肝膽病理生理課件

肝膽病理生理第十二章

第一節(jié)肝功能不全（hepaticinsufficiency）一概述肝臟的主要功能

參與物質(zhì)代謝、生物轉(zhuǎn)化（解毒與滅活）、凝血物質(zhì)的生成和消除、膽汁的生成與排泄。肝臟有豐富的單核吞噬細(xì)胞，在特異和非特異免疫中具有重要的作用。

當(dāng)嚴(yán)重肝功能損害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物，或物質(zhì)代謝平衡失調(diào)，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂（肝性腦病），稱為肝功能衰竭（hepaticfailure）。感染

細(xì)菌病毒寄生蟲二肝功能不全的原因和機(jī)制雞盲腸肝炎鴨病毒性肝炎豬蛔蟲－乳斑肝化學(xué)藥品中毒

如四氯化碳、氯仿、磷、砷劑等，往往可破壞肝細(xì)胞的酶系統(tǒng)，引起代謝障礙；或使氧化磷酸化過程受到抑制，ATP生成減少，導(dǎo)致肝細(xì)胞變性壞死。飼料毒物：微量元素、曲霉菌毒素

黃曲霉毒素中毒－膽管上皮增生營養(yǎng)不足

缺乏膽堿、甲硫氨酸時，可以引起肝脂肪變性。當(dāng)這些物質(zhì)缺乏時，脂肪從肝中移除受阻，造成肝的脂肪變性。血液循環(huán)障礙

肝脂變膽道阻塞

膽道阻塞（如結(jié)石、腫瘤、蛔蟲等）使膽汁淤積，如時間過長，可因滯留的膽汁對肝細(xì)胞的損害作用和肝內(nèi)擴(kuò)張的膽管對血竇壓迫造成肝缺血，而引起肝細(xì)胞變性和壞死。豬蛔蟲阻塞膽管腫瘤如肝癌對肝組織的破壞。遺傳缺陷例如肝細(xì)胞內(nèi)缺少1-磷酸葡萄糖半乳糖鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶，1-磷酸半乳糖不能轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸葡萄糖而發(fā)生蓄積，損害肝細(xì)胞。肝腫瘤結(jié)節(jié)（一）蛋白質(zhì)代謝變化

1．血漿白蛋白減少

——腹水或全身性水腫2．纖維蛋白原和凝血酶原等凝血物質(zhì)減少

——出血傾向3．球蛋白增多、主要是γ-球蛋白增多

抗原的剌激及脂類代謝障礙有一定關(guān)系。（二）血漿膽固醇含量變化

1．單純膽道阻塞膽固醇排出受阻，血漿膽固醇總量明顯增高。2．肝細(xì)胞受損害，膽固醇酯生成減少，血漿膽固醇酯含量減少。3．肝細(xì)胞受損害同時伴有膽道阻塞（如黃疸型肝炎伴有小膽管阻塞），血漿膽固醇總量增高。（三）血糖的變化當(dāng)肝功能不全時，由于肝糖原合成障礙及貯存減少，出現(xiàn)低血糖癥，此時動物和人會感到軟弱、疲乏、甚至發(fā)生低血糖性昏迷。低血糖性昏迷常見于急性壞死、肝硬化及肝癌的晚期。

三）生物轉(zhuǎn)化和排泄功能的變化（一）解毒功能降低

（二）對激素的滅能作用低肝臟對激素的滅能作用——雌激素、抗利尿激素、醛固酮等。

——水腫及腹水的原因之一。（三）排泄功能降低肝臟有一定的排泄功能，如膽色素、膽鹽、膽固醛、堿性磷酸酶以及Ca2+、Fe3+等，可隨膽汁排出。肝臟排泄功能降低時，由肝膽道排泄的藥物或毒物在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致機(jī)體中毒。

臨床上常用酚四溴酞鈉（BSP）清除試驗(yàn)，來判斷肝臟的排泄功能。四）、肝性腦?。ǜ涡曰杳裕?/p>

（hepaticencephalopathy）（一）定義

肝性腦病是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。（二）肝性腦病發(fā)生的誘因出血肝硬化時上消化道出血、外傷、手術(shù)等，往往促使肝性腦病的發(fā)生。感染肝臟病患者如果合并肺炎、膽囊炎、胃腸道感染時，往往可以促使肝性腦病的發(fā)生。電解質(zhì)和酸減平衡紊亂氮質(zhì)血癥

肝性腦病常見于急性或亞急性肝壞死（重型病毒性肝炎、中毒）肝硬化和肝癌的晚期。上述情況造成的肝功能嚴(yán)重?fù)p害和門體分流*是導(dǎo)致肝昏迷的重要原因。

(*肝功能受到嚴(yán)重?fù)p害，不能消除血液中有毒的代謝產(chǎn)物；由于門腔靜脈分流術(shù)或自然形成的側(cè)枝循環(huán)，使門靜脈中的有毒物質(zhì)不經(jīng)過肝臟這個起屏障作用的重要臟器，而進(jìn)入體循環(huán)，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)代謝紊亂)。（三）肝性腦病的發(fā)生機(jī)理

氨中毒學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說Υ-氨基丁酸學(xué)說proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism氨正常代謝途徑Liverfailure肝衰竭proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑肝功能障礙時血氨升高的機(jī)制2氨損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用

氨抑制腦組織中丙酮酸脫羧酶的活性：使得乙酰輔酶A的生成減少，同時也使得神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成減少。氨與腦中的?-酮戊二酸結(jié)合生成谷氨酸和谷氨酰胺：使得腦中的?-酮戊二酸減少，此過程還要消耗ATP和NADH（還原型輔酶，三羧酸循環(huán)所必須），所以進(jìn)一步加深了腦能量代謝的障礙。1.干擾腦組織的能量代謝草酰乙酸琥珀酸檸檬酸α-酮戊二酸谷氨酸↓谷氨酰胺↑＋NH3↑ATPNADHNAD＋NH3↑丙酮酸乙酰輔酶A乙酰膽堿↓膽堿＋NH3↑×γ-氨基丁酸↑NH3↑×2.干擾腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)介質(zhì)成分改變3.干擾神經(jīng)細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)①干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉泵的活性，影響復(fù)極后期膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮。②與鉀離子有競爭作用，影響在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)的傳導(dǎo)活動。細(xì)胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3①α-酮戊二酸減少,影響三羧酸循環(huán)②NADH減少,使呼吸鏈生成ATP減少③谷氨酰胺合成時,消耗ATP④丙酮酸和α-酮戊二酸脫氫酶系受抑制⑤γ-氨基丁酸含量改變⑥乙酰膽堿減少氨干擾腦組織代謝可能環(huán)節(jié)氨中毒學(xué)說的實(shí)質(zhì)腦內(nèi)氨濃度的升高主要引起：①能量代謝受干擾ATP消耗增加和影響三羧酸循環(huán)而使ATP生成減少，造成腦內(nèi)ATP供應(yīng)不足；②通過對谷氨酸代謝和丙酮酸代謝的干擾，改變了腦內(nèi)某些神經(jīng)遞質(zhì)的濃度和相互平衡關(guān)系。氨中毒學(xué)說的不足部分肝昏迷的病人，血氨正常。血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷。有些血氨↑并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好轉(zhuǎn)。B

假神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說

（theoryoffalseneurotransmitter）

苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羥化酶多巴多巴胺去甲腎上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪胺羥苯乙醇胺芳香族氨基酸脫羧酶β-羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴胺β-羥化酶正常神經(jīng)遞質(zhì)及假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲腎上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羥苯乙醇胺octopamine神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)

falseneurotransmitterFNTFNT在結(jié)構(gòu)上與腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、黑質(zhì)、紋狀體的正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺很相似，發(fā)生竟?fàn)帲粌罕椒影纺苌窠?jīng)元所攝取、貯存，并作為神經(jīng)遞質(zhì)釋放出來。影響了正常遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的釋放。釋放的FNT又和相應(yīng)的受體競爭，影響正常的神經(jīng)遞質(zhì)功能。

但羥苯乙醇胺的作用不到去甲腎上腺素的1/50。此外還有：胰島素、血漿氨基酸失衡學(xué)說（theoryofinsulin,plasmaaminoacidinbalance）短鏈脂肪酸中毒學(xué)說（theoryofshortchainfattyacidintoxication）其它（請同學(xué)們查閱相關(guān)資料、自學(xué)?。。。ㄋ模└涡阅X病預(yù)防和治療措施臨床上常采?。罕苊饣蚣m正各種誘發(fā)肝性腦病的因素降低血液中氨及胺類的措施：以糖類食物為主，禁用高蛋白，減少氨及胺類的來源低血糖時，補(bǔ)充葡萄糖；及時糾正電解質(zhì)及酸堿平衡失調(diào)。第二節(jié)黃疸

（jaundice）

一、黃疸的概念

黃疸是由于膽色素代謝障礙，血漿中膽紅素含量增高，使皮膚、可視粘膜等被染成黃色的一種病理變化和臨床表現(xiàn)。若血膽紅素濃度已超過正常范圍，而臨床未表現(xiàn)出黃疸，稱為隱性黃疸。

正常膽紅素最高為17.1μmol/L。膽紅素在17.1～34.2μmol/L，臨床不易察覺，稱為隱性黃疸，超過34.2μmol/L時出現(xiàn)黃疸。二、膽色素的正常代謝（一）膽紅素的來源

（二）未結(jié)合膽紅素的形成（間接膽紅素）（三）結(jié)合膽紅素的形成（直接膽紅素）（四）膽紅素在腸內(nèi)轉(zhuǎn)化和肝腸循環(huán)

NEXT肝白蛋白血紅素肝血紅素蛋白葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶膽紅素-GST膽紅素葡萄糖醛酸酯（膽汁郁積）膽紅素葡萄糖醛酸酯腎由尿排出由糞便排出尿膽原腸白蛋白（未結(jié)合）膽紅素膽綠素還原酶血紅素珠蛋白血紅蛋白血紅素加氧酶膽綠素骨髓成熟中紅細(xì)胞破壞、肝內(nèi)含有亞鐵血紅素的蛋白質(zhì)（旁路膽紅素，占15%~20%）膽紅素

|白蛋白網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)衰老紅細(xì)胞破壞占80%~85%UDPUDPGA膽紅素形成、代謝和排出途徑

結(jié)合膽紅素的形成肝細(xì)胞對膽紅素的處理分三個階段：“攝取”：未結(jié)合膽紅素在肝臟被肝細(xì)胞攝取，與肝細(xì)胞載體蛋白Y蛋白和Z蛋白結(jié)合送至滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)?！敖Y(jié)合”：在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，膽紅素在酶（UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,UDPGA）作用下，與葡萄糖醛酸結(jié)合，轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合膽紅素。

結(jié)合膽紅素主要是膽紅素雙葡萄糖醛酸酯。其特點(diǎn)是水溶性大，能從腎臟排出，膽紅素定性試驗(yàn)呈直接陽性反應(yīng)。故稱直接膽紅素?！胺置凇保航Y(jié)合膽紅素在肝細(xì)胞漿內(nèi)，與膽汁酸鹽一起，隨膽汁分泌入毛細(xì)膽管，隨膽汁排出。

尿中直接膽紅素可被碘液氧化成綠色的膽綠素，而被檢出。碘尿中膽紅素定性試驗(yàn)BACK三、膽色素代謝障礙的基本環(huán)節(jié)及各型黃疸膽色素代謝的特點(diǎn)依據(jù)黃疸發(fā)生的機(jī)制，將其分為：肝前性肝性肝后性黃疸（一）肝前性黃疸（溶血性黃疸）原因：

紅細(xì)胞本身的內(nèi)有缺陷（先天性溶血性貧血，如海洋性貧血、遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥）

紅細(xì)胞受外源性溶血因素?fù)p害（寄生蟲性疾病如焦蟲；附紅細(xì)胞體病等；自身免疫性溶血性貧血、新生兒溶血、不同血型輸血后的溶血以及蠶豆病、蛇毒、苯胺等）

機(jī)制：－－未結(jié)合膽紅素生成過多上述原因造成大量紅細(xì)胞破壞，產(chǎn)生大量的未結(jié)合膽紅素，若超過了肝細(xì)胞的處理能力，則使血液中未結(jié)合膽紅素增多，而出現(xiàn)黃疸。由于紅細(xì)胞破壞過多，使未結(jié)合膽紅素增多而引起的黃疸，稱為溶血性黃疸（hemolyticjaundice）。尿膽紅素（–）尿膽原（+）糞（尿）膽原結(jié)合膽紅素網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)大量溶血血紅蛋白刺激造血系統(tǒng),網(wǎng)織紅細(xì)胞>5%

血液總膽紅素其中非結(jié)合膽紅素比值80%以上溶血性黃疸的發(fā)病機(jī)制

特點(diǎn)：1．血清未結(jié)合膽紅素增多血清膽紅素定性試驗(yàn)呈間接陽性反應(yīng)

2．糞內(nèi)尿（糞）膽素元增多原因肝臟加強(qiáng)制造結(jié)合膽紅素，排入腸道的膽紅素增多所致。3．尿內(nèi)尿（糞）膽素元增多膽紅素陰性（二）肝性黃疸肝細(xì)胞攝取未結(jié)合膽紅素障礙原因：

由于肝細(xì)胞受損害（如病毒性肝炎或藥物中毒），使肝細(xì)胞攝取未結(jié)合膽紅素的功能降低。特點(diǎn)：

血中未結(jié)合膽紅素增高，血清膽紅素定性試驗(yàn)呈間接陽性反應(yīng)；尿內(nèi)無膽紅素；糞和尿排出的尿（糞）膽素原偏低。

肝細(xì)胞內(nèi)膽紅素結(jié)合障礙

原因及機(jī)制：肝細(xì)胞受使肝內(nèi)葡萄糖醛酸生成減少或UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶受抑制。因?yàn)槲唇Y(jié)合膽紅素毒性比較大、脂溶性的、容易透入腦組織，沉積在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，特別是在大腦基底核、丘腦、海馬被膽紅素所深染，稱核黃疸（nuclearjaundice)

。特點(diǎn)：1血清未結(jié)合膽紅素增高,血清膽紅素定性試驗(yàn)呈間接陽性反應(yīng);2尿內(nèi)無膽紅素;3由于結(jié)合膽紅素生成減少，因此，尿（糞）膽素元從糞和尿排出明顯減少。肝內(nèi)膽汁的分泌和排泄障礙原因及機(jī)制：見于原發(fā)性膽汁性肝硬變、病毒性肝炎、某些藥物的損害（如酒精等）肝內(nèi)膽汁淤積(肝內(nèi)膽汁淤積性黃疸)；阻塞性黃疸，反過來阻礙膽汁的分泌。

特點(diǎn)：血清結(jié)合膽紅素明顯增多，膽紅素定性試驗(yàn)直接陽性反應(yīng)；糞和尿內(nèi)尿（糞）膽素元減少；尿內(nèi)膽紅素陽性。肝細(xì)胞性黃疸的發(fā)病機(jī)理尿膽紅素(+)尿膽原(+)血液結(jié)合膽紅素非結(jié)合膽紅素網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細(xì)胞

血紅蛋白非結(jié)合膽紅素

結(jié)合膽紅素(肝細(xì)胞壞死)

壞死肝細(xì)胞對膽紅素的攝取、結(jié)合、排泄均有障礙

糞（尿〕膽原（三）肝后性黃疸—阻塞性黃疸原因：

常見于膽道結(jié)石、蛔蟲、腫瘤或膽管炎癥等機(jī)制：－－－膽汁由膽管排入腸道受阻）上述原因使膽道狹窄或阻塞，膽汁排入腸道受阻，阻塞上部的膽管內(nèi)則有大量的膽汁淤積，膽管擴(kuò)張，壓力升高，膽汁通過破裂的小膽管和毛細(xì)膽管而流入組織間隙和血竇，引起血內(nèi)膽紅素增多，產(chǎn)生黃疸。

阻塞性黃疸的發(fā)病機(jī)制

尿膽紅素陽性,尿膽原缺如或減少結(jié)合膽紅素積聚膽道系統(tǒng)阻塞水平網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)紅細(xì)胞血紅蛋白非結(jié)合膽紅素

血液結(jié)合膽紅素非結(jié)合膽紅素特點(diǎn)：1血清結(jié)合膽紅素明顯增多；2尿內(nèi)膽紅素陽性；尿和糞內(nèi)尿（糞）膽素元減少，如膽道完全阻塞，尿（糞）膽素元可以沒有；血液中膽汁酸鹽含量增加。

溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸區(qū)別

（實(shí)驗(yàn)室檢查）

項目溶血性肝細(xì)胞性膽汁淤積性

CB

正常增加明顯增加

CB/TB

＜15％一20％＞30％一40％＞50％一60％

尿膽紅素

—十十十

尿膽原增加輕度增加減少或消失

ALT、AST

正常明顯增高可增高

ALP

正常增高明顯增高

r-GT

正常增高明顯增高

PT

正常