抗老性癡呆和帕金森病藥

抗老性癡呆和帕金森病藥1第一頁，共四十八頁，2022年，8月28日腦2第二頁，共四十八頁，2022年，8月28日3第三頁，共四十八頁，2022年，8月28日4第四頁，共四十八頁，2022年，8月28日人腦分區(qū)5第五頁，共四十八頁，2022年，8月28日腦結構1000億神經細胞組成神經網絡突觸6第六頁，共四十八頁，2022年，8月28日突觸結構7第七頁，共四十八頁，2022年，8月28日興奮excitation抑制inhibition興奮性突觸去極化抑制性突觸超極化突觸分類8第八頁，共四十八頁，2022年，8月28日主要內容一、抗老年癡呆藥物背景介紹作用機理相關藥物小結二、抗帕金森病藥物背景介紹作用機理相關藥物小結9第九頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、抗老年癡呆癥的藥物10第十頁，共四十八頁，2022年，8月28日老年性癡呆背景介紹(一)

阿爾茨海默癥：全球3600萬患者在85歲以上的人群中，其發(fā)病率為40%，花費達1%GDP11第十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病的病理表現(xiàn)老年性癡呆背景介紹（二）正常人大腦AD患者大腦12第十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日老年性癡呆背景介紹（三）老年斑神經纖維纏結13第十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日年齡基因已知的易感因素

心血管疾病

II型糖尿病氧化應激炎癥其他因素潛在的易感因素阿爾茨海默病的易感因素14第十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病病因學說1、膽堿能缺失2、Beta淀粉樣蛋白沉積3、神經元丟失4、氧化應激5、炎癥6、其他15第十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

16第十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日β淀粉樣蛋白沉積17第十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日β淀粉樣多肽（Aβ）形成β淀粉樣多肽細胞外蓄積tau蛋白細胞內蓄積神經元功能損傷，神經變性癡呆發(fā)生炎癥反應，氧自由基產生鈣平衡失調，細胞功能紊亂遺傳異常，環(huán)境影響β淀粉樣蛋白沉積18第十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日神經營養(yǎng)與神經再生刺激軸突生長，豐富神經營養(yǎng)的合成，改善記憶能力，促進神經再生AIT-08219第十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日阿爾茨海默病治療策略神經營養(yǎng)因子AChdeathAbAChECholineneuronT生物活性類似物疫苗，化學清除劑抑制劑TT氧化應激炎癥等抗氧化應激非甾體抗炎藥20第二十頁，共四十八頁，2022年，8月28日

膽堿酯酶抑制劑M受體激動劑美金剛（NMDA受體阻斷劑

）

治療抑郁、焦慮和精神失常常用治療藥物

抗氧化劑癡呆疫苗（CAD106，I期，50%有效）非甾體類抗炎藥物(NSAIDs)

神經營養(yǎng)因子類似物（AIT082）

神經再生其他治療“藥物”

阿爾茨海默病的治療藥物（一）21第二十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取

22第二十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日膽堿酯酶抑制劑常用治療

用于治療輕、中度阿爾茨海默病

Razadyne?

(galantamine，加蘭他敏)year2001Exelon?(rivastigmine，利伐斯的明)year2000Aricept?

(donepezil，多奈哌嗪)year1996Cognex?

(tacrine，他克林)year1993治療阿爾茨海默病的藥物（二）23第二十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑第一個被批準用來治療AD的藥物，40%的患者在記憶與認知能力上取得中等程度的改善。需每天給藥四次。會出現(xiàn)惡心、腹痛等膽堿副作用。一些患者會出現(xiàn)肝中毒。他克林多奈哌嗪、加蘭他敏、利伐斯的明雖然藥效有限，但改善生活質量方面比他克林強石杉堿甲

我國自主研制，副作用較小24第二十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療阿爾茨海默病的膽堿酯酶抑制劑藥物抑制類型起效間隔主要副作用說明他克林抑制AChE，激動M和N受體，促進腦內Ach釋放~6h膽堿能副作用，可導致肝中毒第一個對AD有效，需要監(jiān)測肝毒性多奈哌嗪作用短暫，可逆性影響AChE選擇性~24h輕微的膽堿能副作用----利伐斯的明緩慢而可逆的影響AChE~8h持續(xù)使用而減弱的膽堿能副作用逐漸增加劑量以減少副作用加蘭他敏可逆性，非選擇性。還增加N型ACh受體的活化~8h很少副作用AD治療首選藥25第二十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日

Namenda?(memantine美金剛

)是FDA批準的第一個用于治療中、重度阿爾茨海默病的藥物作用:非競爭性NMDA受體阻斷劑治療阿爾茨海默病的藥物(三)常用治療

阻斷由NMDA受體介導谷氨酸的興奮性毒性作用增加NMDA受體活性而增強海馬的突觸傳遞26第二十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日乙酰膽堿受體M型受體：M1~M5N型受體：N1,N227第二十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日治療阿爾茨海默病的藥物(四)占諾美林：

選擇M1受體激動劑促進腦代謝、擴張腦血管：腦復新、丁咯地爾、吡啦西坦28第二十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日小結阿爾茨海默癥病因學說：膽堿能缺失、Beta淀粉樣蛋白沉積等FDA批準用藥：乙酰膽堿酯酶抑制劑：他克林、多奈哌嗪、加蘭他敏、利伐斯的明用于輕、中度阿爾茨海默癥治療美金剛：非競爭型NMDA受體阻斷劑用于中、重度阿爾茨海默癥治療29第二十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日二、抗帕金森氏癥的藥物30第三十頁，共四十八頁，2022年，8月28日帕金森病的臨床表現(xiàn)

1.運動癥狀靜止時震顫肌強直運動遲緩（自主活動抑制）姿勢步態(tài)異常31第三十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日2.精神癥狀反應遲緩執(zhí)行能力差癡呆短期記憶能力喪失抑郁、焦慮3.睡眠紊亂帕金森病的臨床表現(xiàn)

32第三十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日黑質多巴胺神經元的丟失帕金森病病理變化33第三十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日多巴胺作用產生較多時，易產生快感:例如戀愛、購物、吸煙等產生嚴重不中時，導致帕金森氏癥34第三十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日黑質-紋狀體通路中腦-皮層通路結節(jié)-漏斗通路（中腦）35第三十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日（黑質）（紋狀體）帕金森癥病因機制紋狀體與隨意運動的穩(wěn)定、肌張力的維持以及肢體姿勢的調節(jié)活動有關。此外，還與對本體感受器傳入的信息處理，即與無意識的運動反射控制有關。36第三十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日AcetylcholineDopaminePD病人中多巴胺與膽堿能平衡打破帕金森癥病因機制多巴胺抑制紋狀體神經興奮膽堿促進紋狀體神經興奮1、補充多巴胺2、促多巴胺3、降低多巴胺代謝37第三十七頁，共四十八頁，2022年，8月28日(DOPAC)(HVA)(二羥苯乙酸)（高香草酸）多巴胺在腦中的主要代謝途徑COMT:兒茶酚氧位甲基轉移酶MAO:單胺氧化酶38第三十八頁，共四十八頁，2022年，8月28日一、多巴胺

左旋多巴胺卡比多巴/左旋多巴(心寧美)二、促多巴胺藥（金剛烷胺、溴隱亭、吡貝地爾）三、抑制多巴胺分解

MAO抑制劑（司蘭吉米）COMT抑制劑（硝替卡朋）四、抗膽堿藥（苯海索）五、神經元再生帕金森病的治療藥物

39第三十九頁，共四十八頁，2022年，8月28日左旋多巴

抗帕金森病對輕癥病人效果好，重癥較差起效慢，2～3周體征改善在給藥1～6月內療效最強治療3～4年后作用效果逐漸減弱甚至消失與卡比多巴聯(lián)用，可以促進其吸收治療肝昏迷入腦后，合成NA，使肝昏迷患者清醒40第四十頁，共四十八頁，2022年，8月28日非自主扭體運動:使用左旋多巴兩年后逐漸出現(xiàn)出現(xiàn)在臉和四肢，治療效果達高峰時出現(xiàn)?！伴_－關現(xiàn)象”：突然發(fā)生短暫少動（關），自然恢復良好狀態(tài)（開）左旋多巴—不良反應一、運動相關二、其他不良反應41第四十一頁，共四十八頁，2022年，8月28日左旋多巴—不良反應一、運動相關二、其他不良反應惡心和食欲缺乏（延腦催吐化學感受器D2受體）。低血壓、心律失常。心理效應：20%的患者可產生意識錯亂。42第四十二頁，共四十八頁，2022年，8月28日維生素B6是多巴脫羧酶輔基，能加速左旋多巴在肝中轉化成多巴胺，降低療效利舍平可耗竭黑質紋狀體中多巴胺，降低左旋多巴療效抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，降低療效，引起帕金森綜合征單胺氧化酶抑制劑可在體內阻止多巴胺的降解，增強其效應，但可導致心率加快及高血壓危象，不宜與本品同用。苯二氮萆類藥物和苯妥英鈉可拮抗本品的抗震顫麻痹作用，同用時應注意左旋多巴—藥物的相互作用43第四十三頁，共四十八頁，2022年，8月28日卡比多巴作用特點：不透過血腦屏障抑制外周左旋多巴脫羧作用降低左旋多巴胺的副作用增加左旋多巴胺進入中樞降低多巴胺藥物使用量，合藥用量公為原來的1/5L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑44第四十四頁，共四十八頁，2022年，8月28日卡比多巴/左旋多巴(Sinemet?，心美寧)45第四十五頁，共四十八頁，2022年，8月28日促多巴胺藥金剛烷胺（Amantadine）促進多巴胺能神經元釋放多巴胺，抑制DA再攝取見效快，副作用少，但6～8周療效逐漸減弱溴隱亭（Bromocriptine

）D2受體激動劑，易于通過BBB與左旋多巴合并用藥用藥末期失效和“開關”現(xiàn)象的患者一線藥吡貝地爾（Piribedil）多巴胺能激動劑,刺激大腦黑質紋狀體突觸后的D2受體46第四十六頁，共四十八頁，2022年，8月28日抑制多巴胺分解司來吉蘭（selegiline

）選擇性和不可逆性單胺氧化酶(簡稱