再論P(yáng)PI治療胃食管反流病的利與弊

聲明

本幻燈所闡述的觀點(diǎn)僅代表講者個人意見，如涉及阿斯利

康產(chǎn)品，不作為阿斯利康宣傳推廣之目的，關(guān)于阿斯利康

產(chǎn)品的更多信息，請參閱詳細(xì)處方說明書第1頁/共27頁第一頁，共28頁。主要內(nèi)容

PPI療效優(yōu)勢熱點(diǎn)速遞

PPI安全性探討第2頁/共27頁第二頁，共28頁。

在初次或既往PPI治療的GERD患者中，埃索美拉唑均可有效管理癥狀

PPI對胃食管反流病患者的癥狀改善作用

PPI可減少Barrett食管炎患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險PPI療效優(yōu)勢熱點(diǎn)速遞第3頁/共27頁第三頁，共28頁。%%63.482.920

0100

80

60

40PPI治療有效率反流癥狀消失率

2周

48.836.64周初次PPI治療65.271.745.720

0100

80

60

40PPI治療有效率反流癥狀消失率

2周32.64周既往PPI治療Ishihara

S,

et

al.

2013

GASTRO

Abstract:

P0151.在初次或既往PPI治療的GERD患者中，埃索美拉唑均可有效管理癥狀一項研究入組87例初次及既往PPI治療的GERD患者，給予埃索美拉唑治療4周，評估治療2周、4周后燒心和/或反流癥狀緩解情況

耐信在中國許可的與適當(dāng)?shù)闹委熚甘彻芊戳鞑〉膭┝渴?0mg

qd，連續(xù)4周。對于食管炎未治愈或持續(xù)有癥狀的

患者建議再服藥治療四周。具體請詳見產(chǎn)品說明書。第4頁/共27頁第四頁，共28頁。胃腸功能紊亂癥狀評分總評分反流相關(guān)評分胃腸功能紊亂癥狀評分總評分反流相關(guān)評分8.540201510

5基線2周4周

P<0.01P<0.01

P<0.05

15.41

10.613.9108642基線2周4周

P<0.01P<0.01

P<0.05

6.59

4.854.6301510

5基線2周4周

P<0.01P<0.01

8.83

5.766.710201510

5基線2周4周P<0.01

16.95P<0.01

P<0.019.7801510

5基線2周4周P<0.01

9.80

P<0.055.07

3.46P<0.013.2408642基線2周4周P<0.01

7.15P<0.014.71P<0.01既往PPI治療Ishihara

S,

et

al.

2013

GASTRO

Abstract:

P0151.

在初次或既往PPI治療的GERD患者中，

埃索美拉唑均可有效管理癥狀初次PPI治療第5頁/共27頁第五頁，共28頁。有食管外癥狀患者比例(%)有食管癥狀的患者比例(%)26.223.820

0反流性食管炎內(nèi)鏡下微小病變內(nèi)鏡下正常17.417.420

040反流性食管炎內(nèi)鏡下微小病變內(nèi)鏡下正常69.7%

(n=92)有食管外癥狀80

65.26031.3%

(n=42)有食管癥狀**燒心、反流

60

50.0

40慢性咳嗽癥狀的GERD患者內(nèi)鏡下表現(xiàn)

一項研究入組134例GERD伴慢性咳嗽患者，給予PPI治療后，評估慢性咳嗽癥狀改善的患者比例Lim

JH

et

al.

2013

DDW

abstract:Tu

1833.第6頁/共27頁第六頁，共28頁。慢性咳嗽改善的患者比例(%)慢性咳嗽改善的患者比例(%)61.969.904020100

80

60食管癥狀組食管外癥狀組80.855.604020100

80

60非糜爛反流病微小病變返流性食管炎P=0.381P=0.147

66.7食管癥狀食管外癥狀P值PPI治療的持續(xù)時間

(天)36.95±21.5850.72±34.850.02Lim

JH

et

al.

2013

DDW

abstract:Tu

1833.???無論癥狀表現(xiàn)以及內(nèi)鏡下檢查嚴(yán)重程度如何，PPI均可有效改善GERD患者慢性咳嗽癥狀慢性咳嗽癥狀改善率隨著食管黏膜損傷增加而降低食管外癥狀較食管癥狀更需長期PPI治療PPI對胃食管反流病患者的癥狀改善作用第7頁/共27頁第七頁，共28頁。Barrett食管腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(HR)Barrett食管腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(HR)PPI可幫助減少Barrett食管炎患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險PPI類型無奧美拉唑埃索美拉唑

隊列2543例-年

55

(2%)832

(33%)572

(23%)HGD/EAC

104例-年

12

(12%)

37

(35%)

22

(21%)

HR

(95%CI)

參考0.29

(0.08-1.10)0.30

(0.08-1.12)雷貝拉唑572

(23%)8

(8%)0.10

(0.02-0.49)泮托拉唑蘭索拉唑416

(16%)

135

(5%)13

(12%)12

(12%)0.12

(0.02-0.65)1.01

(0.21-4.86)不同PPI減少腫瘤進(jìn)展風(fēng)險無顯著性差異

(P=0.075)

一項多中心、前瞻性隊列研究入組540例Barrett食管炎患者，患者根據(jù)他們所服用的抑酸藥物

(H2RA、PPI)完成問卷調(diào)查，評估隨訪5.2年期間，高級別異型增生(HGD)和食管腺癌(EAC)

發(fā)生率，線性回歸模型評估抑酸治療對腫瘤進(jìn)展風(fēng)險的影響。Kastelein

F,

et

al.

Clin

Gastroenterol

Hepatol

2013;11(4):382-388.入組時使用PPI

1

10.80.60.40.2

0未使用PPI使用PPI隨訪期間使用PPI

10.40.2

00.6

10.8未使用PPI

0.21使用PPI59%0.4179%第8頁/共27頁第八頁，共28頁。食管炎患病率HGD/EAC累積發(fā)生率PPI可幫助減少Barrett食管炎患者腫瘤進(jìn)展風(fēng)險

隊列2543例-年HGD/EAC

104例-年HR

(95%CI)PPI使用時間055

(2%)12

(12%)參考>0-2≥2-4≥4

668

(25%)1004

(40%)

816

(32%)42

(40%)32

(31%)18

(17%)3.46

(0.78-15.37)

0.44

(0.09-2.29)

0.07

(0.02-0.26

)依從性<90%63

(3%)10

(10%)參考≥90%2448

(97%)87

(90%)0.24

(0.08-0.71)劑量每日一次每日兩次1862

(73%)

626

(25%)76

(73%)16

(15%)

參考1.31

(0.60-2.83)PDD/DDD≤1PDD/DDD>11353

(53%)1135

(45%)50

(48%)42

(40%)

參考1.27

(0.64-2.49)

延長PPI使用時間顯著減少食管炎患病率及腫瘤進(jìn)展風(fēng)險

增加PPI使用依從性與腫瘤風(fēng)險降低相關(guān)，但PPI劑量不會影響腫瘤進(jìn)展風(fēng)險Kastelein

F,

et

al.

Clin

Gastroenterol

Hepatol

2013;11(4):382-388.基線隨訪2年隨訪4年P(guān)≤0.001處于風(fēng)險的時間(年)未使用PPIP=0.0020.50.40.30.20.10.001234使用PPI

5

671086420第9頁/共27頁第九頁，共28頁。

PPI與氯吡格雷聯(lián)用：是否安全？

PPI是否會增加社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病風(fēng)險？

PPI是否會增加骨折風(fēng)險？

PPI是否會增加腸道細(xì)菌感染風(fēng)險？PPI安全性探討第10頁/共27頁第十頁，共28頁。PPI聯(lián)合氯吡格雷與冠狀動脈支架植入后的嚴(yán)重心血管事件無相關(guān)性

使用氯吡格雷主要心血管不良事件HR

(95%CI)相互影響(95%CI)P值人數(shù)事件數(shù)-+-+所有PPI-9736772631040.47(0.42-0.53)1.20

(0.91-1.58)0.19+1021382671540.57

(0.44-0.74)埃索美拉唑-10397592641080.39

(0.35-0.44)1.32

(0.86-2.03)0.20+36562381530.51

(0.34-0.78)蘭索拉唑-10507872631090.39

(0.35-0.44)1.09

(0.63-1.89)0.75+25282891380.43

(0.25-0.74)奧美拉唑-10537962631100.39

(0.36-0.44)1.00

(0.54-1.87)0.99+22192881450.40

(0.21-0.73)泮托拉唑-10567822641090.39

(0.35-0.43)1.47

(0.83-2.60)0.1957

(0.32-1.01)

一項基于人群的隊列研究入組2002年和2005年期間13001例行冠狀動脈支架植入術(shù)患者，并

確定了他們報告的合并癥。在介入后推薦的12個月治療期間，跟蹤氯吡格雷和PPI的使用與

MACE發(fā)病率情況。使用COX回歸計算危險比(HR)，控制潛在干擾因素。Schmidt

M,

et

al.

Aliment

Pharmacol

Ther

2012;

35(1):165-174.第11頁/共27頁第十一頁，共28頁。PPI不會對急性冠脈綜合征后接受雙抗治療患者產(chǎn)生心血管不良影響0.310.60.82

1.00

1.050.9600.511.5

未使用PPI

泮托拉唑

奧美拉唑

蘭索拉唑

雷貝拉唑埃索美拉唑

心血管事件風(fēng)險(HR)

一項隊列研究入組9753例接受雙重抗血小板治療(阿司匹林+氯吡格雷)±PPI治療的ACS患者，

評估其心血管事件。Hsiao

FY,

et

al.

Pharmacoepidemiol

Drug

Saf

2011;

20(10):1043-1049.第12頁/共27頁第十二頁，共28頁。中位PRI

(%)±95%CIHRP患者比例(%)CYP2C19基因多態(tài)性及雷貝拉唑或埃索美拉唑不會對氯吡格雷抗血小板作用產(chǎn)生影響10

0203040CC

RMCR

CR

RM

CE

CE

RM

All

All

RMP=0.367P=0.597P=0.878

P=0.3111313.818.950101520氯吡格雷

氯吡格雷+

雷貝拉唑氯吡格雷+埃索美拉唑

一項前瞻性隊列研究入組239例ACS患者，隨機(jī)給予氯吡格雷75mg/d、氯吡格雷75mg/d+雷貝

拉唑20mg/d或氯吡格雷75mg/d+埃索美拉唑40mg/d。評價指標(biāo)是血小板反應(yīng)性指數(shù)(PRI)和治

療中血小板高反應(yīng)性(PRI>50%)El-Halabi

MM,

et

al.

J

Cardiovasc

Pharmacol

2013;

62(1):41-49.第13頁/共27頁第十三頁，共28頁。氯吡格雷與PPI聯(lián)合應(yīng)用：是否安全？

胃腸道出血是應(yīng)用抗血小板藥物的一個嚴(yán)重并發(fā)癥，而PPI的應(yīng)用可降低其風(fēng)險1

近期亦有前瞻性研究認(rèn)為PPI可以降低抗血小板治療的消化道副作用發(fā)生率，但未提示有其它的相互作用1

目前證明兩者之間的相互作用臨床證據(jù)尚不充分，應(yīng)用氯吡格雷是否要聯(lián)合PPI仍然需要根據(jù)臨床適應(yīng)癥，而非作為常規(guī)預(yù)防性用藥12013年美國胃食管反流病診斷和處理指南2在同時應(yīng)用氯吡格雷的患者中，不需要改變PPI治療，因?yàn)樾难懿涣际录娘L(fēng)險似乎未增加1.

Mehta

A,

et

al.

Clin

Cardiol

2011;

34(9):528-531.2.

Katz

PO

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2013;108(3):308-328;

quiz

329.第14頁/共27頁第十四頁，共28頁。使用PPI增加肺炎鏈球菌感染，導(dǎo)致CAP風(fēng)險增加將近2倍一項前瞻性研究入組463例診斷為CAP患者，分為PPI治療組和PPI未治療組，使用多元回歸分析評估使用PPI與CAP病因以及疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性。de

Jager

CP,

et

al.Aliment

Pharmacol

Ther

2012;

36(10):941-949.傳播方式病原體未使用PPI

(n=327)

(n,%)使用PPI

(n=132)

(n,%)未校正OR

(95%CI)

校正OR（95%CI）

2.0(1.22-3.72)2.23(1.28-3.75)1.04(0.44-2.46)0.60(0.35-1.02)0.90(0.42-1.91)0.63(0.29-1.64)0.33(0.09-1.21)0.70(0.20-2.50)口咽部菌群

肺炎鏈球菌

流感嗜血桿菌

金黃色葡萄球菌空氣/感染呼吸道飛沫傳播

立克次體

支原體肺炎

甲型流感

(H1N1)病毒

嗜肺軍團(tuán)菌

結(jié)核分枝桿菌

鸚鵡熱衣原體內(nèi)源性傳播

肺炎克雷伯菌

其他革蘭陰性菌

69(21)

45(14)

18(6)

9(3)137(42)

61(19)

43(13)

23(7)

7(2)

4(1)

2(0.6)

11(3)

2(0.6)

9(3)50(38)37(28)

12(9)

5(4)28(21)

11(8)

11(8)

3(2)

2(2)

0(0)

1(0.8)

4(3)

1(0.7)

3(2)2.28(1.47=3.54)

2.44(1.49-3.99)

1.72(0.80-3.67)

1.39(0.46-4.23)

0.40(0.23-0.60)

0.38(0.20-0.78)

0.60(0.30-1.20)

0.31(0.09-1.04)

-

-

-

0.90(0.28-2.87)

-

-CAP：社區(qū)獲得性肺炎第15頁/共27頁第十五頁，共28頁。短期使用PPI(<30天)可能增加CAP風(fēng)險，但長期使用PPI(＞180天)與CAP無相關(guān)性

一項薈萃分析納入9項病例對照研究，共計129863例肺炎病例，評估PPI與CAP之間的相關(guān)性。Giuliano

C,

et

al.

Expert

Rev

Clin

Pharmacol

2012;

5(3):337-344.0.1

0.20.512510使用PPI<30天與CAP相關(guān)性Gulmez

et

al.

(2007)Laheij

et

al.

(2004)Myles

et

al.

(2009)5.0002.2401.550Redelemeir

et

al.

(2010)1.080Rodriguez

et

al.

(2009)

1.210Sarkar

et

al.

(2008)

1.960匯總比值比

1.651異質(zhì)性：t2=0.095；I2=91.3%2.1181.4191.3590.9710.8991.6841.2471.8023.5371.7681.2011.6282.2822.1873.6733.4616.5201.4181.2588.6823.4990.0000.0010.0000.1560.2080.0000.000使用PPI>180天與CAP相關(guān)性Laheij

et

al.

(2004)

1.520Rodriguez

et

al.

(2009)

1.050Sarkar

et

al.

(2008)

1.090匯總比值比

1.097異質(zhì)性：t2=0.002；I2=27.7%1.0090.9021.0220.9982.2891.2221.1621.2062.0050.6292.6261.9200.0450.5300.0090.055研究

(年)OR下限上限Z值P值OR

(95%CI)支持風(fēng)險降低支持風(fēng)險增加第16頁/共27頁第十六頁，共28頁。PPI是否會增加社區(qū)獲得性肺炎發(fā)病風(fēng)險？

PPI應(yīng)用可以增加肺炎的發(fā)病率，但發(fā)病幾率較低1

目前抑酸治療與肺炎風(fēng)險臨床意義較小，故長期應(yīng)用PPI尚不需要考慮與肺炎之間的關(guān)系1

一些未經(jīng)測定的因素，包括醫(yī)生診斷條件或開處方藥物的可能性，可能混淆我們對PPI和肺炎相關(guān)性的認(rèn)識22013年美國胃食管反流病診斷和處理指南3短期使用PPI者，社區(qū)獲得性肺炎的風(fēng)險增加但長期使用PPI者，該風(fēng)險不增加1.

Mehta

A,

et

al.

Clin

Cardiol

2011;

34(9):528-531.2.

Jena

AB,

et

al.

J

Gen

Intern

Med

2013;

28(2):223-230.3.

Katz

PO

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2013;108(3):308-328;

quiz

329.第17頁/共27頁第十七頁，共28頁。長期大劑量使用PPI增加骨折風(fēng)險研究者國家人群研究年份病例組對照組PPIs

服用與骨折相關(guān)性O(shè)R值PPIs

劑量與骨折相關(guān)性O(shè)R值PPI服用持續(xù)時間與骨折相關(guān)性O(shè)R值

Vestergaard

丹麥

全國

2000

124,655

例骨折患者

373,962

例

(性別、年齡匹配)

1年內(nèi)服用：1.18

1年前服用：1.01

<25%日劑量：1.1625-99%日劑量：1.34

未報道

Yang

英國

社區(qū)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中年齡

≥50歲的患者

1987

–

20032722例接受PPI治療>1年的髖骨骨折

患者，及10,834未接受抑酸治療的

髖骨骨折患者

135,386例

(年齡、性別等匹配)

1.44

≤1.75倍日劑量：1.40

>1.75倍日劑量：2.65

1年:

1.22

2

年:

1.41

3年:

1.54

4年:

1.59

Targownik

加拿大

馬尼托巴中心數(shù)據(jù)庫中

≥50歲的患者

1996

–

2004

15,792例骨折患者：脊柱骨折3431例,

腕骨骨折8216例,

或髖骨骨折

4145例

47,289例

(年齡、性別等匹配)

未報道

未報道

≥1年:

0.99

≥2年:

0.94

≥3年:

0.92

≥4年:

1.05

≥5年:

1.16

≥6年:

1.28

≥7年:

1.92Laine

L.

Am

J

Gastroenterol

2009;

104

Suppl

2:S21-26.第18頁/共27頁第十八頁，共28頁。PPI治療降低骨骼強(qiáng)度的可能通路

長期PPI治療

持久抑酸維生素B12吸收

維生素B12缺乏

鈣吸收(-)鈣平衡高胃泌素血癥甲狀旁腺增生血漿[Ca++]

同型半胱氨酸異常膠原交聯(lián)

PTH骨吸收

皮質(zhì)vBMD和骨面積

骨骼強(qiáng)度Yang

YX,

et

al.

Gastroenterology

2010;

139(4):1115-1127.成骨細(xì)胞活性

骨形成

vBMD第19頁/共27頁第十九頁，共28頁。連續(xù)使用埃索美拉唑5年，GERD患者各項骨代謝指標(biāo)維持平穩(wěn)基線5

年LARSESOLARSESO平均

BMI,

kg/m2維生素B12(pmol/L)血清胃泌素(pg/mL)堿性磷酸酶

(u/L)鈣/

(mmol/L)維生素D(nmol/L)

27.3329.4

70.2

71.7

2.3

49.5

27.3332.2

65.6

71.8

2.3

50.1

27.6313.0

54.0

67.9

2.2

50.2

27.8335.8164.4

68.3

2.3

50.6

一項探索性隨機(jī)對照研究，從歐洲11家醫(yī)療中心招募554例GERD患者，首先均給予3個月

埃

索美拉唑治療，僅對有應(yīng)答者進(jìn)行隨機(jī)分組，給予埃索美拉唑20-40mg/d或標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡手術(shù)

(LARS)治療，比較GERD患者LARS治療和埃索美拉唑20或40mg/d治療5年的安全性數(shù)據(jù)Galmiche

JP,

et

al.

JAMA

2011;

305(19):1969-1977.第20頁/共27頁第二十頁，共28頁。PPI是否會增加骨折風(fēng)險？

目前研究證明長期應(yīng)用PPI可輕度增加骨折風(fēng)險1

美國食品藥品管理局(FDA)在2010年發(fā)出警告，長期應(yīng)用PPI可增加腕關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和脊柱骨折的潛在風(fēng)險2

但長期應(yīng)用PPI的患者不推薦預(yù)防性使用治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時骨折患者也不需要停用PPI12013年美國胃食管反流病診斷和處理指南2已知有骨質(zhì)疏松的患者仍可應(yīng)用PPI對髖骨骨折和骨質(zhì)疏松的擔(dān)憂應(yīng)不影響長期使用PPI的決定，除非有其他髖骨骨折的危險因素1.

Lodato

F,

et

al.

Best

Pract

Res

Clin

Gastroenterol

2010;24(2):193-201.2.

Katz

PO

et

al.

Am

J

Gastroenterol

2013;108(3):308-328;

quiz

329.第21頁/共27頁第二十一頁，共28頁。PPI增加腸道細(xì)菌感染易感性

研究目的及方法：

‐

通過已發(fā)表的文獻(xiàn)，研究PPI的使用與對特定病原體引起的腸道感染的易感性之間

的關(guān)系，并討論P(yáng)PI增加腸道感染發(fā)病的潛在機(jī)制

研究結(jié)果：

‐

使用PPIs導(dǎo)致胃液pH值升高，促進(jìn)腸道菌群的生長，增加細(xì)菌易位，并且改變多

種免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用

‐

PPI增加腸道病原體的易感性調(diào)整后的相對范圍納入研究數(shù)量沙門氏菌彎曲桿菌艱難梭菌

4.2-8.33.5-11.7

1.2-5.0

2項

4項17項

PPI顯著抑制胃酸分泌，導(dǎo)致細(xì)菌定植并增加了對腸道細(xì)菌感染的易感性Bavishi

C,

et

al.

Aliment

Pharmacol

Ther

2011;

34(11-12):1269-1281.第22頁/共27頁第二十二頁，共28頁。無復(fù)發(fā)生存率（%）0.00153045607590PPI與難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)復(fù)發(fā)無相關(guān)

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

PPI

治療未用PPI治療

時間（天）

一項回顧性隊列研究，入組912例糞便PCR檢測呈陽性患者，CDI治療期間給予PPI，評估CDI復(fù)發(fā)率

(PCR檢測后15-90天，糞便PCR檢測再次呈陽性)Freedberg

DE,

et

al.

2013

DDW

Sa

1228.第23頁/共27頁第二十三頁，共28頁。PPI是否會增加腸道細(xì)菌感染風(fēng)險？

腹瀉是導(dǎo)致PPI治療中斷的最常見原因1

部分病人可發(fā)生胃腸道細(xì)菌感染1

有感染高危因素的住院病人，使用PPI可導(dǎo)致艱難梭菌定植生長，降低胃腸道屏障防御力12013年美國胃食管反流病診斷和處理指南2PPI治療是難辨梭狀芽孢桿菌感染的危險因素，在易感染患者中應(yīng)用PPI需謹(jǐn)慎1.

Lodato

F,

et

al.

Best

Pract

Res

Clin

Gastroenterol

2010;24(