mrsa感染治療新藥物和新策略周新教授課件

MRSA感染治療

新藥物和新策略MRSA感染治療-

斯沃的臨床價(jià)值2023/2/73內(nèi)容MRSA的危害及高危因素斯沃治療MRSA肺炎的國際研究資料斯沃國內(nèi)注冊(cè)臨床介紹2023/2/75MRSA在ICU2%46.7%2023/2/76近20年來關(guān)注MRSA的同時(shí)，目光開始轉(zhuǎn)向CA-MRSAPVL+2023/2/77一項(xiàng)Cohortstudy結(jié)果（1100/4612例）85%131例12%32例2023/2/79單中心，30個(gè)月所有金葡菌VAP的前瞻性研究 38例MSSA,11例MRSA患者性別，基礎(chǔ)疾病的嚴(yán)重程度，先前手術(shù)治療，腎功能衰竭，糖尿病，心臟病，昏迷的分布相似與MRSA有關(guān)的危險(xiǎn)因素

感染前應(yīng)用類固醇類藥物(RR=3.45)機(jī)械通氣>6d(RR=2.03) COPD(RR=2.76)MSSA感染病例中頭部創(chuàng)傷更常見(RR=1.94)所有MRSAVAP患者先前曾應(yīng)用抗生素，而MSSA感染患者中僅有21.1%

(p<0.000001)Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP

危險(xiǎn)因素的比較2023/2/710MRSA組中，菌血癥和感染性休克更為多見肺炎直接相關(guān)的病死率在MRSAVAP患者中明顯增加(RR=20.72)

抗生素的使用是發(fā)生MRSA最重要的危險(xiǎn)因素Relloetal.AmJRespirCritCareMed1994;150:1545-9MRSAvsMSSAVAP轉(zhuǎn)歸2023/2/7111.03采集培養(yǎng)前住院時(shí)間長(zhǎng)抗生素使用8.01

-左氧氟沙星4.06

-大環(huán)內(nèi)酯類1.95先前住院2.55腸道營(yíng)養(yǎng)2.24手術(shù)比數(shù)比危險(xiǎn)因素Graffunder&Venezia.JAntimicrobialChemother2002;49:999-1005醫(yī)院獲得MRSA感染有關(guān)的危險(xiǎn)因素

病例對(duì)照研究：MRSAvsMSSACollateralDamage2023/2/7132003年3月至5月，SARS暴發(fā)期間，香港一個(gè)22張床的ICU(僅收治SARS患者)提升了感染控制級(jí)別

所有時(shí)間穿戴手套和隔離衣

大量使用類固醇類藥物

抗生素使用MRSA分離率上升：3.5%vs25.3%(P<0.001)47%

VAP的病原菌為MRSA是否所有時(shí)間均穿戴手套和隔離衣使MRSA的交叉?zhèn)鞑ド仙??Yapetal.ClinInfectDis2004;39:511-6

MRSAVAPSARS!2023/2/714先前90天內(nèi)使用抗菌藥物治療住院5天或以上社區(qū)/醫(yī)院科室中抗生素耐藥率高有出現(xiàn)HCAP的危險(xiǎn)因素先前90天內(nèi)，住院2天或2天以上居住于護(hù)理院或長(zhǎng)期護(hù)理機(jī)構(gòu)家庭靜脈輸液治療(包括抗生素)30天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護(hù)理家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治療ATSHAP/VAP指南

MDR病原感染的危險(xiǎn)因素AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/2/715ATS成人HAP/VAP治療指南

經(jīng)驗(yàn)性治療:早期發(fā)病&沒有MDR病原菌感染的危險(xiǎn)因素可能病原菌推薦的抗菌藥物肺炎鏈球菌頭孢曲松流感嗜血桿菌或甲氧西林敏感金葡菌(MSSA)左氧氟沙星，莫西沙星，環(huán)丙沙星抗生素敏感的腸道革蘭陰性菌或大腸埃希菌氨芐青霉素/舒巴坦

肺炎克雷伯菌或腸桿菌屬厄他培南變形桿菌粘質(zhì)沙雷菌AmJRespirCritCareMed2005;171:388–4162023/2/7171.ATS/IDSA.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.面對(duì)MRSA的挑戰(zhàn)

ATS/IDSA(2005)指南推薦1指南推薦首選適當(dāng)?shù)某跏伎股刂委煂?duì)院內(nèi)嚴(yán)重感染患者相當(dāng)重要延遲治療將導(dǎo)致患者死亡率增高指南推薦需適當(dāng)抗生素、恰當(dāng)劑量、早期治療HAP，VAP及HCAP2023/2/7181.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療導(dǎo)致病死率顯著提高2023/2/719Wunderink于2003年發(fā)表在Chest雜志上關(guān)于斯沃治療院內(nèi)MRSA肺炎療效的研究對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析

(48/48A)多中心研究，共134個(gè)研究點(diǎn)患者：共1,019例;123例可評(píng)價(jià)患者基線時(shí)分離到

MRSA治療:利奈唑胺

600mg靜滴q12h，對(duì)照組：

萬古霉素1g靜滴q12h(根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)利奈唑胺與萬古霉素對(duì)照

治療醫(yī)院獲得性肺炎

WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972023/2/72151.559.053.035.543.452.201020304050607080意向性治療人群(n=804)金葡菌

醫(yī)院肺炎(n=272)

MRSA醫(yī)院肺炎(n=123)利奈唑胺/氨曲南萬古霉素/氨曲南利奈唑胺與萬古霉素對(duì)照治療醫(yī)院獲得性肺炎

ITT結(jié)果

–

臨床治愈P=0.18P=0.009臨床治愈率

(%)P=0.82WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-972023/2/722MRSA

NP患者意向性治療人群中臨床治愈率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)

(n=123)OR2.9,p=0.03OR21.7,p=0.0007OR16.4,p=0.0007OR3.7,p=.006OR3.3,p=0.01WunderinkR,etal.Chest2003;124:1789-97利奈唑胺治療2023/2/723P=0.025接受斯沃治療的院內(nèi)MRSA肺炎患者的生存率顯著高于萬古霉素斯沃治療組生存率提高16％11.WunderinkR,etal.Chest.2003;124:1789-97.2023/2/725Kollef于2004年發(fā)表在IntentensiveCareMed雜志上關(guān)于斯沃治療MRSA所致呼吸機(jī)相關(guān)肺炎臨床療效的研究對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行分析患者：共1,030例;91例可評(píng)價(jià)患者基線時(shí)分離到

MRSA

治療:利奈唑胺

600mg靜滴q12h，對(duì)照組：

萬古霉素1g靜滴q12h(根據(jù)腎功能調(diào)整劑量)，療程7-21天可加用氨曲南覆蓋革蘭陰性菌治療結(jié)束時(shí)及治療結(jié)束后12-28天進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.斯沃治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎研究說明2023/2/726患者隨機(jī)分組(N=1030)MRSAVAP(n=47)出院治愈／未愈(n=33)未用藥(n=11)MRSAVAP(n=44)出院治愈／未愈(n=37)金葡菌VAP(n=111)出院治愈／未愈(n=91)金葡菌VAP(n=110)出院治愈／未愈(n=88)革蘭陽性菌VAP(n=130)出院治愈／未愈(n=106)革蘭陽性菌VAP(n=134)出院治愈／未愈(n=108)VAP(n=262)出院治愈/未愈(n=207)VAP(n=282)出院治愈／未愈(n=227)萬古霉素1gIV12h(n=495)斯沃600mgIVq12h(n=524)研究設(shè)計(jì)KollefMH,etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.所有患者均接受一劑研究藥物治療，診斷為院內(nèi)肺炎并給予機(jī)械通氣2023/2/729臨床治愈率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)

ITTVAP患者(n=434)0123456利奈唑胺治療APACHEII評(píng)分單肺葉肺炎年齡<65y血肌酐<2.6mg/dl機(jī)械通氣時(shí)間≤7daysOR1.6,p=0.048OR5.6,p=0.02OR2.0,p=0.001OR1.6,p=0.04OR2.8,p=<0.001OR1.8,p=0.008KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治療2023/2/730生存率的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)

ITTVAPMRSA患者(n=91)OR5.3,p=0.03OR4.9,p=0.02OR7.2,p=0.003OR4.6,p=0.01KollefM,etal.IntensiveCareMed2004;30:388-94利奈唑胺治療2023/2/731萬古霉素在給藥后

~6h腦脊液0mg/L肺組織2.4mg/kg上皮細(xì)胞襯液

0.4-8.1mg/L肌肉1.2mg/kgLameretal.AAC1993;37:281-6;Kropec&DaschnerJAC1991;27supplB:9-15利奈唑胺在給藥后

~6h腦脊液~6mg/L上皮細(xì)胞襯液>30mg/L骨~8.5mg/kgPharmacia;dataonfile*Bosellietal.CritCareMed2005;33:1529-33

*平均(SD)峰濃度和谷濃度為14.4(5.6)mg/L&2.6(1.7)mg/L2023/2/732利奈唑胺組織濃度與血漿濃度的比例~40%10~40%1177%10~10%9~50-60%8替考拉寧

~20%7~30%611-17%4,50-18%2,37-13%1萬古霉素

55%61%1594%12104%14450%1370%1360%12利奈唑胺腹透液

汗液肌肉

炎性滲出液

上皮細(xì)胞襯液

腦脊液骨

組織

1.Graziani1988;2.Matzke1986;3.Albanese2000;4.Georges1997;5.Lamer1993;6.Daschner1987;7.Blevins1984;8.Wilson2000;9.Stahl1987;10.Wise1986;11.Frank1997;12.Lovering2002;13.SmPC;14.Gee2001;15.Gendjar2001.

利奈唑胺(斯沃)注射液Ⅲ期臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告2023/2/734利奈唑胺(Linezolid，商品名斯沃)為美國輝瑞制藥公司新近研制開發(fā)的惡唑烷酮類抗菌藥。該藥對(duì)包括MRSA在內(nèi)的臨床常見革蘭陽性菌具有良好抗菌活性SFDA批準(zhǔn)輝瑞公司于2001年4月～2005年3月以注射用萬古霉素作為對(duì)照藥，在肺炎和皮膚軟組織感染(SSTI)患者中進(jìn)行雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床試驗(yàn)，旨在進(jìn)一步評(píng)價(jià)利奈唑胺的療效和安全性研究背景2023/2/735復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所(組長(zhǎng)單位)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科衛(wèi)生部北京醫(yī)院呼吸科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸科北京協(xié)和醫(yī)院感染科上海市交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸科浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸科研究單位2023/2/736研究簡(jiǎn)介研究目的評(píng)價(jià)利奈唑胺注射液治療革蘭陽性菌感染患者的有效性、安全性和耐受性研究方法前瞻性、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究以注射用萬古霉素為對(duì)照藥，1:1分組隨機(jī)對(duì)照治療肺炎和SSTI患者研究人數(shù)SFDA批準(zhǔn)研究病例數(shù)至少為60對(duì)2023/2/737臨床表現(xiàn)符合肺炎診斷咳嗽痰量增多或痰的性質(zhì)變化(惡化)肺部聽診有啰音和/或肺實(shí)變變化呼吸困難、氣急或底氧血癥至少具備一項(xiàng)與感染有關(guān)的表現(xiàn)發(fā)熱(口表體溫≥37.3℃)；或體溫降低(口表≤35.5℃)低血壓、心動(dòng)過速白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(WBC)>10000/mm3或中性白細(xì)胞>75%篩選時(shí)或治療前48小時(shí)的胸片符合肺炎診斷革蘭陽性菌的復(fù)雜性皮膚軟組織感染至少具有一項(xiàng)與病原菌有關(guān)的表現(xiàn)：發(fā)熱(口表體溫≥37.3℃)；或體溫降低(口表≤35.5℃)白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多(WBC)>10000/mm3或中性白細(xì)胞>75%肺炎SSTI18～75歲已知或懷疑革蘭陽性菌感染患者主要入選標(biāo)準(zhǔn)2023/2/738基線的標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果非革蘭陽性菌基線前48小時(shí)接受過有潛在療效抗生素治療，治療無效(定義為治療3天后無臨床改善)或病原菌顯示耐藥者除外菌血癥患者，除外肺炎或皮膚軟組織感染引起的菌血癥患者腎功能損害而不能全量萬古霉素的患者(60歲的患者為2g/日；>60歲的患者為1.5g/日)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果符合以下標(biāo)準(zhǔn)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)(ANC)<1000/mm3總膽紅素>3xUNL(正常范圍上限)ALT或AST>2xUNL血清肌酐>2xUNLBUN>3xUNL研究者認(rèn)為不適合應(yīng)用試驗(yàn)藥物治療的感染患者主要排除標(biāo)準(zhǔn)2023/2/739利奈唑胺組1g/次(60歲以上0.75g/次)q12h單一革蘭陽性菌感染者單用利奈唑胺革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療單一革蘭陽性菌感染者單用萬古霉素革蘭陽性和陰性菌混合感染者，聯(lián)合氨曲南治療萬古霉素組

600mg/次q12h

用藥方案2023/2/740主要和次要療效指標(biāo)主要指標(biāo)：停藥訪視時(shí)或停藥后隨訪(治療結(jié)束后第7-28天)時(shí)，評(píng)價(jià)利奈唑胺的臨床有效性(痊愈/顯效/進(jìn)步/無效)次要指標(biāo)：停藥后隨訪時(shí)，評(píng)價(jià)利奈唑胺的微生物學(xué)有效性(清除、未清除、不明)安全性指標(biāo)臨床不良事件(輕、中、重)，嚴(yán)重不良事件及實(shí)驗(yàn)室異常的例次和發(fā)生率療效和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)2023/2/741進(jìn)入研究治療例數(shù)142例利奈唑胺組肺炎38SSTI33萬古霉素組進(jìn)行安全性分析例數(shù)7171肺炎38SSTI33肺炎26SSTI33肺炎22SSTI30肺炎41SSTI29MITT人群7170PP人群6160停藥訪視時(shí)停藥后隨訪61596057微生物學(xué)療效評(píng)價(jià)5250肺炎34SSTI26肺炎33SSTI24肺炎27SSTI23統(tǒng)計(jì)分析人群2023/2/742一般情況利奈唑胺組萬古霉素組p值進(jìn)入研究例數(shù)7171性別(女/男)25/4629/420.4893年齡(歲)56.3±16.6659.6±13.320.1979發(fā)熱例數(shù)(口溫≥37.3℃)6157主要基礎(chǔ)疾病(例數(shù))4655兩組合并使用氨曲南人數(shù)2319治療前分離菌種類比較(株數(shù))肺炎2832金黃色葡萄球菌2424腸球菌屬28皮膚軟組織感染3127金黃色葡萄球菌2519腸球菌屬45研究藥物療程(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)(天)12.2±5.4210.7±5.060.1119基線訪視時(shí)MITT人群人口學(xué)特征2023/2/743整體(肺炎和SSTI)臨床療效比較利奈唑胺組的臨床有效率顯著優(yōu)于萬古霉素組*停藥訪視時(shí)：最后一次用藥后72小時(shí)內(nèi)?停藥后隨訪時(shí)：治療結(jié)束后的7至28天內(nèi)62.70%86.90%83.10%42.60%43.90%61.70%64.90%26.70%0%20%40%60%80%100%有效率痊愈率有效率痊愈率利奈唑胺萬古霉素百分比(%)P=0.0015P=0.0353/6126/6137/6016/6049/5937/5937/5725/57停藥訪視時(shí)*停藥后隨訪時(shí)?2023/2/744利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎臨床療效比較P=0.0913P=0.018524/3810/3819/3813/3819/415/4118/4111/41停藥訪視停藥后隨訪百分比(%)百分比(%)停藥時(shí)，利奈唑胺組的臨床療效顯著優(yōu)于萬古霉素組2023/2/745利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎患者臨床表現(xiàn)改善情況比較治療后陽性例數(shù)基線陽性例數(shù)510152025305101520利奈唑胺萬古霉素咳嗽肺部啰音發(fā)熱氣急2023/2/746細(xì)菌清除率(％)P=0.046742/5332/5233/4323/375/67/12整體(肺炎和SSTI)微生物學(xué)療效比較2023/2/747細(xì)菌清除率(%)利奈唑胺與萬古霉素治療肺炎細(xì)菌清除率比較14例11例2例4例P=0.0830P=0.099315/2817/222023/2/748利奈唑胺與萬古霉素治療不同病原菌所致肺炎療效比較停藥后隨訪結(jié)果顯示利奈唑胺組萬古霉素組例次痊愈顯效進(jìn)步無效例次痊愈顯效進(jìn)步無效金黃色葡萄球菌188631215565腸球菌2100164101合計(jì)209632279666痊愈率45%(9/20)33.3%(9/27)有效率94.4%(18/20)77.8%(21/27)2023/2/749臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥1%的不良事件利奈唑胺

萬古霉素0246810肝腎綜合癥惡心嘔吐咳嗽便秘皮疹消化不良發(fā)熱發(fā)生率(%)過敏反應(yīng)(紅人綜合征)1214腹瀉不良事件比較2023/2/75025.40%16.90%5.60%11.30%010%20%30%40%50%不良反應(yīng)因不良反應(yīng)停藥百分比(%)利奈唑胺萬古霉素18/7112/714/718/71P=0.2174不良反應(yīng)及耐受性比較2023/2/751臨床試驗(yàn)中發(fā)生率≥1%的嚴(yán)重不良事件利奈唑胺

萬古霉素顱內(nèi)出血肺栓塞心力衰竭心源性休克呼吸困難呼吸驟停心肌梗塞發(fā)生率(%)心跳驟停02％1％3％呼吸衰竭嚴(yán)重不良事件比較2023/2/752研究結(jié)果停藥訪視時(shí)，利奈唑胺臨床療效優(yōu)于萬古霉素；停藥后隨訪時(shí)利奈唑胺的療