MRSA感染的問題和治療策略課件

MRSA感染的問題和治療策略

金黃色葡萄球菌是常見的毒性較強的細(xì)菌，自青霉素問世后，金黃色葡萄球菌引起的感染性疾病受到較大的控制，但隨著青霉素的廣泛使用，有些金黃色葡萄球菌產(chǎn)生青霉素酶，能水解β-內(nèi)酰胺環(huán)，對青霉素耐藥。因而人們又研究出一種新的能耐青霉素酶的半合成青霉素，即甲氧西林(methicillin)。1959年用于臨床，有效地控制了金黃色葡萄球菌產(chǎn)酶株的感染，可時隔兩年，英國的Jevons就首次發(fā)現(xiàn)了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillinresistantStaphylococcusaureus,MRSA),MRSA從發(fā)現(xiàn)至今感染幾乎遍及全球，已成為院內(nèi)和社區(qū)感染的重要病原菌之一。MRSA的耐藥機(jī)制在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）中含有5種與β－內(nèi)酰胺類抗生素親和力高的青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，總稱為PBPs，主要參與細(xì)胞壁粘肽層的合成。使用β－內(nèi)酰胺類抗生素時，藥物可與PBPs結(jié)合，使其功能被抑制，使細(xì)胞壁合成受阻，導(dǎo)致細(xì)菌因不能抵抗外界的滲透壓力而死亡。MSSA→mecA基因→編碼合成一種新的青霉素結(jié)合蛋白2ａ(PBP2ａ)→PBP2ａ能執(zhí)行PBPs的生理功能，但不與β－內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合，細(xì)菌正常生長產(chǎn)生耐藥性→

MRSA EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%

G+全球耐藥狀況（2005-2006)不同地區(qū)MRSA發(fā)生率（GPRS)％我院MRSA發(fā)生率(80.55-85.5%)美國部分感染病的年死亡數(shù)感染病死亡數(shù)年份MRSA感染19，000*2005AIDS1，57982004TB6622004病毒性肝炎57932002SARS0全部禽流感*在醫(yī)院內(nèi)死亡數(shù)0全部CID2008;46(S5):S344低血壓發(fā)生后第1h(H1)內(nèi)接受有效抗生素治療者：存活率79.9%低血壓發(fā)生后接受有效抗生素每延誤1h：存活率平均降低7.6%早期有效的抗生素治療:黃金6小時CritCareMed2006;34:1589–15961.LodiseTP,etal.ClinInfectDis.2003;36:1418-1423.2.IreguiMI,etal.Chest.2002;122:262-268.051015202530354045菌血癥1

呼吸機(jī)相關(guān)肺炎2病死率(患者的%)早期治療延誤治療P=.05P<.01金葡菌延誤正確的抗菌治療導(dǎo)致病死率上升早期12.5h晚期28.6h2“延遲”、“及早”分界點為44.5h1PA:Pseusoaeruginosa;SA:Staphylococcusaureus;AS:Acinetobacterspecies;KP:Klebsiellapneumoniae;ES:Enterobacterspecies;SP:StreppneumoniaeOther:Ecoli,Haemophilusinflu,SerratiaKollefMHClinicalInfDis2000,31(S4):131-8VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例銅綠假單胞菌金葡菌不動桿菌屬

由此可見目前臨床上MRSA感染發(fā)生率高，死亡率高，而延誤早期治療和不恰當(dāng)?shù)某跏伎咕委熓撬劳雎矢叩闹饕?。因此臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)充分考慮MRSA感染的危險因素，不能因為等待病原學(xué)診斷而延誤早期經(jīng)驗性治療的針對性。經(jīng)驗性抗菌治療不是個人經(jīng)驗或用藥習(xí)慣基本參考依據(jù)病原菌的分布頻率某類病原菌感染的危險因素當(dāng)?shù)厮幟糍Y料指南推薦肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受多種抗GNB治療不效接受侵入性監(jiān)測或治療所在社區(qū)流行MRSA免疫功能低下吸毒者M(jìn)V>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC具有抗MRSA活性的藥物包括:萬古霉素替考拉寧米諾環(huán)素SMZ-CO

利福霉素治療MRSA感染的藥物利奈唑胺萬古霉素的發(fā)展史1952年KornfeldEC博士（EliLilly化學(xué)家）從太平洋婆羅州島收集的土壤中發(fā)現(xiàn)東方鏈霉菌的發(fā)酵產(chǎn)物具有抗金葡菌（包括產(chǎn)酶株）活性。經(jīng)純化獲得臨床可用制劑，命名Vancomycin（萬古霉素）。1958年根據(jù)萬古霉素治療耐青霉素金葡菌（PRSA）的開放性研究資料，F(xiàn)DA批準(zhǔn)萬古霉素上市。1950’后期和60’初期甲氧西林等新青霉素上市，成功治療PRSA感染。萬古霉素未能成為治療PRSA的主流藥物。60’初期很快出現(xiàn)耐甲氧西林金葡菌（MRSA），隨之證明萬古霉素對MRSA有高度抗菌活性近30余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。

萬古霉素進(jìn)入過時

VS決未過時的爭論EntersObsolescenceOrNotObsolescence漸漸過時論（Obsolescence

）“MICCREEP”（MIC漂移），敏感范圍的上界(≤2μg/ml)出現(xiàn)治療失敗出現(xiàn)了VISA和VRSA由于分子量大（約1449Daltons）和親水性，其組織穿透力差。增加劑量以克服其不足的努力會涉及安全性和有效性決未過時論（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測技術(shù)缺少標(biāo)準(zhǔn)化，臨床意義不肯定。1997～2000年12個亞洲國家監(jiān)測，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測hVISA5.3%～7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢。CLSI將金葡菌萬古霉素這點從MIC≦4μg/mL改為2μg/mL。但FDA規(guī)定的折點仍是4μg/mL萬古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系。與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。萬古霉素仍然治療MRSA感染的標(biāo)桿，新藥臨床實驗均以其作對照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。萬古霉素另有一個重要優(yōu)點，即沒有藥物相互作用。盡管萬古霉素使用說明書羅列了一系列副作用，但實際臨床應(yīng)用非常安全。利奈唑胺利奈唑胺是一種全新類別的噁唑烷酮類藥物，也是繼磺胺和喹諾酮后，第三個合成的抗菌素靜脈、口服兩種劑型，口服吸收迅速完全，絕對生物利用度約為100%，可進(jìn)行序貫治療作用機(jī)制與核糖體50S結(jié)合，阻止30S-mRNA復(fù)合物的形成，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而具有殺菌作用，且于其他抗菌素幾乎無交叉耐藥全面覆蓋G＋菌－金葡菌、腸球菌、鏈球菌獨特的藥代動力學(xué)，藥物快速分布于灌注良好的組織，具有強大的體液和組織穿透性藥物不影響細(xì)胞色素P450酶代謝，輕、中度肝功不全患者無需調(diào)整劑量。藥物對腎功能無影響。利奈唑胺強大的組織穿透性

肺上皮襯液濃度血漿濃度金黃色葡萄球菌MIC90給藥后時間(小時)平均濃度(μg/mL)斯沃?在肺上皮襯液濃度遠(yuǎn)高于金黃色葡萄球菌MIC90穩(wěn)可信與利奈唑脘在醫(yī)院內(nèi)肺炎的治愈率比較穩(wěn)可信與利奈唑脘在其適應(yīng)癥內(nèi)治愈率的比較詳見Zyvox產(chǎn)品說明書病征ITTMITT臨床上可評估的Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)Zyvoxn/N(%)Vancomycinn/N(%)任何診斷150/186(81)69/83(83)86/108(80)44/49(90)106/117(91)49/54(91)來源不確定的菌學(xué)癥22/29(76)11/16(69)8/12(67)7/8(88)14/17(82)7/9(78)導(dǎo)管相關(guān)菌血癥30/41(73)8/12(67)25/35(71)22/23(96)46/49(94)26/27(96)復(fù)雜性皮膚與軟組織感染61/72(85)31/34(91)37/43(86)22/23(96)46/49(94)26/27(96)醫(yī)院內(nèi)肺炎13/18(72)11/12(92)5/6(83)4/4(100)7/7(100)5/5(100)其他感染24/26(92)8/9(89)11/12(92)4/4(100)18/19(95)4/4(100)可能的致病菌聯(lián)合抗菌治療表3列出的致病菌和MDR致病菌有抗假單胞菌活性的頭孢菌素(頭孢吡肟，頭孢他定)銅綠假單胞菌或肺炎克雷伯菌(ESBL陽性)有抗假單胞菌活性的碳青霉烯類(亞胺培南或美羅培南)不動桿菌或β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(哌拉西林-舒巴坦)＋有抗綠膿桿菌活性的氟喹諾酮類(環(huán)丙沙星或左氧氟沙星)或氨基糖苷類(阿米卡星，慶大霉素或妥布霉素)＋甲氧西林耐藥金葡菌(MRSA)利奈唑胺或萬古霉