醫(yī)療器械輻照滅菌

2

常用滅菌方法1無菌的定義3457目錄輻照滅菌概述輻照滅菌的確認(rèn)

滅菌確認(rèn)分工實(shí)例說明滅菌確認(rèn)過程6第1頁/共29頁第一頁，共30頁。滅菌的定義沒有微生物實(shí)際上，無法證明絕對(duì)沒有微生物的說法將無菌定義為污染品的概率為百萬分之一(10-6)這也就是無菌保證水平SterilityAssuranceLevel(SAL)微生物的殺滅遵循對(duì)數(shù)規(guī)則第2頁/共29頁第二頁，共30頁。常用的滅菌方法濕熱滅菌干熱滅菌氣體滅菌(環(huán)氧乙烷-Ethyleneoxide)輻射滅菌(伽馬/Gamma或電子流)過濾其它–

紫外,蒸汽和甲醛過氧化氫第3頁/共29頁第三頁，共30頁。輻射滅菌概述第4頁/共29頁第四頁，共30頁。輻射滅菌屬“特殊過程”

11137-1:2006:

Genericrequirementsofthequalitymanagementsystemfordesignanddevelopment,production,installationandservicingaregiveninISO9001andparticularrequirementsforqualitymanagementsystemsformedicaldeviceproductionaregiveninISO13485.Thestandardsforqualitymanagementsystemsrecognizethat,forcertainprocessesusedinmanufacturing,theeffectivenessoftheprocesscannotbefullyverifiedbysubsequentinspectionandtestingoftheproduct.Sterilizationisanexampleofsuchaprocess.Forthisreason,sterilizationprocessesarevalidatedforuse,theperformanceofthesterilizationprocessismonitoredroutinelyandtheequipmentismaintained.

輻照滅菌是一個(gè)特殊過程，加工的有效性不能通過最終產(chǎn)品的檢測(cè)加以證實(shí).因此,滅菌過程需要經(jīng)過確認(rèn)才能使用,同時(shí)為保證滅菌的有效性需要日常的劑量監(jiān)控和設(shè)備的維護(hù)。第5頁/共29頁第五頁，共30頁。

輻射滅菌的確認(rèn)

安裝確認(rèn)(IQ)

保證設(shè)備按供貨商的技術(shù)要求完成安裝運(yùn)行確認(rèn)(OQ)

保證設(shè)備、關(guān)鍵控制設(shè)備及儀表能在規(guī)定的各種參數(shù)范圍內(nèi)正常運(yùn)行。劑量確認(rèn)確認(rèn)產(chǎn)品的滅菌劑量，確保產(chǎn)品達(dá)到無菌要求；確認(rèn)產(chǎn)品的最高耐受劑量，確保產(chǎn)品在其規(guī)定壽命期內(nèi)符合其特有功能要求。性能確認(rèn)(PQ)

證明滅菌裝載的所有部分都達(dá)到了滅菌條件驗(yàn)證的審核驗(yàn)證的保持

第6頁/共29頁第六頁，共30頁。輻照滅菌驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)ISO11137-1-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌1醫(yī)療器械滅菌過程的設(shè)計(jì),確認(rèn)和常規(guī)控制。ISO11137-2-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌2滅菌劑量的建立ISO11137-3-2006醫(yī)療保健產(chǎn)品輻照滅菌3劑量測(cè)量指南第7頁/共29頁第七頁，共30頁。輻照機(jī)構(gòu)的鑒定輻照裝置的安裝鑒定（IQ）運(yùn)行鑒定（OQ）性能鑒定（PQ）建立滅菌劑量建立最大耐受劑量編制輻照滅菌驗(yàn)證方案編制輻照滅菌劑量確定報(bào)告滅菌確認(rèn)的分工第8頁/共29頁第八頁，共30頁。劑量不均勻度U=Dmax/Dmin；根據(jù)國(guó)標(biāo)規(guī)定產(chǎn)品吸收箱中劑量分布的不均勻度不得大于2.0，而輻照醫(yī)療器械產(chǎn)品的不均勻度為1.3-1.6之間，根據(jù)美國(guó)FDA的參考文獻(xiàn)，在伽馬加工過程中，最大耐受劑量必須是其最小滅菌劑量的1.6倍以上，設(shè)定最大耐受劑量值為最小吸收劑量的1.6倍。如何建立最大耐受劑量？第9頁/共29頁第九頁，共30頁。方法一：根據(jù)微生物負(fù)載查表求得輻照劑量（130件產(chǎn)品）

方法二：根據(jù)微生物的耐受性設(shè)定輻照劑量VDmax方法：對(duì)預(yù)設(shè)好的劑量（15kGy或25kGy)進(jìn)行驗(yàn)證（50件產(chǎn)品）滅菌劑量確認(rèn)的方法ISO11137-2-2006中規(guī)定了如何確定輻照產(chǎn)品的無菌保證水平。（醫(yī)療器械的滅菌，輻照滅菌，第二部分，滅菌劑量的確認(rèn)）第10頁/共29頁第十頁，共30頁。方法一和VDmax方法的步驟

測(cè)定微生物負(fù)載查表得相應(yīng)的驗(yàn)證劑量通過實(shí)驗(yàn)對(duì)驗(yàn)證劑量進(jìn)行驗(yàn)證查表得滅菌劑量第11頁/共29頁第十一頁，共30頁。方法一第一步：測(cè)定初始生物負(fù)載為了做生物負(fù)載分析，至少要分別從三批獨(dú)立的產(chǎn)品中抽出10個(gè)樣品進(jìn)行檢測(cè)。計(jì)算出每一批產(chǎn)品的平均生物負(fù)載，用30個(gè)樣品的平均生物負(fù)載作為三批樣品的總平均生物負(fù)載。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負(fù)載比總平均生物負(fù)載大兩倍或兩倍以上，就用此批的平均值來做劑量驗(yàn)證，否則，用三批的總平均值來做劑量驗(yàn)證。第二步：獲得驗(yàn)證劑量一旦確定了原始生物負(fù)載量，就可以運(yùn)用ISO11137-2-2006標(biāo)準(zhǔn)中的表5確定達(dá)到10-2滅菌水平的劑量。第三步：進(jìn)行劑量驗(yàn)證試驗(yàn)用參考表格確認(rèn)的驗(yàn)證劑量輻照100個(gè)樣品，所用驗(yàn)證劑量的相對(duì)誤差不得超過±10%，然后將輻照后的產(chǎn)品移入無菌實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行無菌檢測(cè)。第四步：結(jié)果解析如果100個(gè)實(shí)驗(yàn)樣品中的陽性數(shù)目少于2個(gè)，則接受該驗(yàn)證劑量。第五步：建立滅菌劑量通過查閱ISO11137-2-2006標(biāo)準(zhǔn)中的表5可以確定達(dá)到某一無菌保證水平應(yīng)采用的滅菌劑量。第12頁/共29頁第十二頁，共30頁。方法一實(shí)例需30件產(chǎn)品進(jìn)行檢測(cè)第13頁/共29頁第十三頁，共30頁。需100件產(chǎn)品輻照需100件產(chǎn)品無菌檢測(cè)第14頁/共29頁第十四頁，共30頁。第15頁/共29頁第十五頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-3終產(chǎn)品無菌保證水平為10-3產(chǎn)品份額1.0整個(gè)產(chǎn)品用于原始生物負(fù)載測(cè)定和劑量設(shè)定第二步總平均生物負(fù)載382三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是360,402，384，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為382。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載用于確定驗(yàn)證劑量。第三步驗(yàn)證劑量9.7kGy在表5中沒有生物負(fù)載為382對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量，所以取與382最接近的生物負(fù)載為400對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量。第四步劑量驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)10.4kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)第五步結(jié)果解釋1個(gè)陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)且接受無菌測(cè)試的結(jié)果，因此驗(yàn)證通過。第六步10-3無菌水平對(duì)應(yīng)的劑量12.9kGy從表5a中查出微生物負(fù)載為382，無菌保證水平為10-3對(duì)應(yīng)的滅菌劑量為12.9kGy。a表5中沒有生物負(fù)載為382對(duì)應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離382最近且較大的微生物負(fù)載為400對(duì)應(yīng)的滅菌劑量。表13滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP=1.0）第16頁/共29頁第十六頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額0.05用來做無菌測(cè)試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/20的產(chǎn)品做無菌測(cè)試第二步產(chǎn)品份額總平均生物負(fù)載59三批次產(chǎn)品份額的生物負(fù)載分別是50,62，65，因此產(chǎn)品份額的總平均生物負(fù)載為59。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載用于確定驗(yàn)證劑量。第三步驗(yàn)證劑量7.3kGy在表5中沒有生物負(fù)載為59對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量，所以取與59最接近的生物負(fù)載為60對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量。第四步劑量驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)7.7kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（≤8.0kGy）第五步結(jié)果解釋2個(gè)陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（≤8.0kGy）且接受無菌測(cè)試的結(jié)果（≤2個(gè)陽性），因此驗(yàn)證通過。第六步整個(gè)產(chǎn)品的平均生物負(fù)載1180整個(gè)產(chǎn)品的平均生物負(fù)載計(jì)算如下：59/0.05=118010-6無菌水平對(duì)應(yīng)的劑量25.2kGy從表5a中查出微生物負(fù)載1180，無菌保證水平10-6對(duì)應(yīng)的滅菌劑量為25.2kGy。a表5中沒有生物負(fù)載為1180對(duì)應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離1180最近且較大的微生物負(fù)載為1200對(duì)應(yīng)的滅菌劑量。表14滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP＜1.0）第17頁/共29頁第十七頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6終產(chǎn)品無菌保證水平為10-6產(chǎn)品份額1.0生物負(fù)載＜1.0的產(chǎn)品要用整個(gè)產(chǎn)品測(cè)定生物負(fù)載和劑量設(shè)定試驗(yàn)第二步總平均生物負(fù)載0.63三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是0.6,0.6，0.7，因此產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為0.63。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載0.63用于確定驗(yàn)證劑量。第三步驗(yàn)證劑量2.7kGy在表6中沒有生物負(fù)載為0.63對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量，所以取與0.63最接近的生物負(fù)載為0.70對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量。第四步劑量驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)2.6kGy產(chǎn)品接收的最高劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（≤3.0kGy）第五步結(jié)果解釋2個(gè)陽性產(chǎn)品接收劑量在設(shè)定的劑量范圍內(nèi)（≤3.0kGy）且接受無菌測(cè)試的結(jié)果（≤2個(gè)陽性），因此驗(yàn)證通過。第六步10-6無菌水平對(duì)應(yīng)的劑量13.7kGy從表6a中查出微生物負(fù)載0.63，無菌保證水平10-6對(duì)應(yīng)的滅菌劑量為13.7kGy。a表6中沒有生物負(fù)載為0.63對(duì)應(yīng)的滅菌劑量，因此選擇離0.63最近且較大的微生物負(fù)載為1200對(duì)應(yīng)的滅菌劑量。表15滅菌劑量的設(shè)定（方法1，SIP=1.0，生物負(fù)載＜1.0）第18頁/共29頁第十八頁，共30頁。VDmax方法：25kGy或15kGy作為滅菌劑量的證實(shí)第一步：測(cè)定初始生物負(fù)載至少從三批產(chǎn)品中抽出10份產(chǎn)品做生物負(fù)載分析。生物負(fù)載分析必須按照一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證過可行的方法進(jìn)行分析。計(jì)算出每一批產(chǎn)品的生物負(fù)載，用30個(gè)樣品的平均生物負(fù)載作為三批樣品的總平均生物負(fù)載量。如果三批產(chǎn)品中有一批的平均生物負(fù)載量比總平均生物負(fù)載量大兩倍或兩倍以上，就用此批的平均值來做劑量確定，否則，用三批的總平均值來做劑量確定。平均生物負(fù)載的最大允許值如下：

VDmax25kGy1000cfu/件

VDmax15kGy1.5cfu/件第二步：進(jìn)行劑量驗(yàn)證試驗(yàn)初始生物負(fù)載確定后，則可確認(rèn)驗(yàn)證劑量。通過查ISO11137-2-2006中的表9得出所需驗(yàn)證劑量。并按驗(yàn)證劑量對(duì)一批產(chǎn)品中的10份樣品進(jìn)行輻照處理。無菌保證水平為10-2。然后對(duì)10份輻照樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)。第三步：結(jié)果解析如果10份樣品中不超過一份樣品顯示陽性，則接受設(shè)定的驗(yàn)證劑量，所選的滅菌劑量被驗(yàn)證。如果2份樣品顯示陽性，必須做第二次劑量驗(yàn)證。第四步：滅菌劑量驗(yàn)證從另一批樣品中選出10分樣品用滅菌劑量（VDmaxDose）進(jìn)行輻照，對(duì)輻照后樣品進(jìn)行無菌試驗(yàn)，如果沒有陽性結(jié)果出現(xiàn)，則所選滅菌劑量（VDmaxDose）驗(yàn)證通過。第19頁/共29頁第十九頁，共30頁。產(chǎn)品族的確定初始污染菌檢測(cè)回收率檢測(cè)微生物負(fù)載若批平均生物負(fù)載≥總平均生物負(fù)載×2，取最高批次平均值表910件樣品25kGy輻照無菌檢測(cè)查得劑量輻照10件樣品無菌檢測(cè)劑量場(chǎng)分布測(cè)試結(jié)果分析10個(gè)樣品不超過1個(gè)陽性無陽性原材料生物負(fù)載堆積密度接受驗(yàn)證是否基本一致，能否歸為同一產(chǎn)品族一個(gè)產(chǎn)品族多個(gè)產(chǎn)品族分開做劑量確定若批平均生物負(fù)載﹤總平均生物負(fù)載×2，取總平均生物負(fù)載第20頁/共29頁第二十頁，共30頁。回收率檢測(cè)取標(biāo)準(zhǔn)包裝產(chǎn)品5件，將測(cè)試產(chǎn)品選擇多次洗脫進(jìn)行回收率測(cè)定，反復(fù)洗脫四次培養(yǎng)記數(shù)，計(jì)算回收率。計(jì)算公式：回收率（%）=洗脫1細(xì)菌數(shù)量（平均數(shù)）/總洗脫細(xì)菌數(shù)量×100%；第21頁/共29頁第二十一頁，共30頁。樣品號(hào)每次洗脫的細(xì)菌總數(shù)（cfu/件）回收率（%）洗脫1洗脫2洗脫3洗脫4瓊脂覆蓋15300062.5%26300066.7%37200077.8%45230070%55210062.5%平均回收率67.9%校正因子1.47回收率測(cè)定結(jié)果第22頁/共29頁第二十二頁，共30頁。微生物負(fù)載測(cè)定第一批（10件樣品）第二批（10件樣品）第三批（10件樣品）第一批（平均值）第二批（平均值）第三批（平均值）總平均值第23頁/共29頁第二十三頁，共30頁。產(chǎn)品名稱弘健醫(yī)用膜批號(hào)100701100801100901序號(hào)初始污染菌（cfu/件）15332252333342335442635373258532924310333平均初始污染菌3.23.42.9校正后初始污染菌3.53.83.0

校正后平均初始污染菌3.4初始污染菌測(cè)定結(jié)果第24頁/共29頁第二十四頁，共30頁。若SIP=1.0，直接用SIP=1.0對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量；若SIP＜1.0，用以下公式計(jì)算得到驗(yàn)證劑量：SIPVDmax25=(SIP=1.0VDmax25)+(劑量折算系數(shù)×㏒SIP)第25頁/共29頁第二十五頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10-6此方法將25kGy作為使產(chǎn)品達(dá)到10-6無菌水平的滅菌劑量產(chǎn)品份額0.5用來做無菌測(cè)試的產(chǎn)品太大，因此選擇1/2的產(chǎn)品做無菌測(cè)試產(chǎn)品數(shù)量403批次（每批10件）用于生物負(fù)載檢測(cè)，另外10件用于劑量驗(yàn)證試驗(yàn)第二步產(chǎn)品份額的總平均生物負(fù)載59三批次產(chǎn)品的生物負(fù)載分別是50,62，65，因此三批次產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為59產(chǎn)品的生物負(fù)載118整個(gè)產(chǎn)品的平均生物負(fù)載計(jì)算如下：50/0.5=10062/0.5=12465/0.5=130整個(gè)產(chǎn)品的總平均生物負(fù)載為118。沒有一批的平均生物負(fù)載大于總平均生物負(fù)載的兩倍，因此總平均生物負(fù)載用于確定驗(yàn)證劑量。第三步驗(yàn)證劑量8.1kGy查表9得到驗(yàn)證劑量。在表中沒有生物負(fù)載為118對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量，所以取與118最接近的生物負(fù)載為120對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證劑量。SIPVDmax25=(SIP=1.0VDmax25)+(劑量折算系數(shù)×㏒SIP)=9.0kGy+2.91×㏒0.5kGy=8.1kGy第四步無菌測(cè)試結(jié)果陽性個(gè)數(shù)為0最高輻照劑量為8.7kGy，所有劑量的算術(shù)平均值為7.9kGy。產(chǎn)品實(shí)際吸收劑量符合設(shè)定的要求。滅菌劑量25kGy接受無菌測(cè)試的結(jié)果，因?yàn)樽疃嗫稍试S1個(gè)陽性出現(xiàn)。因此，25kGy作為滅菌劑量驗(yàn)證通過。表31VDmax25劑量驗(yàn)證（SIP＜1﹞第26頁/共29頁第二十六頁，共30頁。步驟數(shù)值備注第一步無菌保證水平10