臨床研究設(shè)計(jì)類型研究生

病例比照探討(case-controlstudy)FDA（美國(guó)食品藥品管理局）耶魯高校PPA（苯丙醇氨）HS（出血性中風(fēng)）感冒、減肥FDA托付耶魯高校RalphIHorwitz大夫等學(xué)者進(jìn)行了為期5年的探討。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風(fēng)相關(guān)性：出血性中風(fēng)項(xiàng)目的結(jié)題報(bào)告”方法：1∶2配比的病例比照探討病例為1994年12月到1999年7月期間美國(guó)Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycarehospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風(fēng)患者共1714名,由于各種緣由實(shí)際被納入探討的對(duì)象共有702人;未被納入的對(duì)象1012名,其中包括了389名腦中風(fēng)后30天內(nèi)死亡者。主要結(jié)果:3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49(單側(cè)95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93,P=0.084);3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75,P=0.245);

3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04,P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22,P=0.011);女性首次服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為3.31(LCR=1.05,P=0.042)。探討結(jié)論:PPA可增加發(fā)生HS的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA決策的依據(jù)一、定義、分類與特性◆定義：病例比照探討是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為比照組，調(diào)查兩組人群過(guò)去暴露于某種（或某些）可能緊急因素的比例，推斷暴露緊急因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種視察性探討方法?！舴诸悾喊刺接懩康模禾骄啃圆±日仗接戲?yàn)證性病例比照探討按設(shè)計(jì)類型：成組匹配病例比照探討個(gè)體匹配病例比照探討

◆特性1、屬于視察性探討方法2、設(shè)立比照3、視察方向由“果”至“因”4、難以證明因果關(guān)系二、用途1、探究疾病的可能緊急因素2、用于藥物有害作用的探討3、探討影響疾病的預(yù)后因素4、評(píng)價(jià)某種疫苗在現(xiàn)場(chǎng)運(yùn)用中的流行病學(xué)效果三、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）確定探討目的，提出探討假設(shè)（二）病例的選擇統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定人口特征和外部特征?！魜?lái)源：醫(yī)院病例社區(qū)人群病例隊(duì)列內(nèi)病例◆類型：新發(fā)病例現(xiàn)患病例死亡病例（三）比照的選擇接受與病例相同的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確解除的非患者作為比照，并依照病例的人口學(xué)特征和外部特征的相同要求選擇比照。醫(yī)院病例或門診病人一般人口、鄰居、同事、親屬防止配比過(guò)度(over-matching)（四）樣本含量估計(jì)（五）暴露因素的確定與資料收集◆暴露因素的確定：與目的有關(guān)的變量絕不行少，且盡量分解、分細(xì)。每項(xiàng)變量有明確的規(guī)定，盡可能接受國(guó)內(nèi)外統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)?！糍Y料的收集：主要以現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)的方式進(jìn)行，應(yīng)有特地設(shè)計(jì)的調(diào)查表，要求病例組與比照組均運(yùn)用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標(biāo)。調(diào)查人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，對(duì)待病例組和比照組均應(yīng)同樣細(xì)致，以同樣的方式詢問(wèn)。（六）資料分析◆成組資料分析1、資料整理2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)檢驗(yàn)病例組和比照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。用以下公式3、計(jì)算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度接受比值比(oddsratio,OR)來(lái)估計(jì)。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。病例組的比值=

比照組的比值=

4、計(jì)算OR的可信區(qū)間◆1:1配比病例比照探討資料分析1、資料整理

2、統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)3、計(jì)算比值比OR

4、計(jì)算比值比的可信區(qū)間四、常見(jiàn)偏倚及限制1、選擇偏倚(selectionbias)由于選擇探討對(duì)象的方法有問(wèn)題或缺點(diǎn)，造成病例組和比照組缺乏均衡可比性。◆常見(jiàn)的選擇偏倚入院率偏倚(admissionratebias)存活病例偏倚(prevalence-incidencebias)檢出癥候偏倚(detectionsignalbias)無(wú)應(yīng)答偏倚(non-respondentbias）◆選擇偏倚的限制隨機(jī)抽樣保證病例和比照的代表性。設(shè)立比照兩個(gè)或多個(gè)比照。嚴(yán)格診斷標(biāo)準(zhǔn)明確入組和解除標(biāo)準(zhǔn)。提高應(yīng)答率2、信息偏倚(informationbias)是收集資料階段由于視察和測(cè)量暴露或結(jié)局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。◆常見(jiàn)的信息偏倚暴露懷疑偏倚(exposuresuspicionbias)回憶偏倚(recallbias)

◆信息偏倚的限制接受盲法收集資料收集客觀指標(biāo)的資料廣泛收集各種資料保證探討人員的科學(xué)看法3、混雜偏倚(confoundingbias)由于一個(gè)或多個(gè)既與疾病有關(guān)，又與暴露因素有關(guān)的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所探討的暴露因素與該病的聯(lián)系?！粝拗葡拗?restriction)配比(matching)分層(stratification)多因素分析(multivariateanalysis)隊(duì)列探討Cohortstudy實(shí)例目的：驗(yàn)證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬(wàn)多名男性英國(guó)醫(yī)師的吸煙狀況，1956年時(shí)調(diào)查這些醫(yī)師的死亡狀況。結(jié)果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07,輕度吸煙者為0.47,中度吸煙者為0.86,重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7,12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的緊急性。一、定義、分類與特性◆定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異，從而推斷暴露因素與發(fā)病有無(wú)因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種視察性探討方法。

隊(duì)列探討的結(jié)構(gòu)模式◆種類前瞻性隊(duì)列探討歷史性隊(duì)列探討雙向性隊(duì)列探討

◆特性屬于視察性探討方法設(shè)立比照視察方向由“因”至“果”能精確證明暴露與疾病的因果關(guān)系二、用途

1、檢驗(yàn)病因假設(shè)2、描述疾病的自然史3、評(píng)價(jià)自發(fā)的預(yù)防效果

三、設(shè)計(jì)與實(shí)施（一）確定探討目的（二）暴露組的選擇職業(yè)人群特殊暴露人群一般居民有組織的人群團(tuán)體（三）比照組的選擇內(nèi)比照按人群內(nèi)部的暴露狀況分為暴露組和非暴露組。外比照特設(shè)比照、總?cè)丝诒日?。多重比照一個(gè)暴露組多個(gè)比照組，或多個(gè)不同水平的暴露組與一個(gè)或多個(gè)比照組進(jìn)行多重比較。（四）樣本含量估計(jì)（五）基線資料收集收集一般人口學(xué)資料查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量詢問(wèn)調(diào)查探討對(duì)象或知情人醫(yī)學(xué)檢查或檢驗(yàn)以收集客觀資料收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料（六）隨訪結(jié)局：是視察人群中出現(xiàn)的預(yù)期的結(jié)果事務(wù)。結(jié)局的確定應(yīng)按國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)一的疾病標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行推斷。視察終點(diǎn)：探討對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)局（出現(xiàn)探討疾病、因該病死亡或進(jìn)到某水平的檢查指標(biāo)）則將不再對(duì)其進(jìn)行隨訪，即達(dá)到了視察終點(diǎn)(endpoint)。終止時(shí)間：指全部視察工作的截止時(shí)間。（七）資料分析◆率的計(jì)算

累積發(fā)病率(cumulativeincidence)

累積發(fā)病率發(fā)病密度(incidencedensity)以人時(shí)數(shù)代替人數(shù)來(lái)計(jì)算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時(shí)常用單位為人年?！舯┞度四甑挠?jì)算大樣本人群暴露人年的計(jì)算其原則是從視察對(duì)象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補(bǔ)充新加入的人數(shù)來(lái)折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點(diǎn)及起點(diǎn)計(jì)算。小樣本干脆計(jì)算人年壽命表法計(jì)算暴露人年◆率的差異統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)當(dāng)視察樣本量較大，發(fā)病率較高時(shí)，可用u檢驗(yàn)。u=假如發(fā)病率比較低，則運(yùn)用二項(xiàng)分布或Poisson分布檢驗(yàn)。◆計(jì)算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度相對(duì)緊急度(relativerisk,RR)歸因緊急度(attributiverisk,AR)歸因緊急度百分比(attributiveriskpercent,AR%)人群歸因緊急度(populationattributiverisk,PAR)人群歸因緊急度百分比(populationattributiveriskpercent,PAR%)相對(duì)緊急度RR（relativerisk）意義暴露組發(fā)病或死亡的緊急是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強(qiáng)度越大

Ie：暴露組率Io：非暴露組率意義吸煙者因肺癌死亡的緊急是非吸煙者的10.7倍吸煙者因心血管疾病死亡的緊急是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR（1/10萬(wàn)人年）RR與關(guān)聯(lián)強(qiáng)度lnRR的95%CI

RR95%CI反自然對(duì)數(shù)即為RR的95%CIWoolf法歸因緊急度AR(Attributablerisk)意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量AR值越大，暴露因素消退后所削減的疾病數(shù)量越大或意義RR吸煙對(duì)肺癌的病因?qū)W意義較大AR戒煙對(duì)心血管疾病的預(yù)防作用較大，即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)分（1/10萬(wàn)人年）歸因緊急度百分比AR%意義

暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比

或

（病因分值EF）人群歸因緊急度

populationattributableriskPAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消退后所削減的疾病數(shù)量越大

PAR=It－I0

It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率人群歸因緊急度百分比PAR%意義

PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病（或死亡）的百分比

或

Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担?/p>

標(biāo)準(zhǔn)化死亡比(standardizedmortalityratio,SMR)SMR=

四、常見(jiàn)偏倚

1、選擇偏倚2、失訪偏倚3、信息偏倚4、混雜偏倚巢式病例比照探討病例-隊(duì)列探討病例-病例探討病例交叉探討多階段復(fù)合設(shè)計(jì)探討一．巢式（套式、嵌入式）病例比照探討（nestedcasecontrolstudy）按隊(duì)列探討的方式進(jìn)行，收集每個(gè)隊(duì)列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，比照來(lái)自同一隊(duì)列，然后進(jìn)行病例比照探討資料來(lái)源：葉冬青.巢式病例比照探討的設(shè)計(jì)及分析[J]疾病限制雜志，2001，5（1）：68實(shí)例巢式病例比照探討的類型：①前瞻性巢式病例比照探討(prospectivenestedcase-controlstudy)：探討起先時(shí)依據(jù)確定的條件選擇某一人群作為隊(duì)列，然后前瞻性地隨訪確定的時(shí)間確定病例組和比照組。②回顧性巢式病例比照探討(retrospectivenestedcase-controlstudy)：探討起先之前的一段特定時(shí)間的狀況選擇某一人群作為探討隊(duì)列，依據(jù)現(xiàn)在的狀況確定病例組和比照組。二．病例-隊(duì)列探討（case-cohortstudy）病例參比式探討（case-basereferencestudy）原理探討起先時(shí)在隊(duì)列中隨機(jī)選取一組樣本作為比照，視察結(jié)束時(shí)，隊(duì)列中出現(xiàn)被探討疾病的全部病例作為病例組。特點(diǎn)可以同時(shí)探討幾種疾病，不同的疾病有不同的病例組，比照組是同一組隨機(jī)樣本?；静襟E：①依據(jù)探討目的確定合適的人群作為探討隊(duì)列(全隊(duì)列)；②依據(jù)確定的抽樣比例在全隊(duì)列中抽取一部分對(duì)象作為比照組(子隊(duì)列)；③隨訪一段預(yù)定的時(shí)間，隨訪期全隊(duì)列中發(fā)生的全部患者組成病例組；資料分析抽取全部病例和子隊(duì)列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計(jì)分析：(1)用病例比照探討的分析方法估計(jì)OR值；(2)用虛擬緊急度估計(jì)RR值；(3)用Cox模型進(jìn)行多因素分析和計(jì)算RR值。兩者的比較相同對(duì)隊(duì)列中的每個(gè)成員進(jìn)行視察與分析不同①比照是隨機(jī)選取，不與病例進(jìn)行匹配②比照如發(fā)生被探討疾病，既為比照又為病例③1個(gè)隨機(jī)比照組可同時(shí)和幾個(gè)病例組比較兩者的優(yōu)點(diǎn)按隊(duì)列探討設(shè)計(jì)進(jìn)行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清晰，資料牢靠，論證強(qiáng)度高資料處理與分析按病例比照探討的方式，省時(shí)省力省錢兼有病例比照探討與隊(duì)列探討兩者之優(yōu)點(diǎn)巢式病例比照探討的優(yōu)點(diǎn)：①統(tǒng)計(jì)效率高②統(tǒng)計(jì)方法常用③收集資料簡(jiǎn)便病例-隊(duì)列探討的優(yōu)點(diǎn)：①比照隨機(jī)選擇，代表性好②比照選擇不受時(shí)間限制，選擇快③一組比照可同時(shí)與幾種病例組比較三．病例-病例探討（case-casestudy）或稱單純病例探討（caseonlystudy）定義：探討不同臨床類型或具有某方面標(biāo)記的病例與無(wú)標(biāo)記的病例緊急因素間的關(guān)系和交互作用。按病例比照探討的方式處理資料。不另設(shè)未患病的比照組，干脆對(duì)患病的兩個(gè)亞組進(jìn)行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽(yáng)性基因型的食管癌與p53突變陰性基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較探討等基本步驟：①確定某一患者群體作為探討對(duì)