人衛(wèi)藥劑學(xué)第七制劑設(shè)計

如何設(shè)計？1第一頁，共三十九頁。1.創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計

4主要內(nèi)容2.藥物制劑設(shè)計的基礎(chǔ)3.處方前研究

4.藥物制劑的優(yōu)化★2第二頁，共三十九頁。第一節(jié)創(chuàng)新藥物研發(fā)中的制劑設(shè)計藥物研發(fā)的漫長之路發(fā)現(xiàn)探索研究充分研究注冊大量候選藥物的合成項目組與計劃化合物合成早期案例性研究候選化合物制劑開發(fā)動物安全性研究篩選20-30健康志愿者研究I期候選藥物測試300患者(III期)100患者研究(II期)臨床數(shù)據(jù)分析3第三頁，共三十九頁。劑型與效應(yīng)關(guān)系：藥物作用的效果不僅取決于藥物本身的活性，而且還與其進入體內(nèi)的形式和作用過程密切相關(guān)。劑量≠生物效應(yīng)劑量＋劑型=生物效應(yīng)制劑設(shè)計與優(yōu)化是創(chuàng)新藥物研究中不可或缺的重要內(nèi)容。4第四頁，共三十九頁。創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)過程中的藥劑學(xué)相關(guān)研究：發(fā)現(xiàn)靶點確認靶點高通量篩選優(yōu)化先導(dǎo)化合物確定候選化合物臨床前研究臨床研究上市后研究化合物庫的成藥性評價先導(dǎo)化合物成藥性優(yōu)化候選化合物的處方前研究處方和制劑工藝確定上市劑型和處方改良制劑/仿制產(chǎn)品研究開始制劑設(shè)計進入制劑開發(fā)后，關(guān)鍵：根據(jù)臨床用藥的需求設(shè)計適宜的給藥途徑和劑型。確定給藥途徑和劑型后，主要內(nèi)容：進一步設(shè)計和篩選合理的處方和工藝。QbD：QualitybyDesign5第五頁，共三十九頁。制劑設(shè)計新理念-質(zhì)量源于設(shè)計QbD：QualitybyDesign強調(diào)通過設(shè)計來提高產(chǎn)品的質(zhì)量。即藥品從研發(fā)開始就考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計，工藝路線設(shè)計，工業(yè)化等各個方面，深入研究，透徹理解基礎(chǔ)上，精心設(shè)計。6第六頁，共三十九頁。第二節(jié)制劑設(shè)計的基礎(chǔ)一、制劑設(shè)計的目的確定適宜的給藥途徑和劑型

(根據(jù)疾病的性質(zhì)、臨床用藥的需要及藥物的理化性質(zhì))選擇合適的輔料、制備工藝優(yōu)化處方和工藝條件確定包裝，最終形成適合于生產(chǎn)和臨床應(yīng)用的制劑產(chǎn)品。7第七頁，共三十九頁。制劑設(shè)計的基本原則安全性(safety)；有效性(effectiveness)；可控性(controllability)；穩(wěn)定性(stability)；順應(yīng)性(compliance)；☆制劑的設(shè)計能夠提高藥物治療的安全性，降低毒副作用和刺激性?！羁拱┧幬镒仙即?-Cremophor作增溶劑、丙二醇作溶劑☆緩釋制劑☆病人和醫(yī)護人員對所用藥物的接受程度(Acceptance)☆注射疼痛藥品本身給藥途徑藥物劑型應(yīng)增強藥物治療的有效性穩(wěn)定性是安全性、有效性的前提和保障物理、化學(xué)、生物有效性影響因素實驗、加速試驗、長期試驗質(zhì)量源于設(shè)計理念劑型和處方設(shè)計伊始，就考慮確保質(zhì)量的要求8第八頁，共三十九頁。二、制劑的給藥途徑的確定不同的藥物制劑，通過不同的給藥途徑作用于體內(nèi)后，藥物的吸收和作用機制以及藥效等有可能大不相同。根據(jù)臨床用藥目的確定給藥途徑眼、耳、鼻、皮膚：可考慮外用不易觸及的臟器及作用于全身的藥物系統(tǒng)（全身）給藥：口服、皮膚、注射及粘膜透過等。9第九頁，共三十九頁。1.口服給藥-特點胃腸道吸收進入體循環(huán)，達到全身治療具有自然、方便、安全、患者的順應(yīng)性好等優(yōu)點起效慢、藥物吸收易受實物以及患者生理條件的影響而產(chǎn)生較大波動。10第十頁，共三十九頁。1.口服給藥-劑型設(shè)計要求在胃腸道內(nèi)吸收良好；固體制劑避免胃腸道的刺激作用；克服首過效應(yīng)；具有良好的外部特征：如氣味、味覺、大小適于特殊用藥人群，如老人、兒童11第十一頁，共三十九頁。2.注射給藥-特點藥效迅速、生物利用度高、iv適用于不宜口服的藥物適用于不宜口服的病人產(chǎn)生局部定位作用靶向、長效使用不方便、注射疼痛易交叉污染、安全性差制備過程復(fù)雜、質(zhì)量要求高、成本高12第十二頁，共三十九頁。無針注射劑13第十三頁，共三十九頁。2.其他給藥途徑經(jīng)皮給藥：藥物透過表皮層進入皮下毛細血管，通過體循環(huán)作用于全身。肺部吸入給藥：基于肺部巨大表面積及豐富的毛細血管。14第十四頁，共三十九頁。第三節(jié)處方前研究處方前研究（preformulation）：在制劑研究階段，首先對候選化合物的化學(xué)、物理、生物學(xué)性質(zhì)等進行的一系列研究，統(tǒng)稱為處方前研究。目的：為后期研制穩(wěn)定且具有適宜生物學(xué)特性的劑型提供依據(jù)?？纱┎逶谛滤幯芯康牟煌A段開展，現(xiàn)傾向于在先導(dǎo)化合物優(yōu)化或確定候選化學(xué)物的同時，開展一部分處方前研究。已知化合物進行新制劑或改良制劑，可通過文獻或數(shù)據(jù)庫獲得有關(guān)參數(shù)。15第十五頁，共三十九頁。一個藥物從合成到最后上市，大致經(jīng)歷：藥理活性的篩選初步藥理學(xué)及分析方法研究處方前工作（preformulation）處方與制備工藝研究臨床前研究臨床研究申報工作16第十六頁，共三十九頁。處方前設(shè)計的基本程序確定及修改處方設(shè)計及工藝設(shè)計方案化學(xué)結(jié)構(gòu)光譜及色譜特征晶型光學(xué)異構(gòu)體溶解性解離性質(zhì)穩(wěn)定性分配性質(zhì)吸收性質(zhì)動物藥動學(xué)粉體學(xué)性質(zhì)輔料相互作用全新藥物已知藥物資料調(diào)研——分析方法選擇——針對劑型及制劑的特別項目研究17第十七頁，共三十九頁?；衔锢砘再|(zhì)測定1原料藥的固態(tài)性質(zhì)2

穩(wěn)定性和配伍研究3處方前生物藥劑學(xué)研究418第十八頁，共三十九頁。一、化合物的物理化學(xué)性質(zhì)測定為什么系統(tǒng)表征？化合物的理化性質(zhì)（溶解度、油水分配系數(shù)等）是影響其在體內(nèi)作用的重要因素影響制劑設(shè)計（制劑研發(fā)的重點、選擇適宜的劑型、輔料、制劑技術(shù)或工藝）解離常數(shù)pKa溶解度分配系數(shù)固有溶出速率19第十九頁，共三十九頁。1.解離常數(shù)pKa藥物的pKa影響弱酸弱堿藥物的溶解度以至吸收pKa值可使研究人員應(yīng)用已知的pH變化解決溶解度問題或選用合適的鹽，以提高制劑穩(wěn)定性。藥物的pKa值、環(huán)境pH值、藥物解離程度及溶解度的關(guān)系可以用Handerson-Hasselbach方程表示弱酸性藥物

pH=pKa+lg[A-]/[HA]弱堿性藥物

pH=pKa+lg[B]/[BH+]20第二十頁，共三十九頁。2.溶解度藥物必須處于溶解狀態(tài)才能被吸收。溶解度影響藥物的溶出以至吸收，在一定程度上決定藥物能否成功制成注射液或溶液劑對于易溶于水的藥物，可以制成各種固體或液體劑型，適合于各種給藥途徑。對于難溶性藥物，不易制成溶液劑。更不適合制成注射給藥劑型，但給予一定條件時，也可制成溶液劑（包括注射劑），但必須注意藥物的重新析出，防止由此帶來的不良反應(yīng)。21第二十一頁，共三十九頁。22第二十二頁，共三十九頁。平衡溶解度的測定曲線★★★★★★★C00S0SA23第二十三頁，共三十九頁。3.油水分配系數(shù)油/水分配系數(shù)是分子親脂特性的度量，在藥劑學(xué)研究中主要用于預(yù)見藥物對在體組織的滲透或吸收難易程度。分配系數(shù)（partitioncoefficient，P）代表藥物分配在油相和水相中的比例。P=在油相中藥物的質(zhì)量濃度在水相中藥物的質(zhì)量濃度24第二十四頁，共三十九頁。一般采用lgP作為參數(shù)，lgP值越高，說明脂溶性越強。2-3在胃腸道較易吸收。采用搖瓶法測定—將藥物加入水和正辛醇的兩相溶液中(其中正辛醇需要用水溶液飽和24小時以上)，充分搖勻，達到分配平衡后，分別測定有機相和水相藥物的濃度。25第二十五頁，共三十九頁。溶劑系統(tǒng)選擇可選擇油、水相互溶解度比較小的有機溶劑，在處方設(shè)計中多選擇正辛醇，其溶解度參數(shù)δ＝21.07(J/cm3)1/2與生物膜的整體的δ很接近，因此正辛醇是常用于求分配系數(shù)時模擬生物膜相的溶劑。但實際測定中容易產(chǎn)生乳狀液不好分離，影響準確測定，因而可改用其他溶劑，如選擇正己烷、氯仿等作為模擬生物膜相的溶劑。

26第二十六頁，共三十九頁。4.固有溶出速率固有溶出速率(intrinsicdissolutionrate)--藥物從固體表面進入溶出介質(zhì)的速度。當固定固體表面積保持不變，所測得的單位面積的溶出速率即為固有溶出速率。測定方法--將200mg的原料藥壓成一個直徑為1.3cm的圓片，在溶出介質(zhì)中以一定的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)，測定溶出介質(zhì)中藥物濃度，計算溶出度。27第二十七頁，共三十九頁。（一）鹽型（二）多晶型（三）吸濕性（四）粉體學(xué)性質(zhì)二、原料藥的固態(tài)性質(zhì)28第二十八頁，共三十九頁。1.鹽型2.多晶型多晶型（polymorphism）指同一化合物的晶體在固態(tài)時具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)。多晶型物質(zhì)的化學(xué)成分相同，但其結(jié)晶內(nèi)部的物理晶格結(jié)構(gòu)不同，分子和分子之間的排列形態(tài)及方式不同，因而產(chǎn)生大小不等的晶格能，在宏觀上表現(xiàn)出不同的熔點、密度、溶解度、溶出速度以及化學(xué)穩(wěn)定性等。29第二十九頁，共三十九頁。3.吸濕性能從周圍環(huán)境中吸收水分的藥物稱具有吸濕性（hygroscopicity）通常吸濕程度取決于周圍環(huán)境中相對濕度

（relativehumidity，RH）藥物的水溶性不同，有不同的吸濕規(guī)律，水溶性藥物在大于其臨界相對濕度的環(huán)境中吸濕量突然增加，而水不溶性藥物隨空氣中的RH的增加緩緩吸濕。藥物及制劑均應(yīng)在干燥條件下（相對濕度低于50%）放置，并且選擇宜的包裝材料及密封容器。30第三十頁，共三十九頁?？梢酝ㄟ^測定藥物的平衡吸濕曲線評價將藥物置于已知相對濕度的環(huán)境中進行吸濕性實驗，在一定的時間間隔后，將藥物取出，測定吸水量(增重)。通常在25℃80%的相對濕度下放置24小時，吸水量0.2%-2%，稱為微吸濕；小于15%為一般吸濕；大于15%是極易吸濕。31第三十一頁，共三十九頁。4.粉體學(xué)性質(zhì)藥物的粉體學(xué)性質(zhì)包括形狀、粒子大小及分布、密度、表面積、孔隙率、流動性、可壓性、附著性、吸濕性等。專門研究藥物及輔料的這些性質(zhì)與加工過程的關(guān)系對于固體制劑產(chǎn)品的內(nèi)外在質(zhì)量和生產(chǎn)的安全順利進行越來越重要，形成了專門的學(xué)科，即粉體學(xué)。32第三十二頁，共三十九頁。三、穩(wěn)定性和配伍研究（一）藥用化合物的穩(wěn)定性在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定在溶液中---可在不同pH值條件考察降解情況，估算出最適pH值，并決定是否需要抗氧劑或是需要避光保存固態(tài)--采用加速試驗法考察降解情況光敏性藥物--可放置在強光下以測定光敏性33第三十三頁，共三十九頁。（二）輔料的配伍研究固體制劑的配伍研究考察輔料的添加對固態(tài)藥物的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性是否有影響，常用熱分析法。液體制劑的配伍研究建立pH-反應(yīng)速度關(guān)系圖，以便在配制注射液或口服液體制劑時，選擇其最穩(wěn)定的pH值和緩沖液。注射劑的配伍，一般是將藥物置于含重金屬（同時含有或不含螯合劑）或抗氧劑（在含氧或氮的環(huán)境中）的條件下研究，以考察藥物和輔料對氧化、曝光和接觸重金屬時的穩(wěn)定性。對口服藥物制劑，常研究藥物與乙醇、甘油、糖漿、防腐劑和緩沖液的配伍。34第三十四頁，共三十九頁。四、處方前生物藥劑學(xué)研究新劑型、新制劑的設(shè)計過程中，都必須進行生物藥劑學(xué)和體內(nèi)動力學(xué)研究，以保證用藥的安全性和有效性。藥物制劑的劑型因素可大大影響藥物的吸收，從而影響到藥效。藥物的吸收生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)侯選化合物的藥代動力學(xué)35第三十五頁，共三十九頁。(一)藥物的吸收Absorption--藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程。作用于全身的藥物，藥物的吸收是體內(nèi)藥效作用的前提。預(yù)測口服吸收體外細胞模型：如Caco2細胞模型體外組織模型：離體腸囊、腸環(huán)、腸灌注模型36第三十六頁，共三十九頁。（二）生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)根據(jù)藥物在水中的溶解度(solubility)及經(jīng)胃腸道的透過性(permeability)將口服藥物分為四類:第一類：高溶解度高透過性