醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：13 自身免疫性疾病 免疫缺陷

第十八章自身免疫病1主要內(nèi)容概述自身免疫病的誘發(fā)因素與機(jī)制自身免疫病的病理損傷機(jī)制自身免疫病的防治原則2

正常機(jī)體對非己Ag

對自身Ag

正向免疫應(yīng)答負(fù)向免疫應(yīng)答(自身耐受)(耐受機(jī)制:中樞耐受,外周耐受)

一定條件下

自身耐受中止正向免疫應(yīng)答(自身免疫)

自身Ab,自身致敏淋巴細(xì)胞對機(jī)體有利(生理反應(yīng))對機(jī)體有害(病理反應(yīng))

免疫自穩(wěn)自身免疫病3自身免疫(autoimmunity)：機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分所發(fā)生的免疫應(yīng)答，存在于所有個體。通常不引起持續(xù)性的損害。概述4生理性反應(yīng)：一定限度內(nèi)；非持久性；不造成損傷及功能障礙。自身免疫功能、意義：清除衰老、蛻變、改變的自身細(xì)胞。5自身免疫病(autoimmunedisease，AID)機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或抗原發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。病理性反應(yīng)：超越限度；持續(xù)/反復(fù)出現(xiàn)；組織損傷，功能障礙，出現(xiàn)臨床癥狀。6AID特點(diǎn)患者體內(nèi)可檢測到針對自身抗原的自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞；自身抗體和(或)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)對自身細(xì)胞或組織成分的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，造成損傷或功能障礙；病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)；易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。7

AID分類器官特異性(organ-specific)：病變局限于某一特定器官。橋本甲狀腺炎、毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves’病)、胰島素依賴型糖尿病、重癥肌無力等。全身性(系統(tǒng)性)(systemic)：病變見于多種器官和組織，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。8ExamplesofOrganSpecificVitiligoHashimoto’sdisease(thyroiditis)橋本氏甲狀腺炎白癲風(fēng)9ExamplesofSystemicAutoimmunitySLE101.抗原因素

免疫隔離部位抗原的釋放自身抗原發(fā)生改變分子模擬表位擴(kuò)展一、自身免疫病的誘發(fā)因素與機(jī)制（一）誘發(fā)自身免疫病的因素11眼內(nèi)容物、精子等手術(shù)、外傷、感染→隱蔽Ag入血→特異性CTL交感性眼炎、自身免疫性睪丸炎免疫隔離部位是指腦、睪丸、眼睛和子宮等部位，是與機(jī)體的免疫系統(tǒng)處于相對隔絕的自身組織或細(xì)胞成分。免疫隔離部位抗原的釋放12自身免疫性交感性眼炎的發(fā)生13肺炎支原體感染→紅細(xì)胞抗原改變生物、物理、化學(xué)以及藥物等均可使自身抗原發(fā)生改變而引起自身免疫病。

變性IgG抗自身IgG抗體(類風(fēng)濕因子)甲基多巴→血細(xì)胞抗原改變自身抗原發(fā)生改變?nèi)苎载氀愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎溶血性貧血14分子模擬微生物與正常宿主成分有相同/相似抗原表位，其誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生的免疫應(yīng)答可攻擊人體細(xì)胞或細(xì)胞外成分。如：A族鏈球菌與腎小球基底膜、心肌瓣膜有共同抗原，導(dǎo)致急性腎小球腎炎、風(fēng)濕熱。實(shí)際上就是共同抗原或交叉抗原效應(yīng)。15抗原表位初始接觸時激活免疫應(yīng)答后續(xù)免疫應(yīng)答中表位擴(kuò)展是自身免疫病遷延并不斷加重的原因免疫系統(tǒng)針對一個優(yōu)勢表位發(fā)生免疫應(yīng)答后，可能對隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答，這種現(xiàn)象稱為表位擴(kuò)展(epitopespreading)。即免疫系統(tǒng)在對自身抗原或病原體的持續(xù)應(yīng)答過程中，誘發(fā)應(yīng)答的抗原表位數(shù)目不斷增加的現(xiàn)象。優(yōu)勢表位隱蔽表位表位擴(kuò)展1617不同MHC分子結(jié)合提呈抗原的能力不同某些個體MHC分子適合提呈自身成分的抗原肽HLA等位基因的基因型與自身免疫病

DR2肺出血腎炎綜合征，MSDR3MG,SLE,IDDMDR4RA,IDDMDR5橋本氏甲狀腺炎

B27強(qiáng)直性脊柱炎C1,C4或C2基因缺陷,Fas/FasL基因缺陷SLE2.遺傳因素18性別因素實(shí)驗(yàn)與臨床資料均顯示，某些自身免疫病的發(fā)生可能與性激素有關(guān)年齡因素老年人多發(fā)胸腺功能低下或衰老導(dǎo)致IS功能紊亂環(huán)境因素

寒冷、潮濕、日曬如SLE3.其它因素19性別與內(nèi)分泌一些自身免疫病好發(fā)于婦女疾病女性：男性慢性甲狀腺炎50：1SLE10：1干燥綜合癥9：1I型糖尿病5：1類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎4：1重癥肌無力癥2：120清除自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆的異常免疫忽視被打破微生物感染激活DC，超抗原3.淋巴細(xì)胞的多克隆激活B細(xì)胞多克隆刺激劑：EB、HIV、巨細(xì)胞病毒、G-菌4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙Fas基因突變等----活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(AICD)障礙5.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能失常6.MHCII類分子異常表達(dá)胰島素依賴型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞就表達(dá)高水平的MHCII類分子（二）誘發(fā)自身免疫病的機(jī)制21MHCII類分子的異常表達(dá)非抗原提呈細(xì)胞表達(dá)較高水平的MHCII類分子，可能成為自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞22實(shí)質(zhì)是由自身抗體、自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞或者兩者共同引起的針對自身抗原的超敏反應(yīng)性疾病。(通過II、III、IV型超敏反應(yīng)的機(jī)制)

二、AID的病理損傷機(jī)制23損傷機(jī)制自身抗體引起的AID

細(xì)胞膜吸附成分的自身抗體引起的AID

細(xì)胞表面受體自身抗體引起的AID

細(xì)胞外成分自身抗體引起的AID

自身抗體-抗原免疫復(fù)合物引起AID自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的AID24（一）自身抗體引起的AID1.細(xì)胞膜吸附成分的自身抗體引起的AID

自身抗體與細(xì)胞表面抗原結(jié)合后引起的損傷機(jī)制：疾?。簮盒载氀?抗內(nèi)因子的自身抗體)，自身免疫性的溶血性貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少性紫癜等。A.CDC(補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用)B.調(diào)理作用C.ADCC脾切除療法：脾臟是清除包被自身抗體的紅細(xì)胞、血小板或中性粒細(xì)胞的主要場所。25惡性貧血中的維生素B12吸收障礙正常情況下，食物中的VitB12與內(nèi)因子(IF)結(jié)合以復(fù)合物的形式被吸收；在惡性貧血中局部產(chǎn)生的抗內(nèi)因子特異性自身抗體與內(nèi)因子結(jié)合，抑制后者作為VitB12載體的作用。26藥物272.細(xì)胞表面受體自身抗體引起的AID機(jī)制：自身抗體與細(xì)胞表面受體結(jié)合，過度刺激器官功能(如Graves病)，或阻斷受體與配體結(jié)合，抑制器官功能(如重癥肌無力)。Graves?。貉逯嗅槍Υ偌谞钕偌に厥荏w(TSHR)的IgG抗體(抗TSHR)，與TSHR結(jié)合模擬了甲狀腺刺激素的作用，持續(xù)刺激甲狀腺細(xì)胞分泌甲狀腺素，進(jìn)而發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。重癥肌無力：患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體的自身抗體，Ag-Ab結(jié)合后，并使之內(nèi)化減少，從而使肌細(xì)胞對運(yùn)動神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿的反應(yīng)性降低，出現(xiàn)進(jìn)行性肌無力。28甲狀腺刺激激素29毒性彌漫性甲狀腺腫Grave’s病甲狀腺腫大、突眼3031重癥肌無力323.細(xì)胞外成分自身抗體引起的AID

疾病：肺出血腎炎綜合征

Goodpasture’ssyndrome

機(jī)理：由抗基底膜IV膠原的自身抗體介導(dǎo)。IV膠原廣泛分布于腎臟、肺、內(nèi)耳的基底膜。334.自身抗體-抗原免疫復(fù)合物引起AID系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)SLE多發(fā)生于20-30歲的女性；表現(xiàn)為多器官、多系統(tǒng)的小血管炎癥性損傷。免疫致病機(jī)制：--患者體內(nèi)存在自身細(xì)胞核抗原(DNA、組蛋白)的自身IgG抗體(抗核抗體)，這些抗體與細(xì)胞核抗原物質(zhì)形成大量的免疫復(fù)合物；--IC沉積在各種組織(如皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等)的小血管壁，激活補(bǔ)體引起細(xì)胞損傷；--損傷細(xì)胞釋放出的核抗原物質(zhì)又導(dǎo)致產(chǎn)生更多的自身抗體，進(jìn)一步加劇損傷。34免疫復(fù)合物在SLE患者皮下沉積蝶形紅斑35（二）自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞引起的AID疾病：胰島素依賴型糖尿病(IDDM)

實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)機(jī)理：IDDM，局部自身反應(yīng)性T細(xì)胞浸潤，殺傷靶細(xì)胞(胰島中β細(xì)胞)。

EAE，針對MBP(髓鞘堿性蛋白)的Th1的產(chǎn)生及活化。36▽胰島素依賴型糖尿病----由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)：▽EAE(實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎)患者體內(nèi)存在的自身反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞持續(xù)殺傷胰島β細(xì)胞，致使胰島素分泌嚴(yán)重不足。自身抗原為髓鞘堿性蛋白(MBP)，刺激并激活特異的Th1細(xì)胞，釋放多種細(xì)胞因子，引起炎癥細(xì)胞侵潤，從而引發(fā)多發(fā)性硬化癥。----由CD4+Th1介導(dǎo)去除或阻斷自身致敏T可消除或減輕病癥。37自身免疫性胰島損傷38人類的多發(fā)性硬化(MultipleSclerosis)發(fā)病機(jī)制與EAE相似

(神經(jīng)的)軸突髓鞘391.預(yù)防和控制微生物感染2.應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)孢菌素A和FK506----抑制IL-2等基因的表達(dá)3.抗炎治療皮質(zhì)激素、水楊酸制劑、前列腺素抑制劑及補(bǔ)體拮抗劑等。三、自身免疫病的治療原則404.新型免疫治療▽用細(xì)胞因子調(diào)節(jié)Th1及Th2功能平衡；▽細(xì)胞因子抗體：抗TNF單抗→類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；▽細(xì)胞因子受體阻斷劑：可溶性TNF受體-IgG1Fc融合蛋白、IL-1受體拮抗蛋白等→類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；▽口服自身抗原誘導(dǎo)自身耐受。41第十九章免疫缺陷病42主要內(nèi)容概述原發(fā)性免疫缺陷病繼發(fā)性免疫缺陷病免疫缺陷病的防治原則43泡泡男孩這是一個特殊的孩子，生活在一個特殊的環(huán)境里…死是必然的，什么時候死是偶然的從進(jìn)入世界的那一刻起，就注定只能是一個過客

44說說這個故事

1971年9月21日，他出生在美國德克薩斯州休斯敦市的圣魯克醫(yī)院。從出生那一刻起，他就生活在一個無菌透明的塑料隔離罩中，因?yàn)樗加幸环N及其罕見的基因缺陷疾病—“重癥聯(lián)合免疫缺陷?。ê喎QSCID）”。他的體內(nèi)沒有任何免疫系統(tǒng)，沒有任何抵御細(xì)菌、病毒的能力。45對他來說，泡泡外面的世界充滿著致命的威脅，甚至連母親一個充滿疼愛的吻或者擁抱，都可能會給他帶來可怕的后果。大部分患有“重癥聯(lián)合免疫缺陷病”的新生兒都在出生后不久夭折了。醫(yī)生們認(rèn)為唯一的治療方法就是進(jìn)行骨髓移植手術(shù)。但是醫(yī)學(xué)測試發(fā)現(xiàn)，“泡泡男孩”父親、母親和姐姐的骨髓都與他的骨髓不匹配，而醫(yī)生們向全球征求合適的骨髓干細(xì)胞供體的努力也毫無結(jié)果。日復(fù)一日，年復(fù)一年，“泡泡男孩”在泡泡里等待著，但希望慢慢變成了失望，為他治療的醫(yī)生也一個個離他而去。與世隔絕的壓抑和孤寂隨著他年齡的增長與日俱增。那些曾經(jīng)把“泡泡男孩”案例稱為醫(yī)學(xué)史上的奇跡的人們開始反思并決定，不能再把一個活生生的孩子像實(shí)驗(yàn)用的小白鼠一樣囚禁在牢籠里了！重癥聯(lián)合免疫缺陷病46

1983年底，新任主治醫(yī)生為“泡泡男孩”移植了姐姐凱瑟琳的骨髓干細(xì)胞，雖然兩人的骨髓并不完全匹配。手術(shù)后，凱瑟琳骨髓內(nèi)潛伏的致命病毒就侵入了他脆弱的身體，并肆意地大量繁殖，醫(yī)生竭盡全力為他搶救也無濟(jì)于事。最終，醫(yī)生放棄了治療，把“泡泡男孩”從禁錮了他12年的泡泡里抱了出來。1984年2月22日，與病魔和孤獨(dú)斗爭了12年半的“泡泡男孩”享受著生命的尊嚴(yán)與自由，靜靜地離開了人世。這個男孩的名字叫“大衛(wèi)·威特”。重癥聯(lián)合免疫缺陷病47一.概述1.定義：

免疫缺陷病(☆)（Immunodeficiencydisease,IDD)：免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害免疫功能障礙免疫細(xì)胞、免疫分子482.分類(☆)原發(fā)性(先天性)繼發(fā)性(獲得性)PrimaryPIDDSecondarySIDD體液免疫缺陷細(xì)胞免疫缺陷聯(lián)合免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷493.共同的特點(diǎn)(☆)體液免疫缺陷吞噬細(xì)胞缺陷補(bǔ)體缺陷化膿性細(xì)菌(葡萄球菌、鏈球菌、肺炎雙球菌)氣管炎、肺炎、中耳炎、化膿性腦膜炎、膿皮病細(xì)胞免疫缺陷病毒、真菌、胞內(nèi)菌、原蟲50對各種感染的易感性增加，反復(fù)的、持續(xù)的、嚴(yán)重的惡性腫瘤發(fā)病率大大增加自身免疫病發(fā)病率增高以SLE、類風(fēng)關(guān)多見遺傳傾向51自身免疫病與自身免疫相關(guān)的免疫缺陷病X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺乏癥普通變異型免疫缺陷病胸腺發(fā)育不全高IgM血癥慢性肉芽腫病補(bǔ)體缺陷濕疹-血小板減少伴免疫缺陷易伴發(fā)的自身免疫性疾病關(guān)節(jié)炎SLE，RA血細(xì)胞減少癥ITP中性粒細(xì)胞減少克隆氏病SLE溶血性貧血免疫缺陷病患兒發(fā)生自身免疫疾病的機(jī)會比正常人群高（0.01%~14%）52腫瘤免疫缺陷病患兒發(fā)生腫瘤的機(jī)會比正常人群高100-300倍53二.原發(fā)性免疫缺陷病免疫系統(tǒng)先天性(多為遺傳性)發(fā)育缺陷免疫功能不全特異性免疫非特異性免疫B細(xì)胞T細(xì)胞聯(lián)合吞噬細(xì)胞補(bǔ)體50%18%20%10%2%541.原發(fā)性B細(xì)胞免疫缺陷病血清中某一類或全部類別的抗體水平降低胞外菌易感55性聯(lián)無丙種球蛋白血癥選擇性IgA缺陷性聯(lián)高IgM血癥X染色體上Bruton酪氨酸激酶基因缺陷前B細(xì)胞成熟B細(xì)胞常染色體顯性或隱性遺傳X染色體上CD40L基因突變IgG、IgA、IgE均明顯降低IgM正?；蛟龈?62.原發(fā)性T細(xì)胞缺陷T細(xì)胞缺陷細(xì)胞免疫缺陷缺輔助T體液免疫不全對各種胞內(nèi)胞外微生物普遍易感腫瘤高發(fā)57DiGeorge綜合征(先天性胸腺發(fā)育不全)T細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷CD3鏈缺陷CD3鏈缺陷ZAP-70缺陷T細(xì)胞應(yīng)答缺陷58原發(fā)性T細(xì)胞缺陷：DiGeorge綜合征593.原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷T、B細(xì)胞共同缺陷嚴(yán)重的持續(xù)的病毒感染和機(jī)會性感染接種活疫苗全身性感染而致死口腔和皮膚的白色念珠菌感染輪狀病毒和腸道細(xì)菌引起的頑固性腹瀉卡氏肺囊蟲引起的肺炎60重癥聯(lián)合免疫缺陷病(SCID)性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷?。篒L-2受體鏈基因突變多種CK受體功能缺陷T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T腺苷脫氨酶和嘌呤核苷磷酸化酶缺陷T、B發(fā)育停滯MHCI/II類分子缺陷61常染色體隱性遺傳DNA修復(fù)缺陷TCR、Ig基因異常伴小腦進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、毛細(xì)血管擴(kuò)張性連鎖隱性遺傳T、B、血小板均受影響濕疹、血小板減少、化膿菌感染毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征伴濕疹血小板減少的免疫缺陷病624.補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷補(bǔ)體固有成分缺陷補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷補(bǔ)體受體缺陷C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3、P、DC1INH、DAF、CD59CR1、CR4、CR3化膿菌感染和自身免疫病高發(fā)63遺傳性血管神經(jīng)性水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿DAFC1INH基因缺陷64655.吞噬細(xì)胞缺陷中性粒細(xì)胞數(shù)量減少慢性肉芽腫吞噬細(xì)胞功能缺陷NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷細(xì)胞呼吸爆發(fā)受阻殺菌能力下降反復(fù)化膿菌感染和/或慢性化膿性肉芽腫666768三.繼發(fā)性免疫缺陷?。ㄒ唬┏Ｒ娫?.營養(yǎng)不良影響免疫細(xì)胞成熟、降低免疫應(yīng)答水平2.感染：病毒(HIV、麻疹、巨細(xì)胞、風(fēng)疹、EB病毒)胞內(nèi)菌(結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌)原蟲蠕蟲693.醫(yī)源性：免疫抑制劑、放射4.腫瘤：尤其免疫系統(tǒng)惡性腫瘤常可進(jìn)行性抑制免疫功能如Hodgkin病致細(xì)胞免疫缺陷慢性白血病B細(xì)胞增殖受損70（二）獲得性免疫缺陷綜合征(AquiredImmunodeficiencySyndrome,AIDS)1.流行情況1981年發(fā)現(xiàn)首例至11年6月，已有3,000多萬人死亡，6,400萬人感染HIV，每天平均有7,000宗非洲最嚴(yán)重，南亞東南亞次之我國亦非凈土711985年發(fā)現(xiàn)首例艾滋病病例1989年發(fā)現(xiàn)經(jīng)性途徑感染HIV的國內(nèi)感染者1989年從注射毒品者中發(fā)現(xiàn)HIV感染者1995年發(fā)現(xiàn)經(jīng)母嬰途徑傳播的HIV感染者截至2011年9月底，中國累計報告艾滋病病毒感染者和病人42.9萬例，其中病人16.4萬例，死亡8.6萬例。來自寧波市CDC的消息稱，截至2011年9月30日，寧波累計報告艾滋病病毒攜帶者1215人，其中感染者832例，病人383例，報告死亡111例。中國艾滋病流行情況72中國HIV感染者報告數(shù)與估計數(shù)報告數(shù)估計數(shù)732.病因人類免疫缺陷病毒(HumanImmunodeficiencyVirus,HIV)屬于逆轉(zhuǎn)錄病毒，可分為HIV-1和HIV-2兩型AIDS主要由HIV-1所致，約占95%74753.主要傳播途徑：傳染源為HIV無癥狀攜帶者和AIDS病人病毒存在于血液、精液、陰道分泌液、乳汁、唾液、腦脊液等體液中傳播途徑：性接觸、血液途徑、母嬰垂直傳播76（1）HIV侵入免疫細(xì)胞：HIV包膜蛋白

gp120CD4受體趨化性細(xì)胞因子受體(CXCR4和CCR5)輔助受體CD4+T細(xì)胞

巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞4、AIDS發(fā)病機(jī)制(☆)77受體結(jié)合包膜與細(xì)胞膜融合病毒進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)雙鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄為DNA整合入宿主基因組潛伏期大量復(fù)制并合成病毒蛋白裝配成完整病毒并以出芽的方式釋放出細(xì)胞外7879（2）損傷免疫細(xì)胞及免疫系統(tǒng)異常CD4+細(xì)胞數(shù)量下降、功能受損，

CD4+/CD8+T比值倒置HIV直接殺傷HIV間接殺傷HIV誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡80巨噬細(xì)胞：功能抑制、HIV庇護(hù)HIV感染后在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，但不殺死細(xì)胞故巨噬細(xì)胞是HIV的重要庇護(hù)所，并可將病毒播散至其它組織樹突狀細(xì)胞：數(shù)量減少、功能下降、HIV儲存FDC通過Fc受體攜帶HIV-Ab復(fù)合物傳染給CD4+T細(xì)胞和MB細(xì)胞：功能紊亂、抗體應(yīng)答下降HIV可多克隆激活B細(xì)胞，表現(xiàn)為