jì)三十年代應(yīng)用于臨床,已經(jīng)使用了七十多年;我國是肝素生產(chǎn)大國,為肝素原料的主要出口國。肝素產(chǎn)品是一大類產(chǎn)品,包括肝素鈉(鈣)、低分子肝素鈉(鈣)、類肝素等等。一直以來,我國的肝素產(chǎn)品存在著原料出口而制劑進(jìn)口的問題;2008年年初,美國百特公司生產(chǎn)的肝素鈉注射液在美國發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng);對我國的肝素鈉注射液進(jìn)行評價性抽驗,可以更好的了解我國肝素鈉注射液的生產(chǎn)情況和質(zhì)量情況,對新的檢驗檢測技術(shù)進(jìn)行研究,可以提高我國肝素的檢驗檢測水平,與國際接軌。這對推動我國肝素產(chǎn)業(yè)的發(fā)展有深遠(yuǎn)的意義。法定檢驗小結(jié):按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗,發(fā)現(xiàn)樣品在可見異物、pH值、裝量等方面的一些問題,在一定程度上反映產(chǎn)品質(zhì)量。但目前的法定標(biāo)準(zhǔn)缺乏專屬性鑒別反應(yīng)、雜質(zhì)檢查方法及對輔料的檢查方法等,所以還不能全面反映和控制產(chǎn)品質(zhì)量。肝素鈉注射液通過質(zhì)量分析發(fā)現(xiàn)的主要問題:質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面(1)法定檢驗標(biāo)準(zhǔn)缺乏專屬的鑒別反應(yīng),有關(guān)物質(zhì)檢查,對輔料的檢查。(2)抗凝效價不能完全反映樣品中含有雜質(zhì)的情況,建議使用抗FXa因子和抗FⅡa因子效價。(3)建議修訂藥典pH值限度,從“5.5~8.5”修訂為“5.5~8.0”。(4)建議修訂裝量檢查限度,從“不少于標(biāo)示量”修訂為“2.0ml~2.2ml”肝素鈉注射液肝素鈉注射液原材料
部分批次樣品中含有較高含量的多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素。生產(chǎn)工藝(1)對可見異物的控制不夠,出廠檢驗時可見異物存在漏檢現(xiàn)象。(2)樣品批間差異較大,質(zhì)量穩(wěn)定性不夠。(3)同一個企業(yè)產(chǎn)品有的批次含苯酚,有的不含苯酚,生產(chǎn)工藝有一定的隨意性。處方
生產(chǎn)企業(yè)的處方不統(tǒng)一,處方合理性還有待探討。包裝有的企業(yè)安瓿包裝紙盒不夠牢固,安瓿破損率較高。建議:1.肝素鈉注射液標(biāo)準(zhǔn)修訂增加雜質(zhì)檢查方法增加防腐劑檢查增加滲透壓檢查修訂pH值檢查限度修訂裝量檢查限度修訂效價測定方法為底物法2.規(guī)范肝素鈉注射液的生產(chǎn)工藝和處方3.注重對肝素原料的質(zhì)量控制(粗品、精品)4.繼續(xù)肝素的質(zhì)量研究工作雜質(zhì)分析、結(jié)構(gòu)分析(核磁、離子色譜法單糖組成、游離和結(jié)合硫酸根含量等)、分子量與分子量分布測定等工作肝素鈉注射液胸腺肽胸腺肽是從健康豬或小牛胸腺組織提取的分子量小于10000道爾頓的混合多肽,其中的多肽數(shù)量多達(dá)數(shù)十種,主要包括:胸腺肽α家族:α1~α10、其中胸腺肽α1為一個含有28氨基酸殘基的多肽。胸腺肽β家族:β1~β10其他胸腺激素:胸腺體液因子(THF)、血清胸腺因子(FTS)、胸腺生成素等其中胸腺生成素為一個含有49個氨基殘基的多肽,胸腺五肽是胸腺生成素肽段的一部分,即位于胸腺生成素活性部位的第32~36位氨基酸序列。胸腺肽具有調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能的作用,其體內(nèi)生物學(xué)活性是胸腺產(chǎn)生的眾多肽類激素的綜合作用結(jié)果。胸腺肽注射劑在我國臨床應(yīng)用已有20多年的歷史,2000年以前該品種執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)為地方標(biāo)準(zhǔn),由于各種制劑的生產(chǎn)工藝,標(biāo)準(zhǔn)不同,產(chǎn)品質(zhì)量及臨床療效也有較大的差異。直到2000年將該品種的地方標(biāo)準(zhǔn)上升為國家標(biāo)準(zhǔn)后,情況逐漸好轉(zhuǎn)。
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