【行研】偏頭痛藥物市場(chǎng)專題分析2022-CGRP靶點(diǎn)嶄露頭角

偏頭痛藥物市場(chǎng)專題分析2022——CGRP靶點(diǎn)嶄露頭角偏頭痛(Migraine)是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，其臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的、單側(cè)或雙側(cè)、具有搏動(dòng)性的中度至重度頭痛，世界衛(wèi)生組織將其列為全球第三大最普遍疾病和第二大致殘的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球約有13億偏頭痛患者，美國(guó)約有4700萬(wàn)例，中國(guó)是全球偏頭痛患病人數(shù)最多的國(guó)家，已經(jīng)超過(guò)1.32億。2020年，偏頭痛的市場(chǎng)規(guī)模為60億美元，在患者需求不斷提高及創(chuàng)新藥物相繼面世的推動(dòng)下，預(yù)計(jì)2024年該領(lǐng)域市場(chǎng)規(guī)?？沙?10億美圖1.2021-2024年全球偏頭痛藥物市場(chǎng)規(guī)模資料來(lái)源：EvaluatePharma預(yù)測(cè)偏頭痛治療方式包括急性救治和預(yù)防性治療。急性治療以快速、持續(xù)鎮(zhèn)痛，能減少頭痛再次發(fā)生為原則，常用藥物有非甾體抗炎藥(布洛芬、雙氯芬酸)、曲坦類(舒馬曲普坦、佐米曲普坦)和麥角胺類(酒石酸麥角胺、雙氫麥角胺)。預(yù)防性治療藥物有鈣通道阻滯劑(尼莫地平)、β受體拮抗劑(普萘洛爾、美托洛爾)和抗抑郁藥(阿米替林、文拉法辛)，用以降低偏頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作程度并減少失能。然而上述大部分并非偏頭痛的特異性治療藥物，有導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)的可能且療效欠佳。近年來(lái)隨著神經(jīng)影像學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W等技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)偏頭痛研究的深入，孕育出用于偏頭痛治療的新方法，包括降鈣素基因相關(guān)肽受體拮抗劑、抗CGRP單抗和抗CGRP受體單抗等，并使得未來(lái)針對(duì)不同分型偏頭痛特定發(fā)病機(jī)制的個(gè)體化治療成為可能，給臨床治療指明新方向。降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)是由37個(gè)氨基酸組成的神經(jīng)肽，是神經(jīng)源性炎癥的介質(zhì)之一，也是治療和預(yù)防偏頭痛最有前途的靶點(diǎn)之一。針對(duì)CGRP的靶向藥物主要分為兩種類型：Gepants和MAb，通過(guò)不同方式阻斷CGRP發(fā)揮作用。其中，Gepants是小分子CGRP受體拮抗劑，對(duì)人類CGRP受體表現(xiàn)出極高的親和力，可阻止CGRP與其受體結(jié)合，并對(duì)抗CGRP的神經(jīng)血管效應(yīng)，從而終止偏頭痛發(fā)作，主要用于治療急性偏頭痛；MAb是CGRP單克隆抗體，目前上市和在研的CGRP抗體都是IgG同型抗體，可完全人源化或人源化，為單克隆抗體制劑，不同于口服吸收受腸道降解等限制，MAb通過(guò)皮下或靜脈注射方式，全身吸收主要通過(guò)淋巴管向血液中的對(duì)流傳輸，主要用于慢性偏頭痛的預(yù)防。圖2.CGRP單克隆抗體資料來(lái)源：Insight數(shù)據(jù)庫(kù)目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)7款CGRP受體拮抗劑，有4款MAb，3款Gepants。從企Galcanezumab反超安進(jìn)/諾華的Erenumab成為更暢銷的CGRP受體拮抗劑，2021年銷售額達(dá)5.772億美元。Allergan的Ubrogepant銷售額增長(zhǎng)明顯，2021年銷售額達(dá)5.52億美元，排名由2020年第四上升至第二。Erenumab2021年銷售額下滑至5.32美元，排名由2020年第一下滑至第三。表1.全球已獲批的CGRP受體拮抗劑資料來(lái)源：各公司官網(wǎng)、公開(kāi)數(shù)據(jù)、凱萊英整理Ubrogepant是愛(ài)爾蘭Allergan公司開(kāi)發(fā)的一種小分子強(qiáng)效CGRP受體競(jìng)爭(zhēng)P療。已于2019年12月23日獲FDA批準(zhǔn)(商品名：UBRELVY)按需口服用于有低。對(duì)于偏頭痛患者，安全性是一個(gè)至關(guān)重要的問(wèn)題，因?yàn)樗械钠^痛治療A批準(zhǔn)，也尚未啟動(dòng)在中國(guó)的注冊(cè)申請(qǐng)，其具體的療效及安全性有待在臨床實(shí)踐步驗(yàn)證。Rimegepant是由美國(guó)Biohaven公司開(kāi)發(fā)的一種用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑，其最初是作為口服劑型開(kāi)發(fā)，為了優(yōu)化吸收率并為有惡心、嘔吐的偏頭痛患者提供便利，該公司開(kāi)發(fā)了Rimegepant的口腔崩解片，具有與口服片劑等同的生物學(xué)效應(yīng)，且吸收明顯加快。Rimegepant是首個(gè)且唯一獲FDA批準(zhǔn)的速效口腔崩解片(ODT)劑型的CGRP受體拮抗劑，于2020年2月27日獲FDA批準(zhǔn)(商品名NURTECODT)按需口服用于有無(wú)或先兆的偏頭痛的急性治療或每隔一天口服一次用于發(fā)作性偏頭痛的預(yù)防性治療，目前在中國(guó)處III期臨床狀態(tài)。Atogepant是Allergan公司開(kāi)發(fā)的另一種CGRP受體拮抗劑，已于2021年9月28日獲FDA批準(zhǔn)(商品名為QULIPTA)每天口服一次用于治療發(fā)作性偏頭痛。Atogepant是首個(gè)也是唯一一個(gè)預(yù)防性治療偏頭痛的口服降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，Atogepant能特異性抑制人類CGRP依賴性的顱內(nèi)動(dòng)脈血管舒張反應(yīng)，且具有不引起人類冠狀動(dòng)脈血管收縮的特Vazegepant是美國(guó)Biohaven公司開(kāi)發(fā)的第2個(gè)CGRP受體拮抗劑，也是該公司第三代高度可溶性小分子CGRP受體拮抗劑，開(kāi)發(fā)用于治療急性偏頭痛的CGRP受體拮抗劑。Biohaven公司公告稱，Vazegepant是目前首個(gè)且唯一的處于晚期臨床試驗(yàn)階段的鼻腔給藥CGRP拮抗劑。鼻內(nèi)給藥具有無(wú)創(chuàng)、吸收迅速的特點(diǎn)，Vazegepant無(wú)明顯的心血管安全性或全身毒性問(wèn)題。Vazegepant緩解疼痛起效迅速，療效持久，安全性和耐受性良好，關(guān)于Vazegepant后續(xù)的臨床試驗(yàn)還在籌備中。Erenumab，即AMG334，是由安進(jìn)公司與諾華公司合作開(kāi)發(fā)的一種完全CGRP于2018年5月與7月分別獲FDA與EMA批準(zhǔn)(商品名AIMOVIG)，是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的CGRP單克隆抗體。Tepper等多個(gè)試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在慢性偏頭痛患者中，Erenumab給藥后52周療效仍持續(xù)，且安全性良好。隆抗體，靶向作用于CGRP抗體，能選擇性地結(jié)合和阻斷CGRP的生理活性，先后于2018年9月與11月分別獲FDA與EMA批準(zhǔn)(商品名EMGALITY)，可用于預(yù)防偏頭痛的發(fā)作，也是目前唯一被證實(shí)能預(yù)防叢集性頭痛發(fā)作的單克隆抗體藥物。禮來(lái)公司已經(jīng)完成該藥的一項(xiàng)中國(guó)1期安全性、耐受性試驗(yàn)，另一項(xiàng)中國(guó)3期臨床試驗(yàn)尚在招募中。Teva公司開(kāi)發(fā)的CGRP抑制劑類單克隆抗體，先后于2018年9月與2019年3月分別獲FDA與EMA批準(zhǔn)(商品名為AJOVY)。該藥選擇性抑制α-CGRP和β-CGRP配體，對(duì)陣發(fā)性偏頭痛及慢性偏頭痛均能起效。EptinezumabALD品名VYEPTI)是由靈北公司研發(fā)的全球首個(gè)也是唯一一個(gè)通過(guò)靜脈途徑給藥的CGRP拮抗劑，是一種人源化單克隆抗體，可與CGRP結(jié)合并阻斷其作為配體與內(nèi)源性受體結(jié)合。本品于2020年2月獲FDA批準(zhǔn)并已取得該藥在中國(guó)開(kāi)展臨床試驗(yàn)許可，并已經(jīng)完成一項(xiàng)中國(guó)1期安全性與耐受性試驗(yàn)，另兩項(xiàng)中國(guó)3期臨床試驗(yàn)尚在招募中。近年來(lái)，不同類型的治療或預(yù)防偏頭痛的藥物越來(lái)越多被研發(fā)出來(lái)，大多安全、有效、耐受性良好，給臨床針對(duì)偏頭痛，包括難治性偏頭痛提供了新選擇。然而，已報(bào)道的新藥物作用機(jī)制及代謝方式等相互迥異，選擇最大獲益人群的研究仍處于進(jìn)行時(shí)，關(guān)于同一類型的藥物防治效果比較，以及不同種類藥物的單一使用及聯(lián)合使用的治療效果的比較鮮有報(bào)道，更多長(zhǎng)程、深入的研究參考文獻(xiàn)[1]ZhaoYJ,OngJJY,GoadsbyPJ.Emergingtreatmentoptionsformigraine[J].AnnAcadMedSingap,2020,49,226-235．Insight場(chǎng)，CGRP治療異軍突起！[3]WarfvingeK,EdvinssonL.DistributionofCGRPandCGRPreceptorcomponentsintheratbrain[J].Cephalalgia,2019,39,342-353．[4]Dubow