凝血和抗凝血平衡紊亂的病理生理機制演示文稿

凝血和抗凝血平衡紊亂的病理生理機制演示文稿第一頁，共七十四頁。優(yōu)選凝血和抗凝血平衡紊亂的病理生理機制第二頁，共七十四頁。凝血與抗凝血的平衡血管痙攣血小板血栓形成纖維蛋白凝塊形成抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶止血的過程第三頁，共七十四頁。凝血-抗凝血功能平衡→重要防御功能原因內(nèi)、外源性凝血系統(tǒng)→止血保證出血→啟動抗凝血系統(tǒng)→防止凝血擴散正常血纖溶系統(tǒng)→局部血流再通循環(huán)。血管內(nèi)皮、血小板等在平衡中起重要作用。如果：1、凝血數(shù)量變化凝血功能異?？鼓蜃永w溶功能障礙平衡紊亂2、血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)、功能異常血栓形成或3、血細胞特別是血小板質(zhì)或量異常出血傾向第四頁，共七十四頁。凝血因子：組織和血漿中直接參加凝血過程的各種物質(zhì)FⅠ：纖維蛋白原FⅡ：凝血酶原Ⅲ：組織因子,TFⅣ：Ca2＋Ⅴ～ⅩⅢ一、凝血系統(tǒng)的激活第一節(jié)凝血系統(tǒng)功能異常第五頁，共七十四頁。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)ⅫⅫa膠原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+第六頁，共七十四頁。外源性凝血系統(tǒng)ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白單體交聯(lián)纖維蛋白凝塊TFCa2+ⅦaⅦⅫa,ⅩaTF-Ⅶa復合物第七頁，共七十四頁。凝血系統(tǒng)1.因子FX激活成FXa

凝血酶原激活物的形成2.凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）

凝血酶的形成3.纖維蛋白原(Fbg)轉(zhuǎn)變成纖維蛋白(Fbn)

纖維蛋白的形成共同凝血途徑的三個階段：第八頁，共七十四頁。二、凝血因子的異常

1、遺傳性血漿凝血因子缺乏

血友病、血管性假血友病

2、獲得性血漿凝血因子減少

VitK缺乏或嚴重肝病導致凝血因子合成減少

與出血傾向有關(guān)的凝血因子異常

與血栓傾向有關(guān)的凝血因子異常

凝血和抗凝成分因子基因的改變；病理因素下的凝血因子濃度增加均能引起血栓。第九頁，共七十四頁。與凝血因子異常相關(guān)的疾病1、血友病

是一組由于遺傳性凝血酶原激活物生成障礙造成的出血性疾病。包括:血友病A（Ⅷ缺乏癥）血友病B（Ⅸ缺乏癥）血友病C（Ⅺ缺乏癥）

血友病A是典型的性染色體（X染色體）隱性遺傳疾病

表現(xiàn)：內(nèi)出血，創(chuàng)傷后出血不止第十頁，共七十四頁。歐洲皇室血友病遺傳圖第十一頁，共七十四頁。與凝血因子異常相關(guān)的疾病2、血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏platelet

vWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactived第十二頁，共七十四頁。第二節(jié)抗凝系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)功能異常抗凝血系統(tǒng)纖溶系統(tǒng)凝血系統(tǒng)抗凝凝血纖溶第十三頁，共七十四頁。一、抗凝系統(tǒng)功能異常細胞抗凝系統(tǒng)

單核巨噬細胞系統(tǒng)對凝血因子、組織因子、凝血酶原激活物及可溶性纖維蛋白單體的吞噬、清除作用。體液抗凝系統(tǒng)絲氨酸蛋白酶抑制物類蛋白酶類組織因子途徑抑制物抗凝系統(tǒng)的組成第十四頁，共七十四頁。1、絲氨酸蛋白酶抑制物類

以抗凝血酶Ⅲ為代表可滅活FⅡa，F(xiàn)Ⅶa，F(xiàn)Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa等凝血酶與血管內(nèi)皮細胞表面肝素樣物質(zhì)結(jié)合，繼而被AT-Ⅲ滅活第十五頁，共七十四頁。內(nèi)皮細胞2、血栓調(diào)節(jié)蛋白-蛋白C系統(tǒng)蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶滅活FⅤa，F(xiàn)Ⅷa蛋白S＋＋血栓調(diào)節(jié)蛋白TM凝血酶第十六頁，共七十四頁。3、組織因子途徑抑制物肝素TFPI+FⅩa-TFPI復合物FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合體(tissuefactorpathwayinhibitor)第十七頁，共七十四頁?？鼓到y(tǒng)功能異常相關(guān)疾病

抗凝血酶-Ⅲ減少或缺乏與血栓形成傾向

獲得性缺乏

合成減少丟失消耗增多E腸道吸收蛋白障礙肝臟功能障礙外服雌激素腎病患者丟失AT-Ⅲ第十八頁，共七十四頁。(一)AT-Ⅲ缺乏與血栓傾向遺傳性缺乏

AT-Ⅲ缺乏、異常癥通?？僧a(chǎn)生反復性、家族性深部靜脈血栓癥。

AT-Ⅲ基因位于1號染色體，約19Kb。由于遺傳因素引起的AT-Ⅲ基因變異，可導致AT-Ⅲ缺乏、異常癥的發(fā)生。第十九頁，共七十四頁。(二)蛋白C和蛋白S缺乏與血栓形成傾向

獲得性缺乏VitK缺乏或應用VitK拮抗劑等嚴重肝病、肝硬化等口服避孕藥、妊娠等情況PC和PS缺乏的原因：第二十頁，共七十四頁。2、遺傳性缺乏和APC抵抗

PC缺乏、異常癥屬常染色體顯性遺傳，包括數(shù)量缺乏和結(jié)構(gòu)異常。臨床上多發(fā)生深部靜脈血栓癥。（1）蛋白C缺乏、異常癥（2）蛋白S缺乏、異常癥

PS是APC分解FVa、FⅧa的輔助因子。PS缺乏、異常癥往往可導致深部靜脈的血栓形成傾向。第二十一頁，共七十四頁。2、遺傳性缺乏和APC抵抗

（3）APC抵抗

正常情況下，若在血漿中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，而使部分凝血激酶時間(APTT)延長。但一部分靜脈血栓形成患者的血漿標本，若想獲得同樣的APTT延長時間，則必須加入比正常時更多的APC，通常將這一現(xiàn)象稱為APC抵抗。

定義原因抗PC抗體、PS缺乏和抗磷脂抗體以及FV或FⅧ基因突變第二十二頁，共七十四頁。二、纖溶系統(tǒng)功能異常纖溶酶原纖溶酶纖溶酶原激活物降解纖維蛋白水解凝血酶、凝血因子纖溶抑制物(PAI-1等)＋-內(nèi)源性凝血時PK分解產(chǎn)生激肽釋放酶外源性凝血時產(chǎn)生的tPA和uPA

纖溶系統(tǒng)激活機制

第二十三頁，共七十四頁。二、纖溶系統(tǒng)功能異常

纖溶系統(tǒng)激活機制

纖溶系統(tǒng)的功能

主要功能是使纖維蛋白凝塊溶解，保證血流通暢，另外，也參與組織的修復和血管的再生等。第二十四頁，共七十四頁。二、纖溶系統(tǒng)功能異常

纖溶因子的異常纖溶功能亢進引起的出血傾向：（1）獲得性纖溶功能亢進

①器官嚴重損傷時釋放大量纖溶酶原激活物②某些惡性腫瘤可釋放大量tPA入血③肝功障礙時合成PAI減少及tPA滅活減少④DIC時可產(chǎn)生繼發(fā)性纖溶亢進⑤溶栓療法時，溶栓藥物等可引起纖溶亢進（2）遺傳性纖溶亢進第二十五頁，共七十四頁。二、纖溶系統(tǒng)功能異常

纖溶因子的異常纖溶功能降低與血栓形成傾向（1）遺傳性原因所致纖溶功能低下

PAI-1基因多態(tài)性改變、先天性PLg異常癥（2）獲得性血漿纖溶活性降低血栓前狀態(tài)、動、靜脈血栓形成性疾病、高脂血癥、缺血性中風及口服避孕藥等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纖溶功能降低。第二十六頁，共七十四頁。血栓形成相關(guān)的先天性異常

抗凝因子低下AT-Ⅲ缺乏、異常癥PC缺乏、異常癥PS缺乏、異常癥APC抵抗（肝素輔因子Ⅱ缺乏、異常癥）纖溶功能低下異常纖溶酶原血癥低纖溶酶原血癥組織纖溶酶原激活物釋放障礙組織纖溶酶原激活物抑制物-1增多癥其他異常纖維蛋白原血癥凝血酶原變異癥同型半胱氨酸尿癥富組氨酸糖蛋白缺乏癥第二十七頁，共七十四頁。第三節(jié)血管、血細胞的異常

血管及各種血細胞在機體的凝血與抗凝平衡過程中發(fā)揮重要作用。第二十八頁，共七十四頁。一、血管的異常

血管內(nèi)皮細胞的抗凝作用

VEC正常時不表達TF

生成PGI2，NO，及ADP酶等擴血管物質(zhì)，抑制PLT聚集產(chǎn)生tPA，uPA等纖溶酶原激活物抗凝作用

產(chǎn)生TFPI

表達TM

表達肝素樣物質(zhì)第二十九頁，共七十四頁。一、血管的異常

血管的異常

血管內(nèi)皮細胞的損傷

血液中的各種變化可直接刺激內(nèi)皮細胞引起反應，影響TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物質(zhì)的產(chǎn)生。血管壁結(jié)構(gòu)的損傷

（1）獲得性血管損傷

Ⅰ型、Ⅲ型超敏反應導致血管損傷（2）先天性血管壁異常遺傳性出血性毛細血管擴張癥、單純性紫癜第三十頁，共七十四頁。二、血細胞的異常血小板在凝血中的作用

血小板在凝血中的作用及其異常血小板異常血小板減少血小板增多血小板功能異常第三十一頁，共七十四頁。1、血小板在凝血中的作用

血小板參與凝血過程

血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮下膠原暴露血小板與膠原結(jié)合被膠原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活第三十二頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

激活→黏附釋放

（1）外傷：激活血小板

內(nèi)皮細胞受損→膠原暴露→

血小板膜糖蛋白GP1b/Ⅸ-vWF

與膠原結(jié)合→血小板黏附。

（2）體液因素：凝血酶、ADP、腎上腺素、TXA2、PAF→血小

板活化。途徑不同。第三十三頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程如，TXA2、凝血酶→G蛋白→激活PLC→

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放→肌動球蛋白收縮→形態(tài)改變→偽足

IP3

致密顆粒：ADP、5HT血小板

釋放進一步

α顆粒：纖維蛋白原、激活

PIP2

凝血酶敏感蛋白粘附

DG→激活血小板PKC→蛋白進步磷酸化→調(diào)節(jié)血小板功能血小板激活→其PLA2激活→膜磷脂裂解→花生四烯酸→

TXA2第三十四頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

釋放（release）致密顆粒釋放ADP，5-HTα顆粒釋放纖維蛋白原、纖維連接蛋白等粘附性蛋白產(chǎn)生蛋白激酶C，TXA2等第三十五頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

聚集（1）激活→cAMP、IP3、DG→將信號向外轉(zhuǎn)導→GPⅡb/Ⅲα

復活物激活（纖維蛋白原受體）→纖維蛋白原二聚體結(jié)合兩個相鄰GPⅡb/Ⅲα→“搭橋”作用→血小板聚集。（2）GPⅡb/Ⅲα與纖維蛋白原結(jié)合后→誘導血小板結(jié)構(gòu)變化→配體誘導粘附部位表達→信號向內(nèi)轉(zhuǎn)導→血小板骨架再構(gòu)→血小板伸展聚集。第三十六頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

聚集（aggregation）

——血小板相互之間的結(jié)合靜息時無聚集刺激時聚集伸出偽足，同時血小板脫顆粒第三十七頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

細胞膜磷脂相活化反應（吸附）活化血小板表面出現(xiàn)帶負電磷脂凝血因子在血小板磷脂表面濃縮局限Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ含Ca2+結(jié)合氨基酸→結(jié)合Ca2+

激活→產(chǎn)生大量凝血酶堅固止血栓形成（收縮）

松軟血凝塊中血小板→伸出偽足→肌動球蛋白收縮→凝血塊回縮→堅固止血栓形成第三十八頁，共七十四頁。血小板參與凝血過程

吸附（adsorption）懸浮于血漿中的血小板能吸附許多凝血因子于其表面

收縮（constrict）血管收縮，使血凝塊硬化，止血過程更加牢固

第三十九頁，共七十四頁。2、血小板數(shù)量異常

（1）血小板減少少于100×109/L

生成障礙破壞或消耗增多分布異常第四十頁，共七十四頁。2、血小板數(shù)量異常

多于400×109/L

原發(fā)性增多

慢性粒細胞白血病、真性紅細胞增多癥、早期骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等

繼發(fā)性增多

急性感染、溶血等，某些癌癥病人

（2）血小板增多第四十一頁，共七十四頁。3、血小板功能的異常

遺傳性因素

獲得性因素先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ:巨大血小板綜合征GPⅡb/Ⅲa先天異常:Glanzmann血小板無力癥

GPⅠa/Ⅱa異常

血小板功能降低：

尿毒癥、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等

血小板功能增強：血栓前狀態(tài)、血栓性疾病、糖尿病等第四十二頁，共七十四頁。（二）白細胞異常激活的白細胞分泌炎性細胞因子，使內(nèi)皮細胞、單核細胞等釋放大量組織因子，啟動凝血系統(tǒng)白細胞激活的酶類可損傷血管基底膜和基質(zhì)急性白血病早期40%患者可有出血傾向白細胞增多時阻塞毛細血管，導致微循環(huán)障礙第四十三頁，共七十四頁。（三）紅細胞異常紅細胞數(shù)量的增多使血液粘滯度增高紅細胞釋放ADP增多促進血小板的聚集紅細胞的大量破壞可發(fā)生DIC第四十四頁，共七十四頁。第三節(jié)彌散性血管內(nèi)凝血

彌散性血管內(nèi)凝血（disseminatedintravascularcoagulation

，DIC）是指在某些致病因子作用下,大量促凝物質(zhì)入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管內(nèi)微血栓形成(高凝狀態(tài))同時又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板和繼發(fā)纖溶亢進，血液處于低凝狀態(tài)低凝狀態(tài)，從而出現(xiàn)出血,貧血，休克，器官功能障礙的病理過程.第四十五頁，共七十四頁。DIC凝血與抗凝的變化過程第四十六頁，共七十四頁。一、DIC的原因和發(fā)病機制第四十七頁，共七十四頁。病例第四十八頁，共七十四頁。（二）DIC的發(fā)病機制

組織因子釋放，啟動外源性凝血系統(tǒng)創(chuàng)傷，燒傷，大手術(shù)，產(chǎn)科意外腫瘤組織壞死，白血病細胞破壞第四十九頁，共七十四頁。凝血酶→激活FⅨ、FⅩ、FⅪ、FⅫ→凝血反應擴大→DIC第五十頁，共七十四頁。

血管內(nèi)皮細胞損傷

原因：缺氧、酸中毒、抗原-抗體復合物、嚴重感染、內(nèi)毒素。結(jié)果：第五十一頁，共七十四頁。DIC的發(fā)病機制

損傷的VEC釋放TF，啟動外源性凝血系

VEC的抗凝作用降低

NO、PGI2、ADP酶產(chǎn)生減少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低產(chǎn)生tPA減少，PAI-1增多，纖溶活性降低膠原暴露，激活FⅫ，啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)第五十二頁，共七十四頁。帶負電的膠原暴露→PK-FⅪ-HK復合物與Ⅻ結(jié)合結(jié)果：其一，活化Ⅻ→激活內(nèi)源性凝血系統(tǒng)；

PK

其二，Ⅻa→

激肽釋放酶→激活補體系統(tǒng)。激肽促進凝血。補體產(chǎn)物第五十三頁，共七十四頁。DIC的發(fā)病機制

RBC破壞，釋放大量ADP，促進血小板粘附，聚集

WBC破壞釋放TF樣物質(zhì)，WBC受刺激表達TFPLT激活、粘附、聚集，促進凝血

血細胞的大量破壞，血小板被激活第五十四頁，共七十四頁。DIC的發(fā)病機制急性壞死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，F(xiàn)Ⅹ等，促進DIC發(fā)生腫瘤細胞分泌促凝物質(zhì)羊水中含有組織因子樣物質(zhì)刺激VEC表達TFTM、HS表達↓內(nèi)毒素促使/引起DIC發(fā)生損傷VEC

血小板的活化、聚集

促凝物質(zhì)釋放入血

第五十五頁，共七十四頁。嚴重感染引起DIC的發(fā)病機制1234感染時產(chǎn)生的細胞因子作用于內(nèi)皮細胞可使TF表達增加；而同時又可使內(nèi)皮細胞上的TM、HS的表達明顯減少內(nèi)毒素可損傷血管內(nèi)皮細胞，同時釋放血小板激活劑，促進血小板的活化、聚集。白細胞激活可釋放炎癥介質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細胞細胞因子可使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生tPA減少，而PAI-1產(chǎn)生增多。第五十六頁，共七十四頁。二、影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纖維蛋白等促凝物清除纖溶酶，F(xiàn)DP，內(nèi)毒素等壞死組織，細菌等“封閉”其功能全身性Shwartzman反應

單核巨噬細胞系統(tǒng)功能受損第五十七頁，共七十四頁。影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素蛋白C、AT-Ⅲ、纖溶酶原等合成減少凝血因子的滅活障礙肝細胞壞死，釋放TF

肝功能嚴重障礙第五十八頁，共七十四頁。影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素

孕婦3周始血小板，凝血因子增多，抗凝物質(zhì)降低酸中毒時凝血因子酶活性升高，血小板聚集性加強，肝素抗凝活性減弱

血液的高凝狀態(tài)第五十九頁，共七十四頁。影響DIC發(fā)生發(fā)展的因素

休克導致微循環(huán)障礙巨大血管瘤時微血管血流緩慢，出現(xiàn)渦流低血容量時，肝腎抗凝和纖溶功能受損

微循環(huán)障礙第六十頁，共七十四頁。三、DIC的分期分期凝血狀態(tài)表現(xiàn)高凝期凝血酶增多，微血栓形成血液高凝狀態(tài)消耗型低凝期凝血因子，血小板因消耗而減少；纖溶系統(tǒng)激活血液低凝出血繼發(fā)性纖溶亢進期纖溶系統(tǒng)活躍纖溶酶大量產(chǎn)生,FDP形成出血明顯第六十一頁，共七十四頁。四、DIC的功能代謝變化

皮膚瘀斑，紫癜嘔血，黑便咯血，血尿，鼻出血和陰道出血

出血第六十二頁，共七十四頁。四、DIC的功能代謝變化

1、凝血物質(zhì)被消耗而減少

2、纖溶系統(tǒng)激活

3、FDP形成

纖溶酶水解纖維蛋白原（Fbg）和纖維蛋白（Fbn）產(chǎn)生的各種片段，通稱為纖維蛋白（原）降解產(chǎn)物（FDP）。

出血的機制第六十三頁，共七十四頁。

繼發(fā)纖溶→FDP形成→抗凝血作用纖維蛋白(原)→片段X→

片段Y→片段E

片段A，B，C片段D片段D

（1）Y、E片段有抗凝血酶有作用；（2）X、Y、D片段與纖維蛋白單體形成可溶性纖維蛋白單體聚合物(SFMC)，阻止了穩(wěn)定的纖維蛋白多聚體形成；（3）大部分FDP片段均可與血小板膜結(jié)合，降低血小板粘附聚集作用。第六十四頁，共七十四頁。四、DIC的功能代謝變化

“3P”試驗——魚精蛋白副凝血試驗

魚精蛋白與FDP結(jié)合，使原本與FDP結(jié)合的纖維蛋白單體分離并彼此聚合而凝固。DIC患者“3P”試驗陽性。

D-二聚體檢查

反映繼發(fā)性纖溶亢進的重要指標凝血酶FbgFbn纖溶酶纖維蛋白多聚體D-二聚體

FDP在DIC診斷中的意義第六十五頁，共七十四頁。（二）器官功能障礙腎皮質(zhì)壞死Waterhouse-Friderichsensyndrome第