無機物質與生物大分子的相互作用

無機物質與生物大分子的相互作用第一頁，共六十七頁，2022年，8月28日主要內容生物體中的化學元素

Chemicalelementsinorganisms無機物質與酶的相互作用Interactionbetweeninorganicsandenzymes無機物質與核酸的相互作用Interactionsbetweeninorganicsandnucleicacids第二頁，共六十七頁，2022年，8月28日教學要求掌握生物體中的化學元素的分類和主要功能；了解金屬離子與生物分子配合物；了解金屬離子與酶蛋白作用的方式；掌握金屬配合物對酶的抑制作用；了解金屬與核酸共價配位、靜電、嵌插、斷裂作用；第三頁，共六十七頁，2022年，8月28日從自然界發(fā)現(xiàn)新的生物活性物質，尋找它們在生物體中的靶位點，研究小分子與生物大分子之間的相互作用、構效關系和作用機制，進一步在分子和化學鍵水平上研究它們在調控生理過程中的分子識別、信息傳遞是當前最活躍的前沿研究領域之一。無機小分子與生物大分子相互作用的研究與許多疾病關系極其密切。不僅對于闡明其作用機制及結構與活性關系，而且對于在分子水平上揭示生物體系分子識別、信息傳遞的化學原理都具有重要意義。

無機物質與生物分子的相互作用第四頁，共六十七頁，2022年，8月28日指示:

刪除樣本文檔圖標,并替換為工作文檔圖標，如下:在Word中創(chuàng)建文檔.返回PowerPoint在“插入”菜單中選擇“對象...”單擊“從文件創(chuàng)建”定位“文件”框中的文件名確認選中“顯示為圖標”。單擊“確定”選擇圖標從“幻燈片放映”菜單中選擇“動作設置”單擊“對象動作”，并選擇“編輯”單擊“確定”第一節(jié)

生物體中的化學元素生物體中的化學元素的分類和主要功能金屬離子與生物分子配合物第五頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、生物體內化學元素的分類和主要功能生物體內基本元素組成第六頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、生物體中的化學元素的分類必需元素：分為常量元素和微量元素。非必需元素有毒元素第七頁，共六十七頁，2022年，8月28日必需元素①生命過程的某一環(huán)節(jié)需要該元素；②生物體具有主動攝入并調節(jié)其體內分布和水平的元素；③存在于體內的生物活性化合物的有關元素；④缺乏該元素時引起生化生理變化人體內的30多種元素中有11種為常量元素：C/Ｈ/Ｏ/Ｎ/S/P/Cl/Ca/Mg/Na/K,約占99.95%，其余微量元素第八頁，共六十七頁，2022年，8月28日常量元素人體內的30多種元素中有11種為常量元素：C/Ｈ/Ｏ/Ｎ/S/P/Cl/Ca/Mg/Na/K約占99.95%，其余微量元素微量元素或超微量元素必需的、有益的、污染和毒性的。約占0.05%，有20-30種普遍存在于組織中，其濃度時變化的。第九頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、生物體中的化學元素的主要功能結構材料運載作用組成金屬酶或作為酶的激活劑調節(jié)體液的物理、化學特性“信使”作用第十頁，共六十七頁，2022年，8月28日第十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日3、生物體系中無機元素的存在方式在生物物質中，除碳、氫、氧和氮參與各種有機化合物外，其他生物元素各具有一定的化學形態(tài)和功能，這些形態(tài)包括它們的游離水合分子、與生物大分子或小分子配體形成的絡合物預計構成硬組織的難溶化合物……無機結構物質:鈣、氟、磷和少量的鎂，以難溶無機化合物存在于硬組織中，CaCO3游離方式存在的離子:陽離子鈉、鎂、鉀、鈣和陰離子，分別以游離水合離子和陰離子形式存在于細胞內外液中生物大分子：系指蛋白質、肽、核酸及類似物等需要金屬結合的大分子小分子：形成大分子單體（如硒代半胱氨酸）；與大分子建立平衡的相對低分子質量配體絡合物…...返回第十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日二、金屬離子與生物分子配合物金屬離子或其水合離子本身常不具備生物活性，或者活性不夠，只有與具有特定結構的配體結合成配體化合物后，才表現(xiàn)出特定的活性。生物配體：蛋白質、肽、核酸、糖以及糖蛋白、脂蛋白等生物大分子配體、一些無機離子、有機離子、維生素和激素等小分子配體，O2分子、CO分子不同配體所含的各種配位基團決定了對金屬的配位能力和配位方式，從而決定了生物功能。生物配體所提供的配位原子一般是具有孤對電子的Ｎ、Ｏ、S等。第十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日金屬離子與生物分子配合物類型水相陰離子：在體液或細胞的水相中有簡單和復雜的陰離子氨基酸、多肽的金屬配合物：α-氨基酸常利用α-碳上的氨基和羧基作為配位基團同金屬離子作用，形成穩(wěn)定的五元環(huán)螯合物，Zn(Gly)2.2H2O蛋白質的金屬配合物：蛋白質分子中有很多氨基酸殘基，其中起配伍作用的基團主要是組氨酸殘基咪唑基、半胱氨酸殘基的巰基，其次是谷氨酸殘基、天冬氨酸殘基的羧基、羥基……核苷酸、核酸與金屬離子的配合：堿基上的氮原子、氧原子，磷酸根羥基氧原子，戊糖的羥基氧原子都能和金屬離子配位。第十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日返回丙氨酸甘氨酸組氨酸第十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日金屬酶（蛋白）第十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日碳酸酐酶活性中心結構分子量30000Da的含鋅酶。在人的紅細胞碳酸酐酶高級結構，氨基酸序列上并不鄰近的3個組氨酸殘基相互靠近咪唑環(huán)上的氮原子第十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日卟啉環(huán)具有一個略成平面的π鍵系統(tǒng)，由4個吡咯氮原子圍成一個“空洞”。從卟啉環(huán)中心到每個吡咯氮原子距離204pm，與4個氮同時配位的金屬離子可在卟啉平面上或高于平面，與離子半徑有關，而離子半徑又與金屬離子的電子構型有關。與Fe2+、Mg2+，形成極穩(wěn)定的化合物，卟啉環(huán)上連接不同的側鏈基團后形成不同類型血紅素和葉綠素。含卟啉輔基的酶（蛋白）第十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日葉綠素：含鎂的卟啉衍生物，構成高等動物和絕大多數(shù)藻類發(fā)生光合作用的必備組分；血紅素：其輔基構成金屬蛋白有載氧作用的血紅蛋白家族，起電子傳遞作用的細胞色素家族和過氧化酶、氧化酶、水化酶、過氧化氫酶等。血紅蛋白分子中血紅素的載氧和脫氧形式卟啉是最重要的生物配體之一第十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日在蛋白質與核酸中，許多金屬離子以配位方式結合在其作用位點上。鉬鐵蛋白中心P族的基本結構

Fe8S8生物金屬簇合物返回第二十頁，共六十七頁，2022年，8月28日核苷酸、核酸與金屬離子的配合金屬與ATP、ADP、AMP形成配合物穩(wěn)定常數(shù)大小順序：Cu2+﹥Ni2+

﹥Co2+

﹥Mn2+

﹥Mg2+

﹥Ca2+

﹥Sr2+

﹥Ba2+，其中腺嘌呤N1位置可以和Mg2+、Ca2+、Mn2+、Co2+、Ni2+、Cu2+、

Zn2+

和磷酸基成鍵Cu2+、

Zn2+

、Ni2+

、Zn2+

，即和磷酸成鍵又和腺嘌呤N7配位第二十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日Mg2+與ATP配合的幾種結構類型第二十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日Mg2+胞嘧啶、胸腺嘧啶的配合作用第二十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日UMP與金屬離子配位是堿基嘧啶N(3)或O(4),CMP與金屬離子配位是堿基嘧啶N(3)或O(2)DNA與Cu2+的配位一般方式第二十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日金屬與酶蛋白分子中的巰基形成金屬化合物，參與氧化還原反應。谷胱甘肽過氧化酶是一種糖蛋白，每個酶分子含有4個硒原子與半胱氨酸殘基的巰基形成硒代半胱氨酸。在催化反應中，從硒醇(E-S-SeH)形式轉變成亞硒酸(E-S-SeOH)金屬與蛋白質共價結合第二十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)無機物質與酶的相互作用無機物質：金屬離子、無機陰離子、金屬離子配合物和有機金屬化合物金屬離子與酶蛋白的作用方式無機物質對酶的激活作用無機物質對酶的抑制作用金屬配合物對酶的抑制作用第二十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、金屬離子與酶蛋白的作用方式金屬離子與酶蛋白緊密結合的金屬酶：①必需的；②影響酶的活性；③構成活性中心；④維持三級結構……依賴于金屬離子的金屬激活酶:①催化活性依靠特定金屬離子；②酶本身指未結合金屬的蛋白質金屬非依賴性的酶：①酶蛋白不含有金屬離子或金屬離子配合物；②與酶結合對酶活性起調節(jié)作用。第二十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、金屬離子與酶結合方式金屬離子(M)、酶(E)、底物(S)形成中間產物結合形式：底物橋配合物(E-S-M):金屬激活酶及金屬非依賴性的酶可能形成這種形式

E+SE-SE-S+ME-S-M或S+MS-MS-M+EE-S-M酶橋配合物(M-E-S):E+SE-S

E-S+MM-E-SE+ME-ME-M+SE-S-M金屬橋配合物(E-M-S):簡單的金屬橋或環(huán)狀金屬橋第二十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、金屬離子配合物與酶結合方式金屬離子(M)、酶(E)、有機小分子配體(L)：金屬橋配合物(E-M-L):~E-M-S,配體橋配合物(E-L-M)底物橋-金屬配合物(E-S-M-L)第二十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日一價金屬離子和堿土金屬離子的激活作用:一價金屬離子Na+、K+

、Li+

對大多數(shù)酶的催化活力沒有影響；堿土金屬以順序Ca2+、Mg2+

、Ba2+大小對多數(shù)酶有激活作用，但對酶沒有高度的選擇性，表現(xiàn)為非競爭性激活效應。過渡金屬離子的激活作用：過渡金屬Mn2+、Co2+、Ni2+、Zn2+、

Cu2+

、Fe2+等離子中，當離子濃度較小時，多數(shù)離子對許多酶有激活作用，但當離子濃度增大后，表現(xiàn)為抑制作用。重金屬和稀土金屬離子的激活作用：某些離子在較低濃度時，對酶有激活作用，Ce2+

、Cd2+

、Pb2+對核糖核酸酶活性的激活作用。無機陰離子與金屬配合物的激活作用：很少有無機陰離子作為酶激活劑的報道。二、無機物質對酶的激活作用第三十頁，共六十七頁，2022年，8月28日無機陰離子對酶的抑制作用硼酸鹽釩酸鹽磷酸鹽金屬離子對酶的抑制作用過渡金屬盒重金屬離子對酶的抑制作用稀土金屬離子對酶的抑制作用三、無機物質對酶的抑制作用第三十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日第三十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日四、金屬配合物對酶的抑制作用金屬離子雖然可以抑制許多酶的催化活性，但金屬離子對酶的抑制作用沒有專一性，大多數(shù)情況下，高濃度的金屬離子都具有毒性。

金屬離子配合物與金屬離子不同，它們可高度選擇性地與酶活性部位結合，從而阻斷酶與底物的相互作用，也可以與活性部位附近的殘基結合而影響酶蛋白的結構。舉例說明幾種金屬配合物和有機金屬化合物對酶的抑制作用第三十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、簡單金屬配合物

核糖核苷酸還原酶催化二磷酸核苷(NDP）轉化為二磷酸脫氧核苷(dNDP),該酶的活性隨癌細胞的增殖而增加。用于癌癥輔助治療的羥基脲是核糖核苷酸還原酶抑制劑，可明顯抑制核糖核酸還原為脫氧核糖核酸，從而抑制DNA合成。第三十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日實例2,2-聯(lián)吡啶-6-硫代甲酰胺雜環(huán)甲醛-縮氨基硫脲第三十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日表柔比星-Cu2+的配合物比其配體能更有效地抑制蛋白激酶C實例第三十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日席佛堿配合物是凝血酶和嗜熱菌蛋白酶有效的抑制劑?？梢耘c酶蛋白活性中心的組氨酸殘基結合，抑制含鋅金屬蛋白酶的活性。實例第三十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、金屬卟啉配合物血紅素氧化酶（hemeoxygenase,HO）是血紅素分解代謝過程中的限速酶，幾乎分布于所有的器官和組織，并涉及整個生長發(fā)育過程。血紅素氧化酶是一種在系統(tǒng)炎癥狀態(tài)中由氧化應激所活化的可誘導蛋白質，在動脈損傷修復中的可能有保護作用。金屬卟啉可作為血紅素氧化酶的抑制劑。第三十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日鋅和錫卟啉作為血紅素氧化酶的抑制劑，可結合于酶的催化部位。在臨床上用于抑制膽紅素的產生，鋅和錫卟啉可以抑制腸道血紅素氧化酶的活性，降低鐵的吸收。用于治療鐵過量引起的疾病。在各種金屬卟啉中，僅有Sn-NP、

Sn-PP和Cr-MP可以口服，

Co-MP和Cr-MP對血紅素氧化酶的抑制效果最好。

實例第四十頁，共六十七頁，2022年，8月28日有機金屬化合物

有機金化合物有機砷化合物有機硅化合物第四十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日金諾芬硫代蘋果酸金鈉有機砷化合物的結構乙氧基雜氮硅三環(huán)類化合物第四十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日指示:

刪除樣本文檔圖標,并替換為工作文檔圖標，如下:在Word中創(chuàng)建文檔.返回PowerPoint在“插入”菜單中選擇“對象...”單擊“從文件創(chuàng)建”定位“文件”框中的文件名確認選中“顯示為圖標”。單擊“確定”選擇圖標從“幻燈片放映”菜單中選擇“動作設置”單擊“對象動作”，并選擇“編輯”單擊“確定”第三節(jié)無機物質與核酸的相互作用一些重金屬的毒性大多是因為重金屬離子與核酸間的共價結合作用，影響金屬蛋白的正常調節(jié)功能，從而干涉基因正常表達。金屬-核酸相互作用研究是成功開發(fā)順鉑類抗癌藥物的基礎，金屬配合物發(fā)展了核酸光譜探針；金屬離子及其配合物同DNA、RNA以多種方式相結合；共價作用、非共價作用、離子鍵相互作用和斷裂作用。第四十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日一、共價配位作用

金屬與DNA間最常見的共價配合物是由金屬離子與堿基上親核位點間的配位作用而形成的。順鉑以及有機錫化合物與DNA的相互作用就是典型的例子鉑配合物金配合物有機錫配合物第四十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、鉑配合物鉑族金屬配合物的生物活性發(fā)現(xiàn)于1965年；第一代鉑族抗癌藥-順鉑(Cisplatin)于1978年在美國上市第二代鉑族抗癌藥卡鉑(Carbolatin)于1984年在英國上市。現(xiàn)在順鉑、卡鉑已成為治療癌癥最有效的藥物之一，在世界范圍內得到廣泛的臨床應用。新的鉑族抗藥草酸鉑、乙醇酸鉑、樂鉑等已推出。鉑類藥物的抗癌作用機制也有了進一步了解。第四十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日嘌呤-鳥苷酸第四十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日多核鉑抗癌藥多核鉑抗癌藥是一種全新結構的藥物，它的設計擺脫了原有的構效關系框架，可說是鉑類抗癌藥研究的重大發(fā)展。它與DNA發(fā)生多點鍵合，鍵合能力強，對DNA模型結構破壞更加嚴重。其抗癌活性明顯高于順鉑，同時與順鉑無交叉耐藥性。是一個具有重大開發(fā)的新藥，目前正在進行臨床研究。第四十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、金配合物

在鉑類化合物抗腫瘤應用研究的基礎上，人們又發(fā)現(xiàn)金的有機配合物也具有抗腫瘤活性，它們同樣通過與DNA分子中堿基上N的共價配位。從而改變DNA正常復制模板的功能，引起DNA復制障礙而達到抗腫瘤的目的。第四十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日3、有機錫化合物

有機錫化合物同順鉑一樣，可與DNA作用，但與DNA作用的模式卻不同。一般認為R2SnX2L2中，配合物在生理條件下可能通過雙氮或氧配體離去后與DNA作用，進而干擾DNA的模板作用，妨礙DNA的復制。第四十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日二、靜電作用

在生物體內，金屬離子(尤其是Na+、K+

、Mg

2+等)分布在細胞內各個部位，維持體液中水、電解質平衡和酸堿平衡等。這些離子的存在雖然不能改變生物大分子的結構，但它們可以影響生物大分子的構象。金屬離子可與核酸的不同位點作用，它們不僅會影響DNA雙螺旋結構的穩(wěn)定性，而且對于維持非雙螺旋結構如三螺旋、四螺旋等也十分必要。第五十頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、金屬離子對DNA構象的影響

DNA構型主要有A-DNA、B-DNA、C-DNA；生理狀態(tài)下主要構型是以右手雙螺旋B-DNA構型，生活細胞中絕大多數(shù)DNA以B-DNA形式存在。但是，當外界環(huán)境條件發(fā)生變化時，DNA的構型也會發(fā)生變化。第五十一頁，共六十七頁，2022年，8月28日合成雙螺旋DNA與Na+相互作用的模型。圖中(a)CGCGAATTCGCG雙螺旋的結構，Na+位于小溝區(qū)的上部，一個水分子結合AT部位。(b)Na+深入到小溝區(qū)內并與AT部位的堿基原子緊密結合；(C)沒有水分子和Na+

存在時小溝區(qū)AT部位的結構。從圖中可以看出，CGCGAATTCGCG雙螺旋與Na+相互作用中構象發(fā)生了明顯的變化。實例第五十二頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、DNA大溝和小溝的離子載體作用

DNA與金屬離子相互作用的理論和實驗證明B型DNA的大溝和小溝是種離子載體。DNA分子中的堿基順序與金屬離子結合不是隨機的，而是特異性的。在大溝和小溝中，不同類型的一價和二價金屬離子的定位遵循不同的順序規(guī)則。富AT順序主要將一價金屬離子結合小溝區(qū)，富GC順序將二價金屬離子定位在大溝區(qū)。第五十三頁，共六十七頁，2022年，8月28日金屬離子及其水合物與DNA溝區(qū)的結合部位

第五十四頁，共六十七頁，2022年，8月28日3、金屬離子與RNA的相互作用

對天然RNA，已知含Mg2+、Ba2+、Al2+、Cr2+、Mn2+和

Zn2+

多種金屬離子，用螯合劑都很難分離出來，其中Mn2+、Zn2+

對結構有穩(wěn)定作用。其他離子作用生理功能還不清楚。第五十五頁，共六十七頁，2022年，8月28日三、嵌插作用金屬配合物與聚核苷酸的相互作用并不只局限在金屬中心與聚合物直接配位，還存在著大量擇性很高、較弱的非共價作用。一般出現(xiàn)在已經配位飽和的金屬配合物與核酸之間，參與配位配體的嵌插作用是非共價性締合的典型例子。20世紀70年代!Lippard等人首先對Pt2+配合物的嵌插作用進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)含有三聯(lián)吡啶配體的平面四方形鉑(II)配合物能嵌入DNA的雙螺旋中。第五十六頁，共六十七頁，2022年，8月28日1、金屬配合物嵌插作用的特點

配體的結構：與DNA作用的金屬配合物中，許多配體一般本身就具有平面的芳香性雜環(huán)結構（圖9-23）；具有插入作用金屬配合物可以為平面四方形結構，也可以為八面體型的結構；有芳香性配體的過渡金屬配合物通常還發(fā)生小溝結合作用，或大溝插入與小溝結合相混合；手性配合物與DNA作用表現(xiàn)出構象選樣性（圖9-24）。第五十七頁，共六十七頁，2022年，8月28日圖9-23一些具有平面芳香性雜環(huán)配體的結構第五十八頁，共六十七頁，2022年，8月28日圖9-24圖9-25第五十九頁，共六十七頁，2022年，8月28日2、具有插入作用的金屬配合物

具有插入作用的金屬配合物，尤其是過渡金屬離子配合物較多，這類化合物具有以下用途：①作為核酸的熒光光譜探針，研究核酸的結構和功能；②可望設計并合成出性能優(yōu)良的抗腫瘤藥物或抗病毒劑；③可望設計成人工核酸酶，從而實現(xiàn)對DNA鏈上某些位點