藥物性肝損課程學(xué)習(xí)

1探討藥物不良事件必要性威脅患者用藥后的生命安全問題（安徽華源“欣弗”、齊二藥“亮菌甲素”、完達(dá)山“刺五加”）臨床醫(yī)生執(zhí)業(yè)過程中可能遇到的職業(yè)風(fēng)險問題制藥企業(yè)可能蒙受巨大經(jīng)濟(jì)損失的問題藥物監(jiān)督機(jī)構(gòu)重點(diǎn)關(guān)注的藥品安全問題第1頁/共39頁第一頁，共40頁。2藥物性肝損害定義

肝臟是藥物藥物代謝的主要臟器，也是藥物損傷最重要靶器官，所以藥物及毒物引起的肝損害是較為常見的。

藥物性肝損是醫(yī)源性疾病的最主要類型，是指在治療劑量藥物應(yīng)用過程中，肝臟由于藥物的毒性損害或?qū)λ幬锇l(fā)生過敏反應(yīng)所致的疾病。

如原有某些病毒感染或潛在肝功能不全，則更易發(fā)生肝損害，嚴(yán)重者危及生命。因此，藥物的不良反應(yīng)尤其藥物所引起的肝損害，越來越被臨床醫(yī)生所關(guān)注。定義第2頁/共39頁第二頁，共40頁。3在全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝損害的總發(fā)生率為10%~15%，暴發(fā)性肝衰竭5%。美國：老年人黃疸中，20%是由藥物引起。在暴發(fā)性肝衰竭者中，25%由于藥物所致，特別是撲熱息痛過量，其病死率達(dá)50%以上。日本：近十年藥物性肝損害發(fā)生率增加10倍法國：10%的肝炎患者是藥物性肝病流行病學(xué)第3頁/共39頁第三頁，共40頁。4近年來藥物性肝損傷發(fā)病率逐年上升中華醫(yī)學(xué)會消化協(xié)會肝膽學(xué)組《急性藥物性肝損傷臨床監(jiān)測的共識意見（０６年）》流行病學(xué)第4頁/共39頁第四頁，共40頁。5一般人群中10％、老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害女性多于男性其它肝炎90％藥物性肝損害10％藥物性肝損害所占比例（一般人群）其它肝炎60％藥物性肝損害40％藥物性肝損害所占比例（50歲以上人群）流行病學(xué)第5頁/共39頁第五頁，共40頁。6引起肝損的藥物分類

抗結(jié)核藥32.7%

中草藥23.4%

抗腫瘤藥

10.9%

解熱鎮(zhèn)痛藥9.0%

抗真菌藥6.3%

抗生素

6.1%

心血管藥3.0%

激素類藥

2.6%

抗病毒藥1.5%

抗甲狀腺及糖尿病藥1.3%

其他

3.3%

病因第6頁/共39頁第六頁，共40頁。7藥物性肝損害的研究結(jié)果對江蘇省人民醫(yī)院2000年至2005年因藥物性肝損而住院的276例病例進(jìn)行回顧性研究藥物：引起肝損的藥物種類繁多，中藥占首位（26.1%），其次為抗腫瘤藥物（17%）；第三抗細(xì)菌藥物（11.2％）特點(diǎn)：肝損的程度以輕-中度為主，臨床表現(xiàn)主要為乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等；預(yù)后：88%治愈好轉(zhuǎn)，死亡率為5.1%。病因江蘇省人民醫(yī)院感染科對該院藥物性肝損的調(diào)查分析第7頁/共39頁第七頁，共40頁。8病因第8頁/共39頁第八頁，共40頁。中草藥類(50.27%)；抗生素類(15.47%)；非甾體抗炎藥(15.47%).

【遼寧】

—

陳昶銘.世界華人消化雜志,2008,16(22):2525.抗結(jié)核藥(42.17%)；中草藥(17.0%)；抗生素藥物(8.91%).

【海南】

—周世明.中國臨床醫(yī)學(xué),2004,11(4):494.抗結(jié)核藥物(33.6%)；中草藥(20.5%)；抗生素藥物(14.0%).

【成都】

—白浪.寄生蟲病與感染性疾病,2004,24(2):166.抗生素藥物(28%)；免疫抑制劑(18.4%)；中草藥(13.8%).【北京】

—賈繼東.肝臟,2005,10(3):174.第9頁/共39頁第九頁，共40頁。引起肝損的常見中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等引起VOD藥物-菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；第10頁/共39頁第十頁，共40頁。11患者比例總體平均20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷病因第11頁/共39頁第十一頁，共40頁。12易引起肝損害的化療藥物N＝105初步研究第12頁/共39頁第十二頁，共40頁。13藥物種類與肝損程度

病因第13頁/共39頁第十三頁，共40頁。14藥物性肝損害的機(jī)制藥物毒性代謝物肝損害（藥物內(nèi)在肝毒性）藥物直接肝毒性藥物間接肝毒性藥物在肝內(nèi)生物轉(zhuǎn)化肝毒性藥物（宿主特異質(zhì)肝毒性）超敏反應(yīng)代謝特異質(zhì)性肝發(fā)病機(jī)制免疫損傷毒性損傷第14頁/共39頁第十四頁，共40頁。15藥物代謝機(jī)制藥物在肝內(nèi)進(jìn)行代謝，通過肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體內(nèi)一系列的藥物代謝酶(其中最重要的是細(xì)胞色素P450),經(jīng)過氧化、水解等形式形成相應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物(第一相)，再與葡萄糖醛酸或其它氨基酸結(jié)合形成水溶性的最終產(chǎn)物(第二相)，排出體外。發(fā)病機(jī)制第15頁/共39頁第十五頁，共40頁。16發(fā)病機(jī)制藥物進(jìn)入肝細(xì)胞損傷細(xì)胞器（線粒體、微粒體等）代謝激活（第一相反應(yīng)）活性中間體CYP450遺傳因素細(xì)胞壞死環(huán)境因素脂質(zhì)過氧化共價結(jié)合蛋白質(zhì)膜功能損害酶功能損害滅活解毒（第二相反應(yīng)）谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶環(huán)氧化水解酶穩(wěn)定代謝產(chǎn)物獲得抗原性基因突變變態(tài)反應(yīng)癌變，致畸從腎臟，皮膚，乳汁排出體外非免疫機(jī)制免疫機(jī)制細(xì)胞壞死凋亡重癥肝炎慢性肝炎半抗原T淋巴細(xì)胞直接肝損傷特發(fā)性肝損傷第16頁/共39頁第十六頁，共40頁。17藥物毒性肝損傷（可預(yù)測）

指藥物本身對肝有損害作用，某些藥物在肝內(nèi)通過P450代謝產(chǎn)生一些毒性產(chǎn)物，如親電子基、自由基、氧基等，與肝細(xì)胞內(nèi)的大分子物質(zhì)(如蛋白質(zhì)、核酸)共價結(jié)合或者造成胞質(zhì)膜和細(xì)胞器的脂質(zhì)過氧化，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死。其特點(diǎn)是:①肝臟損害的程度與藥物劑量大小和療程有關(guān);②可復(fù)制動物模型;③發(fā)病率高。又可將其分為直接損傷型和間接損傷型，前者為可損傷肝細(xì)胞所有成分，如四氯化碳、氨甲喋呤、紅霉素過量等，后者為選擇的損傷肝細(xì)胞某一細(xì)胞器或干擾某一代謝過程，如乙硫氨酸等。發(fā)病機(jī)制第17頁/共39頁第十七頁，共40頁。18藥物免疫肝損傷（不可預(yù)測）一些藥物性肝損傷，僅發(fā)生在少數(shù)的服藥人群中，認(rèn)為系機(jī)體特異性反應(yīng)，與藥物劑量無關(guān)，損害較彌漫，可有發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛和嗜酸細(xì)胞增高等全身過敏癥狀。與免疫機(jī)制有關(guān)。其特點(diǎn)①肝損害與用藥量、療程無關(guān);②不能復(fù)制動物模型;③發(fā)病率較低，如常見藥物有苯妥英鈉、阿奇霉素等。發(fā)病機(jī)制第18頁/共39頁第十八頁，共40頁。19藥物性肝損害的臨床分型病程：急性肝炎和慢性肝炎病理變化：肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍或≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5臨床類型第19頁/共39頁第十九頁，共40頁。20臨床類型第20頁/共39頁第二十頁，共40頁。21急性肝炎型臨床較為常見，以肝細(xì)胞水腫、變性壞死為主臨床表現(xiàn)酷似急性病毒性肝炎，常有發(fā)熱、乏力、食欲不振、惡心、肝區(qū)不適及黃疸和血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)嚴(yán)重者可出現(xiàn)肝功衰竭、出現(xiàn)進(jìn)行性黃疸、出血傾向和肝性腦病臨床表現(xiàn)第21頁/共39頁第二十一頁，共40頁。22慢性肝炎型

慢性肝炎型與慢性活動性肝炎極為相似，可以輕到無癥狀，而重到發(fā)生伴肝性腦病的肝功能衰竭。臨床還可伴有發(fā)熱、皮疹、甲狀腺功能異常、周圍神經(jīng)病變、關(guān)節(jié)痛、痤瘡、嗜酸性粒細(xì)胞增高、甘油三酯增高、低血糖等肝外表現(xiàn).臨床表現(xiàn)第22頁/共39頁第二十二頁，共40頁。23其他類型肝血管病變1、肝紫斑病2、肝靜脈血栓形成3、肝小靜脈閉塞癥(HVOD)肉芽腫性肝炎藥物引起的肝腫瘤臨床表現(xiàn)第23頁/共39頁第二十三頁，共40頁。土三七本草綱目：近有一種草，春生苗，夏高三、四尺。葉似菊艾而勁厚，有歧尖、莖有赤棱。夏秋開黃花，蕊如金絲，盤紐可愛，而氣不香，花干則吐蕊如苦荬絮。根葉味甘，治金瘡折傷出血及上下血病甚效，云是三七，而根大如牛篣根。HVOD第24頁/共39頁第二十四頁，共40頁。25張xx，女，64歲。突發(fā)肝區(qū)劇烈疼痛，肝臟增大，黃疸，并出現(xiàn)腹脹、腹水入院。病前因關(guān)節(jié)炎服用大量土三七。入院后經(jīng)DSA證實(shí)肝靜脈狹窄。吳xx，男，45歲。突發(fā)肝區(qū)劇烈疼痛，肝臟增大，黃疸，并出現(xiàn)腹脹、腹水入院。病前因椎間盤突出服用大量土三七。入院后經(jīng)肝活檢證實(shí)肝小靜脈閉塞（肝竇廣泛淤血，中央靜脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞脫失、血栓形成，小靜脈管壁增厚，炎性細(xì)胞浸潤）。去年8、9月份我科收治藥物致肝血管病變兩例第25頁/共39頁第二十五頁，共40頁。26臨床漏診的相關(guān)因素發(fā)病時間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽大多數(shù)肝病醫(yī)師關(guān)注點(diǎn)為病毒性肝炎，忽視藥物性肝炎存在無很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷常常根據(jù)病史及排除法進(jìn)行臨床診斷第26頁/共39頁第二十六頁，共40頁。27藥物性肝損的Maria量化診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅰ.用藥與臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系

Ａ.用藥至癥狀出現(xiàn)或檢查異常時間

4ｄ～8周(再用藥時4ｄ以內(nèi))3

4ｄ以內(nèi)或8周以后1

Ｂ.從停藥至癥狀消失時間

0～7ｄ3

8～15ｄ0

>16ｄ-3

Ｃ.停藥至檢查正常的時間膽汁瘀積<6個月或肝細(xì)胞損傷<2個月3

膽汁淤積>6個月或肝細(xì)胞損傷>2個月0Ⅱ.除外其他原因

病毒性肝炎(ＨＡＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＣＭＶ和ＥＢＶ)酒精性肝炎阻塞性黃疸其他(妊娠血壓低下)

完全除外3

部分除外1

可能有其他原因-1

可疑其他原因-3診斷第27頁/共39頁第二十七頁，共40頁。28Ⅲ.肝外癥狀

出疹、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞增多(>6%)

4項(xiàng)以上陽性3

2～3項(xiàng)陽性2

1項(xiàng)陽性1

無0Ⅳ.有意或無意再用藥

出現(xiàn)癥狀3

無癥狀或未再給藥0Ⅴ.所用藥物有肝損報告

有3無(上市5年內(nèi))0

無(上市5年以上)-3Maria量化診斷標(biāo)準(zhǔn)（《Hepatology》1997）最后判斷：>17確定，14～17可能性大，10～13有可能，6～9可能性小，<6除外。

診斷第28頁/共39頁第二十八頁，共40頁。292007年在上海中華醫(yī)學(xué)會制定了中國標(biāo)準(zhǔn)。①用藥后1--4周(或更長時間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的臨床表現(xiàn)。②可有發(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)。③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)或白細(xì)胞增加。④淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動抑制試驗(yàn)陽性。⑤甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標(biāo)志均陰性，并能排除其他因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷。⑥再次應(yīng)用相同藥物，可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)。⑦具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害的病理改變，但不符合其他疾病所致。凡具備上述1和5項(xiàng)，再加其他項(xiàng)的任何兩項(xiàng)，即可考慮藥物性肝病。診斷第29頁/共39頁第二十九頁，共40頁。30藥物性肝病的預(yù)防原則1.在治療各種疾病的用藥過程中，特別是患者原有肝病或患有累及肝臟的其他疾病時，必須熟悉所用藥物的藥理作用和毒副反應(yīng)；2.嚴(yán)格掌握用藥指征，禁止濫用、多用、長期和大量用藥；3.對有可能肝損害的藥物，在使用過程中要定期檢查肝功能，以便及時發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害，特別是年長、營養(yǎng)不良，酗酒者尤要警惕；4.凡有藥物性肝損害病史者，須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；5.有下列情況之一應(yīng)果斷停藥：ALT超過正常值上限3倍；BIL超過正常值上限3倍；ALP超過正常值上限1.5倍。預(yù)防第30頁/共39頁第三十頁，共40頁。31預(yù)防給藥

可以降低藥物性肝損傷的發(fā)生率王偉莉：甘利欣注射液防治抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床觀察

《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》1999，19（2）預(yù)防第31頁/共39頁第三十一頁，共40頁。32藥物性肝損傷的治療原則

立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病的藥物。如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其他藥物時，應(yīng)減少劑量或改變用法，同時給予適當(dāng)?shù)谋８嗡帯?/p>

促進(jìn)體內(nèi)藥物的清除①清除胃腸殘留的藥物②促進(jìn)藥物在體內(nèi)的排泄治療第32頁/共39頁第三十二頁，共40頁。33藥物性肝損傷的支持治療1.臥床休息2.攝入足量熱卡和蛋白質(zhì)，維持水電平衡

-充足熱卡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)

-成年人每日總熱量不少于2000kcal，除肝性腦病外，日供蛋白質(zhì)1.0-1.5g/kg，保證必需氨基酸、支鏈氨基酸的供給3.補(bǔ)充多種維生素

-VitC;VitK;VitE;VitB12治療第33頁/共39頁第三十三頁，共40頁。34藥物性肝損傷的治療解毒劑應(yīng)用：特異解毒劑：螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、二巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉非特異性：GSH