新生兒壞死性腸炎課件

新生兒壞死性小腸結腸炎

新生兒壞死性小腸結腸炎(Neonatalnecrotizingenterocolitis,NEC)臨床上以腹脹、嘔吐、便血為主要表現(xiàn)；腹部X線平片以動力性腸梗阻，腸壁囊樣積氣，門靜脈積氣為特征；病理以回腸遠端和結腸近端的壞死為特點。本病在近20年來有增加趨勢，主要是NICU的建立，早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒存活率增高，故本病發(fā)生率也隨之增加。在極低出生體重兒中，死于NEC的患兒占早產(chǎn)兒死亡總數(shù)的10%。極低出生體重兒的NEC發(fā)病率荷蘭6%(4%疑診、2%確診)

美國27%(17%疑診、10%確診)

加拿大10%(確診)

澳大利亞13%(17%疑診、10%確診)據(jù)報道，住院病人中新生兒NEC總發(fā)病率為4%（1~6%）【病因與發(fā)病機制】

目前對NEC的病因與發(fā)病機制還未完全明了，認為NEC是未成熟腸道受細菌及其他多種因素單一或共同作用引起的粘膜病理改變。早產(chǎn)免疫因素新生兒特別是早產(chǎn)兒腸內(nèi)T淋巴細胞數(shù)量少，分泌型IgA也少，故免疫功能低下，病原體及其毒素易進入腸道內(nèi)，發(fā)生感染。腸上皮屏障不成熟不成熟的腸道對高分子物質(zhì)有較高的通透性，因此新生兒腸道對細菌等病原體也易通透，促進細菌附著于腸上皮。當腸粘膜屏障受破壞時，腸內(nèi)細菌可穿過腸壁進入血液或腸系膜淋巴結，引起敗血癥。腸腔發(fā)育不成熟分泌的胃酸較少，小腸表面微絨毛少，各種消化酶分泌少，酶的活性低，對各種毒素的水解能力下降，故腸道易受損害。胃腸蠕動能力差，食物易滯留，使細菌易滋長，造成食物發(fā)酵、腸脹氣。喂養(yǎng)過度大多數(shù)發(fā)生于人工喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒。加奶過快，如配方奶增加的速度>40~60ml/kg.D，總量>150ml/kg.D，則NEC發(fā)生率增加。奶液配制過濃，滲透壓過高，足月兒>460mosm/L、早產(chǎn)兒>400mosm/L可損傷腸粘膜致壞死。高滲藥物溶液（消炎痛、維生素E、茶堿等）進入胃腸道可能損傷腸粘膜。新生兒出生后，腸內(nèi)很快出現(xiàn)細菌，如因某些原因發(fā)生腸內(nèi)菌群失調(diào)，過度繁殖的某種腸道菌群較易侵入腸粘膜引起炎癥。炎癥介質(zhì)可激活血小板活化因子（PAF）、腫瘤壞死因子（TNF）和其他細胞因子，與前列腺素等參與誘發(fā)NEC的共同通道導致腸道損傷。內(nèi)毒素也參與NEC發(fā)病機理的共同通道。內(nèi)毒素激活巨噬細胞產(chǎn)生TNF及PAF，二者協(xié)同誘發(fā)腸道損傷。PAF可激活白細胞三烯（LT）釋放，引起局部動脈收縮致缺血?？死装资蠗U菌等細菌在糖類存在下迅速繁殖，發(fā)酵產(chǎn)生氫氣，腸壁出現(xiàn)囊樣積氣。部分持不同意見學者認為細菌感染雖然是發(fā)生NEC的必要條件，但它不是NEC原發(fā)的原因，而是腸壁在窒息后受到缺血缺氧損傷的繼發(fā)感染。缺氧缺血一向認為圍產(chǎn)期窒息，腸壁缺血缺氧是發(fā)病的重要原因。因為新生兒窒息時，為了保證重要的生命器官心腦等供血，減少腸道血管血流，致使腸壁缺血缺氧，腸粘膜受損害，最終導致NEC。有人持不同意見，他們認為腸壁缺血缺氧可能是其他因素引起的繼發(fā)改變。例如細菌與內(nèi)毒素侵入腸粘膜引起炎癥，損傷了腸粘膜毛細血管及其內(nèi)皮細胞，產(chǎn)生NO減少，不能維持血管正常張力而收縮，導致腸壁粘膜缺血性損傷，產(chǎn)生NEC。血管內(nèi)皮細胞血管平滑肌細胞L-精氨酸

NOSL-瓜氨酸

NADP+O2NO可溶性鳥苷環(huán)化酶GTPcGMP蛋白激酶蛋白磷酸化Ca++血管舒張NO擴張血管平滑肌的機制新進展

最近國外研究NEC的發(fā)病機制中，發(fā)現(xiàn)血小板活化因子（PAF）在NEC的發(fā)病過程中起關鍵作用。

PAF的生物學特征：

PAF是一種具有廣泛生物活性的內(nèi)源性磷脂介質(zhì)，其合成受磷脂酸A2調(diào)節(jié)。

PAF在PAF-乙酰水解酶（PAF-AH）作用下，乙?；鉃榱u基，完全失去活性。PAF的生物效應：促進血小板、中性粒細胞聚集；釋放氧自由基，TNF-α，白介素、花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物；促使血管擴張和通透性增加；參予血栓形成、低血壓、肺動脈高壓，胃腸粘膜損害等疾病的炎癥反應過程。PAF受體（PAF-R）是一種G蛋白偶聯(lián)受體，PAF與細胞膜表面PAF-R結合后，通過磷脂酰肌醇降解途徑，使細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，引起PAF的生物效應。動物實驗表明：注射大劑量PAF，大鼠的空腸、回腸可迅速發(fā)生腸壞死，而PCR檢測發(fā)現(xiàn)回腸PAF-R基因轉(zhuǎn)錄最高，而空腸為回腸的56%。粘附分子在PAF作用下，可產(chǎn)生以多形核白細胞（PMN）活化、PMN與血管內(nèi)皮細胞粘附為特征的急性炎癥反應，而粘附分子白細胞β2整合素在炎癥反應中促使兩者的牢固的粘附與聚集，這表明粘附分子在腸損傷中的重要作用?；钚匝?/p>

PAF可通過蛋白水解作用促使XD向XO轉(zhuǎn)化，XO利用分子氧，高活性超氧化物，在腸損傷發(fā)揮作用。白三烯、兒茶酚胺、補體和磷酯酶A2（PLA2）

PAF是一種血管舒張劑，但大劑量PAF卻誘導產(chǎn)生白三烯和去甲腎上腺素，而導致血管收縮，引起腸損傷。

PAF激活補體系統(tǒng)，使C5參與NEC的形成。

PLA2參與多種炎癥反應，并調(diào)節(jié)PAF合成。TNF-α表達與NF-kB轉(zhuǎn)錄在PAF和TNF-α介導下，LPS（脂多糖）發(fā)揮作用，可激活NF-kB轉(zhuǎn)錄，上調(diào)多種促炎因子，產(chǎn)生急性炎癥反應。小結

早產(chǎn)、缺氧、腸道喂養(yǎng)，細菌感染均能引起體內(nèi)PAF水平增高，PAF通過激活其他炎性介質(zhì)和細胞因子，在NEC連鎖反應中起重要作用。因此，開發(fā)和應用選擇性強、效價高、副作用小的PAF拮抗劑，可成為臨床預防和治療NEC的最有效途徑?！九R床表現(xiàn)

】

本病多見于早產(chǎn)兒，男多于女，生后2～3周內(nèi)發(fā)病，以2～10天為高峰，也有24小時內(nèi)發(fā)病或生后2個月才發(fā)病。輕癥只表現(xiàn)為腹脹及胃潴留，重者伴有中毒性腸麻痹。腹脹常為首發(fā)癥狀，先有胃潴留然后出現(xiàn)腹脹如鼓，腹壁發(fā)亮，伴有腹膜炎時，腹壁發(fā)紅發(fā)亮，腸鳴音減少或消失。嘔吐嘔吐物可呈咖啡樣或帶膽汁。腹瀉、血便開始時為水樣便，1～2天后可排血便，可呈鮮血、果醬樣或便中帶血絲。輕癥僅有隱血陽性。腹瀉次數(shù)不一，一天多達10多次不等。全身癥狀體溫可有低熱或不升、拒食、反應差，常出現(xiàn)呼吸暫停，心動過緩，嚴重時可出現(xiàn)紫紺、黃疸、皮膚出現(xiàn)瘀斑、酸中毒及休克。并發(fā)癥嚴重時可并發(fā)敗血癥、腸穿孔、腹膜炎。【X線檢查

】腸管呈中度擴張，腸腔內(nèi)可能有多個細小液平面；腸壁內(nèi)出現(xiàn)積氣，表現(xiàn)為局部密集的小泡沫透亮區(qū)，稱為腸壁囊樣積氣；門靜脈積氣影，自肝門脈處呈向上的樹枝樣透亮影，可于4小時內(nèi)消失；氣腹則表示腸穿孔；腹腔積液表示腹膜炎。【NEC的分期】

Bell等根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線將NEC分Ⅲ期（具體見表）。分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)Ⅰ疑診期ⅠA體溫不穩(wěn)、呼吸暫停、心動過緩、萎糜胃潴留、輕度脹氣、嘔吐、大便隱血陽性正常或腸擴張，輕度腸梗阻ⅠB同上同上，便中有鮮血同上Ⅱ確診期ⅡA同上

同上，加腸鳴音消失，伴或不伴腹部輕度壓痛腸擴張、腸梗阻、腸積氣NEC的Bell分期標準分期全身癥狀消化道癥狀X線表現(xiàn)ⅡB同上，加輕度代謝性酸中毒和血小板減少同上，加腸鳴音消失，腹部中度壓痛，伴或不伴腹部蜂窩織炎或右下腹包塊同上ⅡA，加門脈積氣、伴或不伴腹水Ⅲ進展期ⅢA病情嚴重腸完整同ⅡB，加低血壓、心動過緩、嚴重呼吸暫停伴呼吸性和代謝性中毒，DIC和中性粒細胞減少同上，加彌漫性腹膜炎體征，腹部重度壓痛和腹脹同ⅡB，加明顯的腹水ⅢB病情嚴重腸穿孔同ⅢA同ⅢA同ⅡB，加氣腹IA期－可疑NEC全身癥狀

：體溫不穩(wěn)定、呼吸暫停、心率減慢、嗜睡腸道癥狀：飼喂前胃潴留增加、輕度腹脹、嘔吐、大便潛血（＋）

放射線的癥狀：正常或腸擴張，輕度腸梗阻治療：NPO，在培養(yǎng)之前使用抗生素三天.

IB期－臨床NEC全身癥狀：同IA期

腸道癥狀：直腸中排出鮮血

放射前癥狀：同IA期

治療：同IA期

ⅡA期－確診NEC（輕度）全身癥狀：同IA期

腸道癥狀：同IA期，加上腸鳴音消失，腹部壓痛+/-放射學癥狀：腸擴張，腸梗阻，腸積氣征

治療：NPO，在24~48小時內(nèi)如果檢查是正常的，抗生素使用7~10天

ⅡB期－確診NEC（中度）全身癥狀：同ⅡA期，加上輕度代謝性酸中毒，輕度血小板減少癥

腸道癥狀：同ⅡA期，加上腸鳴音消失，明確的腹部觸痛，+/-腹部蜂窩織炎或右下1/4腫塊放射學癥狀：同ⅡA期，加上門靜脈積氣，+/-腹水

治療：NPO，抗生素使用14天，碳酸氫鹽糾正的中毒

ⅢA期－進展期NEC

全身癥狀：同ⅡB期，加上低血壓，心率慢，嚴重的呼吸暫停，混合性酸中毒，DIC，中性粒細胞減少癥腸道癥狀：同ⅡB期，加上腹膜炎的癥狀，明顯的觸痛，及腹脹放射學癥狀：同ⅡB期，加上明確的腹水表現(xiàn)

治療：同ⅡB期，加上200ml/kg液體，正性肌力的藥物應用，機械通氣治療，放液性腹穿刺術。ⅢB期－進展期NEC

全身癥狀：同ⅢA期

腸道癥狀：同ⅢA期

放射學癥狀：同ⅡB期，加上氣腹

治療：同上，加上外科干預

我們新生兒外科臨床對NEC進行了分期治療，即將新生兒壞死性小腸結腸炎分為I、Ⅱ、Ⅲ期給予相應的診斷與治療：I期為早期NEC，臨床NEC,早期NEC的發(fā)現(xiàn)和及時治療對于預后至關重要。此期臨床特點有：1．臨床表現(xiàn)：有窒息或缺氧史，體溫不穩(wěn)，呼吸不規(guī)則，心動過緩，拒乳，嘔吐物含膽汁或血性液，輕度腹脹，大便潛血陽性。2．腹部x線為非特異性改變，胃腸道動力性充氣擴張伴淺小散在液平，選擇性腸管積氣，結腸氣少或無氣。此期為內(nèi)科保守治療的最佳時期，治療方面：(1)絕對禁食，時間不少于5天，腹脹較重者應給予持續(xù)胃腸減壓，使病變腸管充分休息，直至腹脹消失，大便潛血轉(zhuǎn)陰。(2)全靜脈營養(yǎng)支持。(3)少量輸新鮮血漿，有助于提高抵抗力，部分病情較重的患兒可以考慮。(4)選擇有效抗生素。(5)使用多巴胺改善腸道微循環(huán)，用量按5—10ug·kg/minⅡ期為中期NEC，活動nec,此期NEC多能得到臨床確診：在I期基礎上，腹脹進一步加重，大便潛血持續(xù)陽性或肉眼可見的胃腸道出血，x線可見腸管擴張明顯，腸間隙增寬，腸壁積氣或門靜脈積氣。對于Ⅱ期NEC應嚴密觀察，若少量腸壁積氣，無固定僵硬腸袢，一般情況較好，可內(nèi)科保守治療，每6-12小時攝腹部立臥位片有下列情況者考慮為Ⅲ期NEC，即晚期NEC，危重NEC,應積極選擇手術：(1)經(jīng)內(nèi)科保守l2—24小時無效，病情進一步惡化，酸中毒不能糾正，出現(xiàn)中毒性休克，甚至DIC者。(2)動態(tài)觀察腹部x線示腸梗阻或出現(xiàn)固定僵硬腸袢，固定僵硬腸袢是腸管壞死，失去活力的表現(xiàn)。(3)廣泛腸壁積氣或門脈積氣是病情危重或預后不良的征兆。(4)有腹部壓疼、腹壁紅腫、腸鳴音消失等腹膜炎表現(xiàn)者。(5)大量消化道出血。(6)氣腹。(7)腹腔穿刺液呈棕褐色或有腸內(nèi)容物，提示有腸壞死或穿孔?！緦嶒灆z查】血常規(guī)白細胞增高，核左移，血小板減少。大便常規(guī)與培養(yǎng)鏡下可見數(shù)量不等的紅細胞與白細胞，隱血試驗陽性，細菌培養(yǎng)陽性率約30-40%，以埃希氏大腸桿菌、克雷白氏桿菌、綠膿桿菌多見。血培養(yǎng)大多為革蘭氏陰性桿菌，與大便培養(yǎng)結果大致相同。血生化嚴重時可有代謝性酸中毒，電解質(zhì)紊亂，敗血癥時可有CRP持續(xù)升高。腹腔液培養(yǎng)腹腔穿刺或手術時取腹腔液作培養(yǎng)，陽性率高。腹部B超檢查：有時可見肝實質(zhì)及門脈內(nèi)間歇出現(xiàn)氣體栓塞；有時還可見腹水及炎性團塊。紅細胞膜表面的隱性抗原（TFC）陽性，有助于早期診斷。有報道，NEC最早癥狀出現(xiàn)前的8~28小時內(nèi)呼吸中的氫氣（H2）含量顯著升高?！驹\斷與鑒別診斷】凡新生兒特別是早產(chǎn)兒，圍產(chǎn)期有明顯缺氧史或其他誘因應密切觀察，有精神面色改變，出現(xiàn)腹脹腹瀉時應立即做腹部平片并行大便隱血試驗，這對早期診斷有幫助，必要時可做腹部平片動態(tài)觀察，這是確診NEC最重要的方法。臨床上應與下列疾病相鑒別：中毒性腸麻痹；機械性小腸梗阻；先天性巨結腸；腸扭轉(zhuǎn)；自發(fā)性胃穿孔；胎糞性腹膜炎；新生兒出血癥?？筛鶕?jù)NEC臨床典型癥狀與體征，放射影像學檢查進行鑒別診斷?！绢A防】提倡母乳喂養(yǎng)：新鮮母乳有多種免疫因子，而且母乳中的PAF-AH活性較高，是預防NEC的最好乳品。對早產(chǎn)兒特別是低出生體重兒，應采用謹慎的每次少量增加進乳量的喂養(yǎng)方法。對易患NEC的新生兒每日增加的奶量不能超過40~60ml/kg，每日總奶量不能超過150ml/kg。NEC流行期保持環(huán)境的清潔衛(wèi)生，做好消毒隔離措施，防止交叉感染。

藥物腎上腺皮質(zhì)激素：對產(chǎn)前母親應用皮質(zhì)激素有預防NEC作用，有報道對母親產(chǎn)前未接受皮質(zhì)激素治療的早產(chǎn)兒在產(chǎn)后進行激素治療（地塞米松2mg/kg.D，IV）可明顯降低NEC的發(fā)病率及死亡率。免疫球蛋白：口服免疫球蛋白制品(IgA與IgG)可降低NEC發(fā)病率。但靜脈用丙球無預防作用?？诜咕兀罕M管有口服氨基糖甙類抗生素預防NEC的報道，但對其療效有爭議，大多主張不用，以免產(chǎn)生耐藥菌株，反而有害。有報道新生兒在開始喂養(yǎng)前48小時預防性口服萬古霉素可降低NEC發(fā)病率。【治療】

禁食對可疑的NEC的患兒應開始禁食，禁食時間應根據(jù)病人的臨床情況而確定。輕癥5～10天，重癥需要禁食2周或更長，同時立即插胃管，進行胃腸減壓。待腹脹消失后可開始試喂，以新鮮母乳為宜，或1：1配方奶，從少量（3～5ml/次）開始，逐漸加量。喂奶前先抽胃內(nèi)容物，如有積乳，可停喂1次，或減少原來喂奶量。在喂養(yǎng)過程中，如有腹脹，嘔吐等癥狀復發(fā)，需再禁食。至癥狀消失后再從頭開始喂奶，有時需要反復多次。靜脈補充液體與營養(yǎng)禁食期間液體與營養(yǎng)物質(zhì)需從靜脈補充，液體量約為100~150ml/kg.D，病初熱卡為50kcal/kg.D，逐漸增至60~80kcal/kg.D。營養(yǎng)物質(zhì)包括葡萄糖、氨基酸、脂肪乳，電解質(zhì)與微量元素等?？股乜筛鶕?jù)藥敏試驗結果選用敏感抗生素，針對腸道桿菌可應用廣譜的β－內(nèi)酰胺類抗生素如哌拉西林他唑巴坦。如培養(yǎng)為耐藥金黃色葡萄球菌或表皮葡萄球菌，可選用萬古霉素（20~30mg/kg.D）靜滴?？剐菘?/p>