膽汁淤積性疾病的診治進展課件

膽汁淤積的診斷和治療進展2015.7定義和概述病理生理狀態(tài)而非疾病膽汁形成減少和/或膽汁流動障礙臨床可表現(xiàn)為黃疸、乏力、和瘙癢在無癥狀患者中，早期生化異常往往表現(xiàn)為ALP

和-GT升高，病情進一步發(fā)展后出現(xiàn)高膽紅素血癥類型肝內(nèi)膽汁淤積：肝細胞和膽管細胞肝外膽汁淤積膽汁淤積的生化指標(biāo)（EASL，2009）ALP（AKP）水平高于1.5倍正常值上限（ULN）+-GT水平高于3倍正常值上限（ULN）1.2.膽汁的形成和分泌肝細胞和膽管細胞轉(zhuǎn)運體肝外膽汁淤積形成主要機制ZollnerG&TraunerM.

ClinLiverDis2008;12:1肝內(nèi)膽汁淤積形成主要機制肝細胞性膽汁淤積敗血癥、毒血癥所致膽汁淤積病毒性肝炎膽汁淤積酒精或非酒精性脂肪性肝炎藥物或胃腸外營養(yǎng)所致膽汁淤積遺傳性疾病如：良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC）、進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）、ABCB4缺乏妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積（ICP）、紅細胞生成性原卟啉癥惡性浸潤性疾?。喝缭煅到y(tǒng)疾病（霍奇金?。⑥D(zhuǎn)移癌良性浸潤性疾?。喝绲矸蹣幼冃浴⑷庋磕[性肝炎和肉芽腫病管壁發(fā)育異常：如先天性肝纖維化血管性疾病如布-加綜合癥、靜脈閉塞性疾病肝硬化（各種原因）膽管細胞性膽汁淤積

PBC、PSC及合并AIH重疊綜合癥IgG4相關(guān)性膽管炎特發(fā)性成人肝內(nèi)膽管缺失癥管壁發(fā)育異常：膽汁性錯構(gòu)瘤，卡羅利綜合征囊性纖維化藥物性膽管病移植物抗宿主病繼發(fā)性硬化性膽管炎:各種膽石病、缺血性膽管?。ㄟz傳性出血性毛細血管擴張癥，結(jié)節(jié)性多動脈炎和其他類型的脈管炎），與AIDS和其他類型的免疫抑制相關(guān)的感染性膽管炎等肝外膽汁淤積膽系疾病膽總管結(jié)石先天性肝外膽管閉鎖膽總管/Oddi括約肌狹窄膽管寄生蟲膽總管囊腫腫瘤性疾病（膽總管癌、肝細胞癌侵及膽管、壺腹部癌、膽總管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移壓迫）胰腺疾?。ㄒ认侔?、胰腺囊腫、慢性胰腺炎）ChangingNomenclatureforPBC:From‘cirrhosis’to‘cholangitis’

UlrichBeuers1*,M.EricGershwin2,RobertG.Gish3,PietroInvernizzi4,DavidE.J.Jones5,KeithLindor6,XiongMa7,IanMacKay8,AlbertParés9,AtsushiTanaka10,JohnM.Vierling11,RaoulPoupon12

JournalofHepatology,2015(Accepted)SubmittedtoHepatology,GUTandGastroenterology歐州肝病學(xué)會（EASL）Statement上海地區(qū)各型慢性肝病中膽汁淤積的發(fā)生率慢性病毒性肝炎

病毒性肝炎肝硬化

酒精性肝炎

酒精性肝硬化

（%）非酒精性脂肪肝

藥物性肝病

隱源性肝硬化

混合性肝硬化

血吸蟲性肝硬化肝腫瘤

原發(fā)性膽汁性膽管炎原發(fā)性硬化性膽管炎自身免疫性肝炎陸倫根，等.上海數(shù)據(jù)，2014病因男性女性總?cè)巳篜值總發(fā)生率+-+-+-（%）慢性病毒性肝炎9616683469413023620.4315.22病毒性肝炎肝硬化4764516353639980.1075.94酒精性肝炎1261151366-16.46酒精性肝硬化78501786-7.53非酒精性脂肪肝122014136-2.70藥物性肝病20392780471190.23628.31隱源性肝硬化43394713800.0.47413.98混合性肝硬化33008338-7.32血吸蟲性肝硬化52654110670.74312.99肝腫瘤12821031731592830.13435.97原發(fā)性膽汁性肝硬化32182621280.73342.86原發(fā)性硬化性膽管炎112031-75自身免疫性肝炎05813818-30.77性別在多型膽汁淤積性肝病中的分布差異陸倫根，等.上海數(shù)據(jù)，2014膽汁淤積的結(jié)局BileacidshBileacidshApoptosisNecrosisFibrosisBileacidsCytokines,chemokinesCholangiocyteBileBloodHepatocytePaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53膽汁淤積對慢性肝病預(yù)后的影響膽汁淤積（病毒、酒精、藥物、免疫）有毒物質(zhì)在肝臟潴留肝細胞和膽管膜和細胞超微結(jié)構(gòu)改變細胞代謝受損細胞變性、壞死肝功能受損肝纖維化肝細胞再生Tracyetal1991;Calmusetal1992;Schaffneretal.1992肝硬化膽汁淤積的臨床和生化表現(xiàn)生化表現(xiàn)堿性磷酸酶升高（AKP）谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高（-GT）高膽紅素血癥高結(jié)合膽紅素血癥高膽固醇血癥及黃色瘤形成血清膽汁酸鹽升高CA-199升高臨床表現(xiàn)瘙癢疲倦脂肪吸收不良所致脂肪瀉脂溶性維生素吸收不良膽固醇吸收不良骨質(zhì)疏松臨床常見膽汁淤積性肝病原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重疊綜合征IgG4相關(guān)性膽管炎藥物性膽汁淤積性肝病遺傳性膽汁淤積性肝病妊娠期膽汁淤積性肝病病毒性肝炎后膽汁淤積原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）總膽管Duodenum小膽管的破壞抗線粒體抗體（+）抗線粒體抗體M2、M4（+）原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)CommonbileductDuodenum膽管閉塞性肝纖維化IgG4相關(guān)性疾病自身免疫性胰腺炎（AIP）

IgG4相關(guān)性膽管炎IgG4相關(guān)性唾液腺炎（MD）IgG4相關(guān)性腎病IgG4相關(guān)性垂體炎后腹膜纖維化肝內(nèi)膽汁淤積藥物性膽汁淤積性肝病(2009年EASL建議)診斷藥物性膽汁淤積肝病（ALP>2×ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值<2）主要依據(jù)藥物攝入和臨床起病的時間關(guān)系，并除外其他病因（Ⅲ/C1）。肝活組織檢查并非必需（Ⅲ/C2）。即刻停用可疑藥物并進行仔細的臨床與生化監(jiān)測(Ⅲ/C2)；可應(yīng)用UDCA或糖皮質(zhì)激素進行試驗性治療。膽汁淤積藥物治療的靶點PaumgartnerandPusl,ClinLiverDis2008,12:53-80膽汁淤積治療藥物選擇熊去氧膽酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸糖皮質(zhì)激素其他：如核受體類藥物和中藥等熊去氧膽酸(UDCA)一種親水、非細胞毒性膽汁酸它是熊膽汁成分之一化學(xué)結(jié)構(gòu)為3α，7β－二羥－5β－膽烷酸分子式為C24H4O4，分子量為392.6正常情況下，UDCA在人體膽汁中的含量非常低，約1%-3%我國人民在2000年前就已用熊膽治療胃腸道和肝臟疾病YearsBilirubin(μmol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Pouponetal.,NEnglJMed,1991012UDCA能改善PBC患者的膽汁分泌PBC:UDCA延緩纖維化進展Corpechotetal.,Hepatology2000;32:1196-9%每年P(guān)BC:死亡和肝移植

(薈萃分析,7個對照研究,共783名患者)Shietal.,AmJGastroenterol2006;10:1529-1538%p=0.02p=0.03Olssonetal.,Gastroenterology,2005;129:1464PSC:UDCA與安慰劑的生存率比較PSC:超高劑量UDCA

(n=150;28-30mg/kg)Lindoretal.,Hepatology2009數(shù)量024681012DeathLivertransplantationUDCAPlaceboS腺苷蛋氨酸減輕肝內(nèi)膽汁淤積，全面保護肝細胞增加膽汁的流動和排泄轉(zhuǎn)甲基促進膜磷脂合成恢復(fù)肝細胞膜流動性增加Na+-K+-ATP酶活性修復(fù)肝臟功能抗氧化抗自由基降低膽汁酸的毒性轉(zhuǎn)硫基谷胱甘肽?；撬崃蛩猁}解毒保肝SAMe促進肝細胞復(fù)制、組織再生恢復(fù)丙氨化作用RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積(I)RoncagliaN,etal.BrJObstetGynaecol2004;111:17-21隨機對照比較UDCA和SAMe治療妊娠肝內(nèi)膽汁淤積瘙癢肝外表現(xiàn)的處理（EASL)瘙癢：消膽胺已得到廣泛應(yīng)用。孕烷X受體（PXR）激動劑、利福平是廣泛使用的兩種二線藥物。口服阿片類拮抗劑可作為第三線藥物。疲乏：尚無特異性治療能夠逆轉(zhuǎn)PBC的疲乏，盡管輔助性或心理性臨床治療將能增強患者應(yīng)對疲乏的能力。肝移植后可能并不能顯著改善疲乏，所以不適宜于缺少其他指征的患者。膽汁淤積瘙癢常用藥物BergasaN.ClinLiverDis12(2008)219–234藥物治療原理劑量不良反應(yīng)消膽胺增加糞便排泄瘙癢原餐后服用4g，口服，每天不超過16g腹脹、便秘、吸收不良UDCA保護肝細胞和膽管，增加膽汁排泄13-15mg/kg/日，口服

大便次數(shù)多S-腺苷蛋氨酸增加肝細胞膽汁轉(zhuǎn)運1.0-2.0g/日，靜脈注射安全性好利福平未明如血清膽紅素＞3mg/dl，口服150mg，bid；如血清膽紅素<3mg/dl，口服150mg，tid。肝毒性阿片制劑拮抗劑降低阿片類物質(zhì)納洛酮0.4mg靜脈內(nèi)滴注，0.2μg/kg/min；納曲酮50mg/日，口服阿片戒斷樣反應(yīng)；罕見肝毒性反應(yīng)舍曲林（5-羥色胺再攝取劑）未明75-100mg/日，口服失眠Fenofibrate-mediatedreductionofcholestasisviaPPARαEl-sisiA,etal.

PPARRes.2013

GhonemNS,etal.Hepatology2014GhonemNS,etal.Hepatology2015FenofibratePPARTNF,IL-6IL-1

CYP7A1HNF4NF-kBCholestasisAnti-InflammationReducedbileAcidsynthesisBiliaryPCsecrectionMDR3/ABCB4Micellizehydro-Phobicbileacids肝外表現(xiàn)的處理（EASL)骨質(zhì)疏松癥：慢性膽汁淤積患者，首診即需檢查骨密度，以后每年檢查一次；流行病學(xué)資料支持補鈣和增加維生素D攝入（減少或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)自然丟失的速度），但無支持或反對的實驗證據(jù)。激素替代療法對絕經(jīng)后的女性有效。實驗證據(jù)支持使用阿侖磷酸鹽或雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松。脂溶性維生素缺乏：應(yīng)予以預(yù)防性腸內(nèi)補充維生素A、D、E、K。建議測定血液脂溶性維生素的水平以指導(dǎo)其補充的需要，但還沒有得到普遍使用和推廣。NuclearreceptorsastherapeutictargetsincholestasisBritishJournalofPharmacology(2009)156,7–27

肝外膽管阻塞的治療選擇膽汁淤積超聲膽管擴張MRCP結(jié)石或狹窄ERCP成功失敗EST,鼻膽管支架PTC必要時外科手術(shù)ALP或-GT異常，或伴直接膽紅素升高證實異常為肝源性病史、查體、超聲超聲正常，無明確臨床線索超聲膽系異常，或有明確臨床線索AMA及其亞型A